L examen diagnostique de médecine nucléaire permet une évaluation fonctionnelle non-invasive directement d une pathologie ou d un organe.

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1 CCDC 2006 : Médecine Nucléaire diagnostique : imagerie fonctionnelle par scintigraphie de positons et rayonnement γ L examen diagnostique de médecine nucléaire permet une évaluation fonctionnelle non-invasive directement d une pathologie ou d un organe. A) Traceurs de scintigraphie Le radio - pharmaceutique, outil de base en Médecine Nucléaire Le radio - pharmaceutique est composé de 2 sous-unités dont l une présente la fonction du ciblage, (pharamaceutique) (ciblage d une pathologie ou d un organe) et l autre celle du rayonnement, (radio-) (permettant sa détection in vivo) Le rayonnement diagnostique émis par un radio-pharmaceutique (= traceur) est soit le rayonnement γ soit le positon (β +, visualisé en tomographie par émission de positons, la TEP). Exemples de radio-isotopes : Émetteurs de positons Émetteurs gamma T ½ physique T ½ physique Fluor-18 ( 18 F) 110 min Technetium-99m ( 99m Tc) 6 heures Carbone-11 ( 11 C) 20.4 min Indium-111 ( 111 In) 2.8 jours Oxygène-15 ( 15 O) 2.0 min Iode-123 ( 123 I) 13 heures Azote-13 ( 13 N) 10.0 min autres : 124I, 68 Ga autres : 131I, 67 Ga, 133 Xe Le pharmaceutique, quant à lui, permet le ciblage du traceur. De cette propriété découle la fonctionnalité de l examen. Le pharmaceutique peut être une molécule biologique comme le sucre (FDG), un autre métabolite cellulaire, un anticorps ou un ligand pour un récepteur, mais il peut aussi être un produit chimique ou un agent biologiquement actif. Les concentrations courantes des radio-pharmaceutiques utilisés en Médecine Nucléaire sont souvent très faibles (nano- ou pico-molaires). A ces concentrations, aucun effet biologique n est généralement déclenché. C est grâce au radiomarquage que ces faibles concentrations peuvent être détectées (ou mesurées) dans le corps humain. En comparaison, les produits de contraste pour le CT ou l IRM sont utilisés dans des concentration bien plus élevées (d un facteur de 10 3 à 10 6 ). La faible concentration des traceurs de médecine nucléaire permet le

2 2 ciblage spécifique des récepteurs ou autres structures membranaires ou du métabolisme cellulaire sans saturation, d ou le nouveau terme imagerie moléculaire. Exemples de radio-pharmaceutiques TEP 18F-FDG ( 18 F-fluoro-déoxyglucose) 18F-thymidine (FLT, montre la division cellulaire) 18F-MISO (montre l hypoxie tumorale) 18F-DOPA (analogue de la dopamine) 11C-acétate ou 11 C-choline (recherche de cancers de la prostate ou de la vessie) Le 18 F-FDG sera revu sous chapitre B. La FLT se lie irréversiblement à la thymidine kinase qui elle est augmentée en phase de synthèse du cycle cellulaire. Concernant le 11 C-acétate et la 11 C- choline, ceux-ci ciblent le métabolisme énergétique cellulaire et peuvent aussi être incorporés dans la membrane cellulaire. Ils sont notamment évalués dans le cancer de la prostate ou de la vessie. L avantage de ce traceur dans le cancer des voies urinaires est que son métabolite, le 11 C- CO 2, est éliminé par les voies respiratoires. Comme désavantage, les traceurs marqués au 11 C requièrent une production pratiquement sur place à cause de la courte demi-vie du 11 C de 20 minutes seulement. D autre part, il y a également un analogue de la choline marqué au 18 F, la 18 F- fluorocholine, qui sert comme traceur dans les mêmes indications que le 11 C-acétate et la 11 C- choline. Avec la 18 F-fluorocholine, le 18 F libéré lors du catabolisme peut devenir gênant pour le diagnostic de tumeurs du tracte urinaire. Ce traceur requiert donc une TEP précoce après injection. La Fluorocholine peut, par contre être commercialement distribuée dans tous les centres TEP comme c est aussi le cas du 18F-FDG. Exemples de radio pharmaceutiques γ 99mTc-Technégaz (scintigraphie pulmonaire, ventilation) 99mTc-MAA (macroaggrégats d albumine, scintigraphie pulmonaire, perfusion) 99mTc-Diphosphonates (scintigraphie osseuse) 99mTc-DMSA (scintigraphie rénale, traceur retenu dans le rein) 99mTc-MAG-3 (traceur filtré par les reins, néphrogramme isotopique) 111In-octréotide (analogue de la somatostatine qui se lie aux récepteurs de la somatostatine) 123I, (scintigraphie thyroidienne), 99m Tc (thyroïde, muqueuse gastrique, diverticule de Meckel). Autres radio-pharmaceutiques permettant une utilisation thérapeutique Un radio-pharmaceutique particulièrement efficace dans le ciblage d un cancer ou d une pathologie (thyroïdienne ou autre) peut être radiomarqué avec un radio-isotope thérapeutique. Il s agit donc de coupler le pharmaceutique avec un radio-isotope émetteurs de particules, notamment électrons (β - ) ou particules α. Le rayonnement particulaire interagit intensément avec la matière tout en produisant une ionisaion et activation. Contrastant avec le rayonnement γ, le trajet tissulaire de rayonnements particulaires est limité et très court (souvent autour de 1 mm à quelques mm au maximum pour le rayonnement β -, entre 30 et 80 µm pour le rayonnement α). Exemples de radiothérapies systémiques : 131I dans la thérapie du cancer thyroïdien ou du Basedow [émission de rayonnements β - (thérapeutique) et γ (utiles pour la scintigraphie). 32P dans le traitement de la polyglobulie (maladie de Vaquez). Diphosphonates radiomarqués (par 153 Samarium ou 186 Rhénium) dans la thérapie antalgique des métastases osseuses hypercaptantes (surtout cancer de la prostate et du sein).

3 3 Anticorps anti-cd20 radiomarqués (131I ou 90Y) dans la thérapie du lymphome non-hodgkin (radioimmunothérapie). B) Le 18 F-fluoro-déoxyglucose 1) Métabolisme du FDG Le FDG est un analogue du glucose. Il traverse la membrane cellulaire par transport actif. En intracellulaire, le FDG est phosphorylé, une réaction catalysée par l intermédiaire de la hexokinase. Par la suite, le 18 F-FDG-6-phosphate ne peut être métabolisé. Le 18 F-FDG-6- phosphate ne peut pas quitter la cellule non plus, il reste donc piégé en intracellulaire (on parle de trapping («trapped»)). Ceci permet l évaluation scintigraphique TEP du métabolisme du glucose. Compartiment extracellulaire Transport actif Hexokinase 18 F-FDG- 6-Phosphate Trapping intrac. La consommation du FDG est généralement très élevée dans le cerveau normal (Le FDG traverse la barrière hémato-encéphalique), ce qui peut compromettre une visualisation de métastases ou tumeurs primaires cérébrales. Le cœur également, et plus globalement les muscles en activité, peuvent consommer du glucose. On impose donc au patient pour ces raisons un jeune de 4 à 6 heures (pour diminuer la compétition par des sucres nutritifs). D autre part l injection est pratiquée chez le patient au repos (parfois à l aide médicamenteuse, notamment le valium). D autre part des structures réactionnelles peuvent également consommer du glucose. Il s agit de ganglions réactionnels (réaction à la présence d une tumeur, une infection ou réaction immunologique), d une moelle ou également d un thymus stimulé, notamment post chimiothérapie. Des réactions inflammatoires post chirurgie ou des infections, notamment la tuberculose, peuvent également capter le FDG. Finalement, on trouve souvent une hyperactivité non-spécifique dans le tracte digestif et dans le trajet urinaire (suite à la filtration du FDG et de ses métabolites). 2) Biologie du FDG Oncologie : la consommation de glucose est augmentée dans différents types de tumeurs. Elle peut néanmoins varier passablement entre différents individus même pour des tumeurs du même type histologique. Neurologie : le cerveau normal consomme du glucose. La TEP au FDG a trouvé une indication dans le diagnostic de l Alzheimer, la démence, l épilepsie focale ou l évaluation d une tumeur en pré-chirurgical. Cardiologie : La consommation de glucose est élevé dans le myocarde. La TEP au FDG peut être indiqué dans la situation pré-chirurgicale de sténoses coronariennes ou dans la suspicion d un myocarde en hibernation (myocarde vital mais hypoxique, souffrant) ou avant une chirurgie de revascularisation.

4 4 3) Enregistrement et évaluation de la TEP oncologique Après injection i.v. du 18 F-FDG (la dose est adaptée au poids corporel, notamment pour les enfants) le patient attend au repos et calmement 60 à 90 minutes avant l enregistrement de la TEP. Cette période d attente permet au FDG d être incorporé en grande partie dans la cellule tumorale (ou autres cellules en activité consommant du glucose). L activité non incorporée et les produits de dégradation radioactifs sont éliminés par les voies urinaires. La TEP profite ainsi d une bonne différence de concentration de radioactivité entre la tumeur (ou autre structure captant le FDG) et les tissus non-captants. Ce rapport élevé de concentration entre le tissu cible et le tissu non-captant permet un diagnostic optimal par TEP. La TEP (scintigraphie d émission) est souvent co-enregistré avec un CT. Le CT permet une évaluation plus précise de la TEP pour 2 raisons : D une part, le CT est une aide précieuse dans l évaluation visuelle de la TEP. Il faut savoir que la résolution de la TEP est relativement faible (~4 mm) comparé à un CT ou IRM qui ont une résolution nettement meilleure. Lors de la découverte d une hyperactivité suspecte dans la TEP, cette image se trouve dans une cartographie corporelle mal lisible. La superposition de la TEP avec le CT co-enregistré (fusion) permet ainsi l identification de la structure qui capte le FDG (complément anatomique). D autre part, le CT permet d opérer une correction de la TEP pour l effet d atténuation du rayonnement dans les tissus. On obtient ainsi une image TEP quantitative et l activité d une tumeur radioactive superficielle ou tissulaire profonde sera ainsi mesurée avec la même précision. C) Bases Cliniques de la TEP dans le cancer pulmonaire 1) Indications de la TEP pulmonaire TNM-Staging : La TEP peut permettre a) une meilleure définition de l extension de la tumeur primaire (T-staging) et b) une recherche d éventuelles métastases (N et M staging). La recherche d une tumeur primaire inconnue. L évaluation de l efficacité d un traitement : La réponse biologique d une tumeur au traitement peut précéder la diminution morphologique d une masse tumorale de plusieurs semaines, voir mois. Une grande masse tumorale ou métastase ganglionnaire, même complètement dé-vitalisée, peut rester visualisée dans un CT ou IRM pendant des mois, voire années. La TEP peut démontrer la vitalité d une telle masse «tumorale» résiduelle. Le suivi oncologique : La TEP comme examen du corps entier permet de détecter relativement aisément et avec bonne fiabilité une rechute tumorale. La détection d une récidive cérébrale ou du tracte urinaire peut être plus difficile. Pour la détection d une récidive péri-cardiaque, ou du tracte digestif, situations dans lesquelles l activité physiologique de consommation de glucose est relativement élevée, le PET-CT est particulièrement utile. 2) La TEP dans le staging du cancer pulmonaire. L opérabilité est un facteur déterminant concernant la curabilité d un cancer pulmonaire. Il s agit donc de déterminer avec précision l étendue d une maladie primaire et d éventuelles métastases. D autre part, la chirurgie a un grand coût et une morbidité et mortalité nonnégligeable, notamment lors d une lobectomie ou encore plus d une pneumonectomie. Il faudra donc éviter de prendre un risque opératoire trop élevé, surtout si l opération ne peut plus être entreprise dans un but curatif (comme c est le cas dans une situation dépassée à cause de métastases disséminées). L opérabilité est donc à évaluer soigneusement par rapport au TNM

5 5 staging et la réserve fonctionnelle pulmonaire du patient, en tenant compte du fait que l étendu du cancer détermine la stratégie opératoire, allant éventuellement jusqu à la lobectomie ou une pneumonectomie (Es-ce que le patient en question présente une réserve respiratoire suffisante permettant une vie décente post résection d un lobe ou d un poumon?). Dans le T-staging, il est important de déterminer l étendu du cancer primaire par rapport à une infiltration tumorale pleurale ou médiastinale, voir thoracique ou diaphragmatique. Dans le N et M staging, il s agit de déterminer si d éventuels ganglions infiltrés le sont ipsi-latéral ou contra-latéral par rapport à la tumeur primaire. D éventuels métastases à distance notamment anéantissent un espoir de chirurgie curative. Cependant, comme le FDG n est pas un traceur spécifique du cancer, il faudra toujours s assurer qu une hyperactivité à distance soit effectivement cancéreuse (si possible par histologie), avant d éliminer l hypothèse d opérabilité. 3) La place de la TEP par rapport au CT ou l IRM Le CT ou l IRM restent actuellement la référence pour le staging, l évaluation de la réponse et le monitoring du suivi du cancer pulmonaire. Cependant, ce sont des examens structurels et ne permettent pas toujours une identification et démarcation claire de la pathologie cancéreuse comparé, par exemple, à une atélectasie ou une nécrose concomitante (T-staging). Il est aussi une convention qu un ganglion d une taille inférieure à 1 cm dans le CT ou l IRM est par définition non-pathologique et d autre part est toujours suspect à partir d un diamètre de 1 cm et plus. Dans la TEP, le ganglion et la pathologie primaire sont évalués d après leur consommation de glucose. Un ganglion réactionnel peut être agrandi mais consomme en général une activité modérée de FDG. La TEP peut donc aider à distinguer entre une adénopathie cancéreuse ou autre. La TEP peut éventuellement aussi détecter une consommation de glucose élevée suspecte dans un ganglion infra-centimétrique. D autre part, la mort cellulaire, suite à une chimio- ou radiothérapie, se manifeste immédiatement par l absence de consommation de glucose, alors que la réduction du volume tumoral, visualisé par CT ou IRM, requiert que le tissu nécrotique soit éliminé, ce qui peut prendre des semaines ou des mois. La TEP peut donc permettre d apprécier plus rapidement, éventuellement après un ou 2 cycles de chimiothérapie, si celle-ci est efficace ou non. En pratique, la TEP est actuellement remboursée dans le staging initial du cancer pulmonaire, notamment de ceux non-à-petites-cellules (NSCLC en abréviation anglaise). (Le cancer pulmonaire à petites cellules (SCLC) étant sensible à la chimiothérapie, la question d opérabilité ne se pose pas de la même façon dans cette situation). Des études en cours doivent déterminer, si d autres situations que le TNM staging peuvent également profiter efficacement de la TEP dans le cancer pulmonaire. 4) Interprétation de la TEP au FDG La TEP oncologique en soi est un examen corporel englobant au minimum le tronc et le cou du patient et, avec les machines plus performantes, également les extrémités. L irradiation du patient est conditionnée par l injection du radio-traceur. Autant donc profiter au mieux dans l imagerie pour chercher une éventuelle dissémination cancéreuse. Etant donné la limitation de la TEP au FDG au niveau cérébral, un examen structurel à ce niveau peut être requis en complément. Au niveau pulmonaire, une détermination précise de localisation d adénopathies ou de l étendu de la tumeur primaire quant à un éventuel envahissement des plèvres ou du diaphragme peuvent être déterminants pour décider de l opérabilité. Le nouvel outil de TEP-CT peut permettre d identifier avec précision ces paramètres et de ce fait aider dans l interprétation de la TEP.

6 6 D) Autres examens de médecine nucléaire 1) la scintigraphie pulmonaire ventilée/perfusée a) Indications : - Diagnostic de l embolie pulmonaire. Cette indication reste d actualité dans des situations difficilement évaluables par CT. - Évaluation pré-opératoire d une tumeur pulmonaire. La scintigraphie permet une quantification relative gauche-droite, voir lobaire, de la fonction pulmonaire. Il a été démontré que la fonction pulmonaire résiduelle post-opératoire est proportionnelle à la perfusion sanguine du poumon ou des lobes résiduels post-opératoires par rapport à la fonction pulmonaire globale pré-opératoire. - Évaluation d un shunt droite gauche. Le traceur de perfusion injecté en i.v. transite dans la circulation périphérique dans la situation d un shunt ouvert au lieu d être capté dans le poumon. - Suivi de greffes pulmonaires. La scintigraphie permet la détection d un rejet et la mesure des fonctions relatives gauche/droite. b) L examen de ventilation Le traceur de la ventilation est soit un radio-ærosol marqué au 99m Tc, soit un gaz radioactif. Radio-ærosols : 99m Tc lié au carbone gazéifié (Technégaz). 99m Tc-colloïdal Gaz radioactifs : Gaz Rayonnement γ Demi-vie 133 Xénon 80 kev 5 jours 127 Xénon 203 kev 36 jours 81m Krypton 190 kev 13 sec Le 81m Kr se produit sur place dans un générateur de 81 Rb. A cause de sa demi-vie très courte, l'irradiation du patient par le 81m Kr est minimale. c) L examen de perfusion La perfusion est visualisée après injection intraveineuse d'environ 250'000 macro-agrégats d'albumine (MAA) marqués au 99m Tc. Ces agrégats vont être bloqués dans les artérioles précapillaires du parenchyme pulmonaire et permettent ainsi la visualisation du lit vasculaire fonctionnel (perfusé). Par la perfusion des macro-agrégats d'albumine environ une artériole sur 2000 est obstruée de façon transitoire. Ceci correspond à une "embolisation iatrogène" des petites unités fonctionnelles en aval de ces artérioles. L'oxygénation du parenchyme pulmonaire reste assurée, comme c'est aussi le cas en aval d'une embolie pulmonaire, par la présence de la 2 ème circulation pulmonaire qui apporte du sang artériel via les artères bronchiques. Les examens de ventilation et de perfusion peuvent être basés sur l'utilisation de radiopharmaceutiques marqués au même radioisotope, le 99m Tc, ce radioisotope étant préféré en Médecine Nucléaire à cause de ses propriétés physique, son faible coût et sa disponibilité. Afin de pouvoir distinguer la scintigraphie de perfusion de celle de ventilation, on utilise pour la

7 7 ventilation une activité relativement basse et ensuite une activité au moins 4 fois plus élevée pour l examen de perfusion. d) Le diagnostic scintigraphique d EP L'évaluation scintigraphique de la présence ou non d'embolie pulmonaire se base sur la démonstration d'une absence de perfusion (défect) d'un ou plusieurs segments ou sous-segments pulmonaires (notion de systématisation) en présence d'une ventilation non perturbée (notion de mismatch perfusion/ventilation). Une tumeur pulmonaire va plutôt se manifester par un défect matché (ventilé et perfusé) à cause de la proximité des artères et bronches qui sont généralement obstruées simultanément. e) La technique d acquisition en scintigraphie pulmonaire Scintigraphies planaire avec 6 ou 8 projections identiques en ventilation et en perfusion (antérieure, postérieure, profils et obliques). Tomoscintigraphie Scintigraphie dynamique 2) La scintigraphie osseuse a) Indications : - suivi d un cancer du sein, de la prostate ou pulmonaire pour la détection précoce de métastases osseuses ostéocondensantes La scintigraphie sera moins sensible lors de métastases osseuses lytiques qu on peut trouver dans l hypernéphrome ou le myélome. La métastase lytique se manifeste par une hypoactivité scitigraphique. - recherche d infections ostéoarticulaires - fractures difficiles à évaluer par autre examen radiologique (sacrum, côtes, scaphoïde ou fractures de stress) - ostéopathies métaboliques (ostéomalacie, algoneurodystrophie et autres) La scintigraphie osseuse est un examen de grande sensibilité pour différentes sortes d affections osseuses. Sa spécificité reste cependant faible par le fait que ces diverses affections, y inclus des affections dégéneratives, se manifestent par des hyperactivités scintigraphiques focales similaires. b) Contraindications de la scintigraphie osseuse - la grossesse - un éventuel allaitement doit être interrompu (le traceur se trouvant dans le lait maternel)

8 8 - autre examen radiologique utilisant des produits de contraste dans les derniers 2 jours, ce qui peut diminuer la qualité de la scintigraphie osseuse à cause de l absorption du rayonnement γ par le produit de contraste. - thérapie de douleurs osseuses par des diphosphonates non radiomarqués (les diphosphonates peuvent diminuer la captation osseuse du radiotraceur pendant quelques jours). c) Traceurs de la scintigraphie osseuse Les 99m Tc-diphosphonates utilisés pour cet examen sont injectés en intraveineux. Ils se répartissent rapidement dans le sang et le liquide extravasculaire. Ils sont déposés dans la matrice osseuse nouvellement formée, ceci notamment aux endroits où le restructuration serait augmentée. Le traceur libre (non minéralisé) est éliminé par filtration rénale. d) Déroulement de l examen Le patient se présente pour l injection du radiotraceur 3 heures avant la scintigraphie osseuse. La scintigraphie dans le cadre d une recherche de métastases osseuses se fait 3 heures après injection du traceur. (La déposition osseuse du traceur est optimale à ce moment et le traceur non-fixé a entre-temps été éliminé dans les urines) L injection du traceur se fait sous caméra lors d une recherche d infection ou inflammation. Dans cette indication, on va visualiser la perfusion et la phase tissulaire dans les minutes suivant l injection (examen dynamique). La co-évaluation des phases précoces avec la scintigraphie osseuse permet d augmenter la spécificité de cet examen. Note : Las scintigraphie osseuse est présentée de façon plus complète dans la revue radiologique «Imagerie Médicale» des HUG. Références: Nuclear Medicine in Clinical Diagnosis and Treatment, Volumes I and II. Editeurs: I P C Murray et P J Ell. Edition Churchill Livingstone, Edinburgh (1994), ISBN : «Pulmonary Embolism» pp Principles of Nuclear Medicine, Second Edition. Editeurs: H N Wagner, Z Szabo, J W Buchanan. Edition W B Saunders Company, Philadelphia (1995). Médecine Nucléaire, manuel pratique. 1 ère édition. M. Rubinstein, E. Laurent, M. Stegen. Editions De Boeck Université, Bruxelles (2000). *** Illustratif et adapté à la formation pré-graduée Médecine Nucléaire (collection "Diagnostic"), 3ème édition. Editeur: C Beckers. Edition Albert de Visscher, Bruxelles (1989). Peltier P. «La scintigraphie pulmonaire dans le diagnostic de l embolie pulmonaire». Revue de l Acomen, Vol1 No 2 pp Le site de la Société Américaine de Médecine Nucléaire (SNM) présente sous «practice managment», entre autres, des guidelines, de la scintigraphie pulmonaire et aussi de la TEP au FDG : Il existe différents guidelines sur le site de la société Européenne de Médecine Nucléaire «EANM» sous «publications». L accès direct sur le document FDG-TEP se fait par :