Cellule tumorale Cellule T Feu vert à l immunothérapie un événement historique

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1 Cellule tumorale Cellule T Feu vert à l immunothérapie un événement historique Dr. I. Wellemans, Pneumologue, CHIREC Dr. Th. Velu, Oncologue Médical, CHIREC

2 A la Une des Journaux, des Sociétés et des Meetings

3 Histoire de l Immunothérapie

4 Immunité Cellulaire ANTITUMORALE Signaux co-stimulateurs & co-inhibiteurs Adapté de Melero et al. Clin Cancer Res. 213;19: Cellule dendritique Cellule tumorale Anticorps anti-ctla Anticorps anti-pd1 & anti-pdl1 Lymphocyte T Lymphocyte T Macrophage Cellule dendritique Cellule tumorale

5 CIBLES ANTICORPS STADE DE DEVELOPPEMENT PD-1 PD-L1 CTLA-4 Nivolumab Pembrolizumab Durvalumab Avelumab Atezolizumab Ipilimumab Tremelimumab Approuvé : mélanome, NSCLC Approuvé: mélanome Phase III : NSCLC Phase III : NSCLC Phase III : NSCLC Approuvé : mélanome Phase III : NSCLC, SCLC Phase III : NSCLC

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8 Progression-Free Survival (%) Nivolumab N = 135 Docetaxel N = 137 Median PFS, months (95% CI) 3.5 (2.1, 4.9) 2.8 (2.1, 3.5) PFS rate at 1 year, % (95% CI) 2.8 (14., 28.4) 6.4 (2.9, 11.8) Number of events 15/ /137 HR =.62 (95% CI:.47,.81), P = mpfs: 2.8 mo mpfs: 3.5 mo 3 1-yr PFS: 2.8% 2 Nivolumab Number of patients at risk 1-yr PFS: 6.4% Docetaxel Time (months) Nivolumab Docetaxel

9 Overall Survival (%) Nivolumab N = 135 Docetaxel N = 137 Median OS, months (95% CI) 9.2 (7.3, 13.3) 6. (5.1, 7.3) OS rate at 1 year, % (95% CI) 42.1 (33.7, 5.3) 23.7 (16.9, 31.1) Number of events 86/ /137 HR =.59 (95% CI:.44,.79), P = mos: 6. mo mos: 9.2 mo 1-yr OS: 42.1% 1-yr OS: 23.7% Nivolumab 2 Docetaxel Overall Survival (months) Number of patients at risk Nivolumab Docetaxel

10 Amélioration Changement moyen du score LCSS (Lung Cancer Symptom Scale) Docétaxel Détérioration Docétaxel (n = 89) Nivolumab (n = 97) Semaines a 9 29 a,b 5 29 a,b 5 2 a a,b a Nivolumab a p <,5 versus baseline b p <,5 nivolumab versus docétaxel WCLC D après Gralla R et al., abstr. ORAL31.3, actualisé

11 Survie globale en fonction du niveau d expression de PD-L1 Presented By David Spigel at 215 ASCO Annual Meeting

12 ECC 215.Vansteenkiste J. et al.abs.14 LBA Patnaik et al.j Clin Oncol 215;33

13 Nivolumab N = 131 Docetaxel N = 129 Any Grade Grade 3-4 Any Grade Grade 3-4 Total patients with an event, % (n) 58. (76) 6.9 (9) 86. (111) 55. (71) Fatigue 16. (21).8 (1) 32.6 (42) 7.8 (1) Decreased appetite 1.7 (14).8 (1) 19.4 (25).8 (1) Asthenia 9.9 (13) 14. (18) 3.9 (5) Nausea 9.2 (12) 23.3 (3) 1.6 (2) Diarrhea 7.6 (1) 2.2 (26) 2.3 (3) Pyrexia 4.6 (6) 7.8 (1).8 (1) Rash 3.8 (5) 6.2 (8) 1.6 (2) Pneumonitis 6 (5) Myalgia 1.5 (2) 1.1 (13) Anemia 1.5 (2) 21.7 (28) 3.1 (4) Peripheral neuropathy.8 (1) 11.6 (15) 2.3 (3) Leukopenia.8 (1).8 (1) 6.2 (8) 3.9 (5) Neutropenia.8 (1) 32.6 (42) 29.5 (38) Febrile neutropenia 1.9 (14) 1.1 (13) Alopecia 22.5 (29).8 (1)

14 Nivolumab, N = 131 Docetaxel, N = 129 Any Grade Grade 3-4 Any Grade Grade 3-4 Endocrine, % (n) Hypothyroidism 3.8 (5) 3.8 (5) Gastrointestinal, % (n) Diarrhea Colitis 8.4 (11) 7.6 (1).8 (1).8 (1).8 (1) 2.2 (26) 2.2 (26) 2.3 (3) 2.3 (3) Hepatic, % (n) Alanine aminotransferase increased Aspartate aminotransferase increased 1.5 (2) 1.5 (2) 1.5 (2) 1.6 (2).8 (1).8 (1).8 (1).8 (1).8 (1) Pulmonary, % (n) Pneumonitis Lung infiltration 5.3 (7) 4.6 (6).8 (1).8 (1).8 (1).8 (1) Renal, % (n) Blood creatinine increased Tubulointerstitial nephritis 3.1 (4) 3.1 (4).8 (1).8 (1).8 (1) 2.3 (3) 1.6 (2) Skin, % (n) Rash Pruritus 9.2 (12) 3.8 (5) 2.3 (3) 8.5 (11) 6.2 (8) 1.6 (2) 1.6 (2) 14

15 15

16 Grade CTC Gestion Grade 1 Grade 2 Grade 3-4 Poursuivre l immunothérapie - suspendre l immunothérapie - méthylprednisolone i.v.,5-1 mg/kg/j jusqu à stabilité Ensuite : - corticothérapie orale (6 mg, 2 semaines) - envisager la reprise de l immunothérapie Arrêter l immunothérapie (sauf si dysthyroïdie) Hospitalisation Méthylprednisolone i.v. 2-4 mg/kg/j jusqu à stabilité Réfractaire - infliximab 5 mg/kg - mycophénolate mofétil 1 g x 2/j - cyclosporine ou IgIV WCLC D après Davies M et al., abstr. ORAL15.2, actualisé 16

17 Novembre : Pré-pneumonie Janvier: Pneumonie Février : Amélioration avec séroïdes 17

18 Réponse immédiate Absence de réponse mais ralentissement de la progression Régression tumorale après une progression radiologique Progression 1. Fox BA, et al. J Transl Med. 211; 9: Hoos A, et al. J Immunother. 27;3: Lipson EJ. OncoImmunology. 213;2:e Suzuki H, et al. J Transl Med. 213;11: Slovin SR. Front Oncol. 212:2:43 6. Madan RA et al. Oncologist. 21; 15: John T, et al. PLoS One :e Aarntzem EHJF, et al. Cell Mol Life Sci. 213; FDA Guidance for Industry: Clinical Considerations for Therapeutic Cancer Vaccines Sze DY, et al. J Vasc Interv Radiol. 23;14: Senzer NN, et al. J Clinc Oncol 29; 27: Naik JD, et al. Clinc Cancer Res. 211;17: Hoos A and Britten CM. OncoImmunology. 212;1:

19 Brahmer J et al.j Clin Oncol 32:5s,214

20 Thérapie efficace (OS-PFS) Efficacité pouvant être supérieure à la chimiothérapie Mode d action propre Evaluation de la réponse thérapeutique différente Toxicité immuno-médiée : prise en charge adéquate Plusieurs molécules à l étude Combinaisons dont anti-pd1-antictla4 Beaucoup de questions en suspens Niveau d expression PDL-1? Première ligne? en combinaison? Durée de traitement? Chimiothérapie Thérapies ciblées Chirurgie Radiothérapie Immunothérapie