ESSAIS CLINIQUES EN CANCEROLOGIE THORACIQUE

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1 G.O.Th.A ESSAIS CLINIQUES EN CANCEROLOGIE THORACIQUE

2 AVANT-PROPOS Cette liste d essais cliniques en cancérologie n est pas exhaustive. Nous avons sélectionné les essais des groupes français IFCT et GFPC qui nous semblaient les plus importants. Vous pouvez trouver des informations complémentaires sur les sites web de l IFCT et GFPC et l avancement de ces protocoles et les futurs protocoles. Mise à jour le 27 novembre Docteur JM Chavaillon ML Ackermann service de pneumologie CH ANTIBES.

3 ESSAI CBNPC PERI OPERATOIRE IFCT-0801 (TASTE) CODE Protocole IFCT-0801 TASTE (TAilored post-surgical Therapy in Early stage NSCLC) INVESTIGATEUR COORDINATEUR Pr Jean-Charles SORIA, Institut Gustave Roussy - Villejuif COORDINATEUR BIOLOGIQUE Pr Marie Wislez, Hôpital Tenon - Paris PROMOTEUR Intergroupe Francophone de Cancérologie Thoracique (IFCT) - 66 boulevard St-Michel, PARIS TITRE Essai randomisé de phase II/III évaluant une stratégie thérapeutique post-opératoire individualisée chez les patients opérés d un carcinome bronchique non à petites cellules (CBNPC) non épidermoïde de stade II IIIA non N2. OBJECTIFS L hypothèse scientifique est que l utilisation de marqueurs biologiques permettra d optimiser le traitement adjuvant chez les patients opérés d un cancer bronchique non à petites cellules. Nous proposons une étude de phase II randomisée comparant une stratégie thérapeutique où le choix du type de traitement anti-tumoral adjuvant sera basé sur l expression de biomarqueurs analysés sur la pièce opératoire à une chimiothérapie standard, dite de référence et administrée à tous les patients sans tenir compte de l expression des biomarqueurs. Cette étude sera limitée aux cancers bronchiques non à petites cellules de type non épidermoïde. Si cette phase II démontre la faisabilité de cette démarche, elle sera poursuivie par une phase III. CRITERES DE JUGEMENT Critère principal de la phase II Pourcentage de patients randomisés ayant, dans un délai de 8 semaines (soit J56) suivant la chirurgie, débuté le traitement après rendu du résultat de l analyse des biomarqueurs (mutation EGFR et expression d excision repair cross complementing-1 ou ERCC1). Critère principal de la phase III Survie sans maladie à 3 ans CRITERES DE SELECTION Inclusion Carcinome bronchique non à petites cellules prouvé histologiquement de stade II et IIIA non-n2 (classification ptnm 2009, Annexe 1), et avec une histologie définie comme autre que épidermoïde prédominant Chirurgie complète avec les recommandations suivantes : marges de résection vasculaire et bronchique saines résection systématique à droite des groupes ganglionnaires 2, 4, 7, et à gauche, des groupes 5, 6 et 7 et dans les tumeurs des lobes inférieurs les groupes 8 et 9. En cas de lobectomie inférieure, le ganglion du pied de la lobaire supérieure sera

4 systématiquement enlevé. Les prélèvements ganglionnaires seront acheminés au laboratoire d anatomie pathologique par flacon monoganglionnaire. Un descriptif soigneux de la procédure adoptée doit être rapporté dans le compte-rendu opératoire. Possibilité de récupérer un bloc de paraffine contenant un échantillon de la pièce tumorale, fixé en formol et de le faire parvenir au centre biologique de référence (Hôpital Tenon) avant J42 maximum post-chirurgie Age 18 ans et 75 ans PS OMS 0 ou 1 Fonction hématologique : polynucléaires neutrophiles 1.5 x 10 9 /L, plaquettes 100 x 10 9 /L, et hémoglobine > 9.5 g/dl Fonction hépatique : bilirubine totale < 1.5 x limite normale supérieure (LNS), et SGOT (ASAT) comme SGPT (ALAT) < 2.5 x LNS Fonction rénale : clairance de la créatinine > 60 ml/min Consentement éclairé écrit signé Possibilité de prendre un traitement par voie orale Non Inclusion Antécédent de tumeur maligne à l exception d un cancer du col in situ ou d un cancer baso-cellulaire de la peau ou d un cancer considéré comme guéri il y a plus de 5 ans Traitement antérieur par toute thérapeutique antinéoplasique (chimiothérapie, immunothérapie, biothérapie) Indication à une radiothérapie post-opératoire Complication post-opératoire grave de la chirurgie thoracique (SDRA, pneumopathie sévère, fistule bronchique, pyothorax) Hypersensibilité connue à l une des substances actives ou à l un des excipients Contre-indication définitive à une prémédication par vitamine B12 en IM, acide folique ou corticothérapie Pneumopathie infiltrante diffuse Pathologie contre-indiquant une hyperhydratation Infection sévère ou pathologie chronique qui pourrait interférer avec la réalisation du traitement adjuvant. Antécédents de maladie cardiaque cliniquement significative ou non contrôlée, y compris insuffisance cardiaque congestive, angine de poitrine, infarctus du myocarde, arythmie, et les patients dont la classification fonctionnelle NYHA (New York Heart Association) est de 3 ou plus Participation à un essai thérapeutique d'une autre molécule dans les 4 semaines précédant l inclusion (quel que soit son intérêt : curatif, prophylactique ou diagnostique) Femme enceinte ou allaitant, ou ayant une contraception inadéquate pendant l essai Toute condition géographique ou psychologique ne permettant pas une bonne compréhension ou compliance au protocole Patient privé de liberté à la suite d'une décision judiciaire ou administrative TRAITEMENTS

5 Les produits (pemetrexed et erlotinib) n ayant pas d Autorisation sur le marché pour l indication du protocole, ils seront fournis par le Promoteur dans tous les centres investigateurs. NOMBRE DE PATIENTS Phase II : 108 patients soit 54 par bras (Plan de Fleming à 1 étape) Phase III : 604 patients

6 CBNPC : SURVEILLANCE POST OPERATOIRE IFCT-0302 Investigateur Principal Pr Virginie Westeel PROMOTEUR CHU de Besançon Coordination M. Franck Morin Intergroupe Francophone de Cancérologie Thoracique (IFCT) Essai randomisé comparant 2 schémas de Surveillance postopératoire dans les cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC) complètement réséqués. OBJECTIFS Objectif principal L objectif principal de cet essai est la comparaison de 2 stratégies de surveillance des patients opérés d un CBNPC : surveillance minimale (Groupe 1) : par examen clinique et radiographies thoraciques surveillance scannographique (Groupe 2 ) : par examen clinique, radiographies thoraciques, scanner thoracique, plus fibroscopie bronchique si la tumeur opérée est un carcinome épidermoïde ou à grandes cellules. La fibroscopie bronchique sera optionnelle après chirurgie d un adénocarcinome. L efficacité des 2 stratégies est évaluée par la survie globale depuis la date de la randomisation. Objectifs secondaires Les objectifs secondaires comprennent la comparaison entre les deux stratégies : du rapport coût-efficacité de la survie relative, de la survie sans récidive ni second cancer broncho-pulmonaire, de la survie depuis la récidive ou le second cancer, de la qualité de vie. CRITERES DE SELECTION Critères d inclusion patient âgé de 18 ans ou plus patient opéré d un CBNPC de stade I à IIIa. Les CBNPC classés T4 N0-2 en raison d'un ou plusieurs nodules dans le même lobe que la tumeur primitive sont éligibles. L exérèse doit être macroscopiquement et microscopiquement complète et dater de moins de 8 semaines un patient ayant reçu, recevant ou devant recevoir un traitement préopératoire et/ou postopératoire (chimiothérapie, radiothérapie, modulateur de la réponse biologique) peut être inclus chez la femme en période d activité génitale, une contraception efficace est requise

7 pas d insuffisance rénale pas d inclusion concomitante dans un protocole thérapeutique tant qu il n existe ni récidive, ni second cancer broncho-pulmonaire. L inclusion dans un protocole thérapeutique pour le traitement d une récidive ou d un second cancer bronchopulmonaire est autorisée, le patient doit avoir signé le consentement éclairé écrit. Critères de non inclusion CBNPC de stade IIIB (sauf les tumeurs classées T4 N0-2 en raison d'un ou plusieurs nodules situés dans le même lobe que la tumeur primitive) ou IV Exérèse atypique pour raisons fonctionnelles respiratoires antécédent de cancer à l exception des cancers in situ du col de l utérus, des carcinomes baso-cellulaires, et des cancers datant de plus de 5 ans considérés comme guéris (mélanomes et cancers du sein exclus) l existence d antécédents allergiques permet l inclusion sauf en cas de contre-indication formelle à l injection de produit de contraste iodé même après prémédication antiallergique Les patients diabétiques traités par un biguanide sont éligibles si le biguanide peut être interrompu pendant 48 heures, instabilité faisant craindre une difficulté de suivi. CRITERES DE JUGEMENT Le critère de jugement principal est la survie globale. Les critères de jugement secondaires seront : le rapport coût-efficacité, la survie relative, la survie sans récidive ni second cancer broncho-pulmonaire, la survie depuis la récidive ou le second cancer, la qualité de vie. PROCEDURES DE SURVEILLANCE Dans les deux groupes, la surveillance sera de 5 ans à partir de la date de la randomisation. Groupe 1 : surveillance minimale Les patients du groupe 1 seront surveillés par un examen clinique et des radiographies thoraciques 6 mois après la date de la randomisation puis semestriels pendant les 2 premières années. Après pneumonectomie, seule une radiographie thoracique de face sera effectuée. De la 3ème à la 5ème année, examen clinique et radiographies thoraciques seront annuels. Groupe 2 : surveillance scannographique Les patients du groupe 2 seront surveillés, en plus des examens effectués selon le schéma du groupe 1 (examen clinique et radiographies thoraciques), par un scanner thoracique avec coupes hépatiques et surrénaliennes. Si l analyse histologique de la pièce opératoire conclut en un carcinome épidermoïde ou à grandes cellules, le programme de surveillance inclura également la fibroscopie bronchique. La fibroscopie sera optionnelle après chirurgie d un adénocarcinome. Le scanner thoracique et la fibroscopie bronchique seront réalisés 6 mois après la date de la randomisation puis tous les 6 mois pendant les 2 premières années puis tous les ans de la 3ème à la 5ème année. L utilisation, lors de la fibroscopie, d un système d auto-fluorescence est permise. QUALITE DE VIE La qualité de vie sera évaluée par : Le questionnaire de santé validé SF12, l'échelle visuelle analogique de pénibilité des examens, remplis par le patient avant la consultation médicale.

8 NOMBRE DE PATIENTS 1744 patients soit 872 par bras RANDOMISATION La randomisation est effectuée par serveur vocal (ASCOPharm). Une confirmation est adressée par fax à l'investigateur. CALENDRIER DE L'ETUDE Inclusions : 2004 à 2009 Analyse statistique (coordination : Centre de Recherche Clinique et Biologique de Besançon) et publication : 2009 FINANCEMENT PHRC 2003, Fondation Weisbrem-Benenson (Fondation de France)

9 Radiothérapie médiastinale post opératoire IFCT 0503 (Lung ART) Essai de phase III comparant une radiothérapie médiastinale conformationnelle post-opératoire à l absence de radiothérapie après chirurgie complète chez des patients présentant un carcinome bronchique non à petites cellules (CBNPC) avec envahissement médiastinal N2. IDENTIFICATION DE L ESSAI CLINIQUE COORDONNATEUR : Dr Cécile Le Péchoux, Institut Gustave Roussy, Villejuif Tél : ; fax : ; courriel : lepechoux@igr.fr INFORMATION GENERALE SUR L ESSAI INDICATION : Carcinome bronchique non à petites cellules (CBNPC) avec preuve histologique ou cytologique d'envahissement ganglionnaire médiastinal N2. METHODOLOGIE : Phase III multicentrique OBJECTIF PRINCIPAL : Evaluation de l impact de la radiothérapie médiastinale conformationnelle sur la survie sans récidive comparé à l absence de radiothérapie. OBJECTIF(S) SECONDAIRE(S) : - Toxicité cardio-pulmonaire du traitement (avec recherche de facteurs sanguins prédictifs de toxicité pulmonaire), - Récidives locales, - Modalités de récidive, - Survie globale, - Deuxièmes cancers, - Analyse coût/efficacité.

10 CBNPC : RECHUTE APRES RESECTION COMPLETE ET CHIMIOTHERAPIE PERI-OPERATOIRE Protocole IFCT-0702 Investigateur coordonnateur : Pr Denis MORO-SIBILOT TITRE Etude de deux modalités thérapeutiques dans le cancer bronchique non à petites cellules en rechute après résection complète et chimiothérapie péri-opératoire. Etude de phase III randomisée. OBJECTIFS Objectif Principal Déterminer la meilleure option thérapeutique chez les patients en rechute après chirurgie et chimiothérapie péri opératoire (adjuvante, néo adjuvante ou les 2). L objectif principal de cette étude est d évaluer la survie jusqu à progression des 2 modalités thérapeutiques étudiées docetaxel seul docetaxel cisplatine Objectifs Secondaires Les objectifs secondaires sont l évaluation de : le taux de réponse à 6 semaines la toxicité du traitement la survie globale la Qualité de vie (quality of life adjusted survival QUALY et EORTC QLQ C30 module LC13) la pharmacogénomique et le profiling moléculaire

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12 CBNPC : STADE IIIB pl-iv IFCT GFPC 0502 TRAITEMENT DE MAINTENANCE COORDINATEUR : M. PEROL OBJECTIFS : Déterminer le maintien du contrôle de la maladie, évalué par la survie sans progression, chez des patients atteints de CBNPC avancés, stabilisé ou en réponse après 4 cycles de chimiothérapie cisplatine-gemcitabine, en comparant 3 bras: surveillance avec chimiothérapie de seconde ligne en cas de progression traitement de maintenance par poursuite de la gemcitabine en monothérapie traitement séquentiel par erlotinib.

13 CBNPC : META CEREBRALES GFPC COORDINATEUR : Dr G. ROBINET TITRE : ESSAI DE PHASE II DE CHIMIOTHERAPIE PAR CISPLATINE PLUS PREMETREXED EN PREMIERE LIGNE, POUR LE TRAITEMENT DES PATIENTS PORTEURS D'UN CANCER BRONCHIQUE NON A PETITTES CELLULES AVEC METASTASES CEREBRALES ASYMPTOMATIQUES METHODES : Essai de phase II, multicentrique, ouvert, non randomisé (un seul groupe, comparaison avantaprès). OBJECTIFS : Principal : Taux de réponse objective. Secondaires : Survie sans progression après la première ligne, profil de tolérance de l association cisplatine plus pemetrexed (Alimta ) dans cette population de patients, survie globale.

14 CBNPC : SUJETS AGES IFCT-0501 Code Investigateur principal Promoteur Coordination Titre IFCT-0501 Pr Elisabeth Quoix Service de pneumologie Lyautey-Hôpitaux Universitaires de Strasbourg Intergroupe Francophone de Cancérologie Thoracique (IFCT) 66 boulevard Saint-Michel PARIS M. Franck Morin (IFCT) 66 boulevard St-Michel PARIS Etude de phase III comparant une monothérapie par vinorelbine ou gemcitabine à une bithérapie par carboplatine et paclitaxel chez les patients âgés ayant un cancer bronchique non à petites cellules de stade IIIA ou IIIB jugés non irradiables ou de stade IIIB «humide» ou de stade IV avec deuxième ligne obligatoire par erlotinib Objectifs Principal : Comparaison de la survie globale dans les deux bras Secondaires : Temps jusqu à progression durant la première ligne Taux de réponse à la première ligne Taux de réponse à la 2ème ligne Durée de la réponse à la première ligne Durée de la réponse à l erlotinib Survie après la 2ème ligne Toxicités de grade 3 et 4 (CTC-NCIC) Etude de qualité de vie

15 Critères d inclusion Critères de non-inclusion Traitements CBNPC histologiquement ou cytologiquement confirmé. Age : 70 à 89 ans Performance status 0-2 CBNPC de stade IIIA ou IIIB jugé non irradiable soit en raison de la taille des champs nécessaires soit en raison de la fonction respiratoire et/ou cardiaque, ou de stade IIIB «humide» ou de stade IV. Pas de traitement préalable à l exception d une chirurgie ou d une irradiation palliative Au moins 3 semaines doivent s être écoulées après une chirurgie majeure ou une radiothérapie. Fonction hématologique, rénale et hépatique adéquates Au moins de 3 semaines après radiothérapie ou chirurgie majeure Espérance de vie de 17 semaines au moins Signature du consentement éclairé Possibilité de suivi géographique Chimiothérapie ou biothérapie ou immunothérapie préalables. Irradiation médiastinale préalable. Métastases cérébrales symptomatiques même si les symptômes ont été soulagés par des corticoïdes. Antécédent de cancer sauf baso-cellulaire de la peau ou cancer in situ du col utérin. Les patients ayant eu un cancer traité par chirurgie et/ou radiothérapie à visée curatrice depuis au moins 5 ans et sans rechute depuis peuvent être inclus. Infection sérieuse en cours ou co-morbidité pouvant altérer la possibilité pour le patient de recevoir les traitements prévus. Polyneuropathie >=grade 2 CTC Traitement avec une drogue en investigation dans les 2 semaines précédant l inclusion. Réaction allergique préalable à une drogue contenant du Crémophor EL Toute allergie connue au Cremophor EL*, à l erlotinib ou aux excipients du Tarceva (lactose notamment) Patient avec un syndrome de malabsorption gastro-intestinale Bras standard: Vinorelbine 30mg/m² (J1, J8, J1 = J22) Ou Gemcitabine (1150mg/m² J1, J8, J1 = J22). Le choix entre ces deux drogues est fait par l investigateur une bonne fois pour toutes au début de l étude. Bras bithérapie : Carboplatine AUC6, J1 Paclitaxel 90 mg/m² (J1, J8, J15) J1 = J29 N cycles : 5 dans le bras monothérapie 4 dans le bras bithérapie Diagnostic et évaluation de Initial :

16 la réponse Considérations statistiques IFCT-0501 Synopsis (11/08/2008) Examen clinique, RX thorax, TDM thorax, Bronchoscopie, TDM cérébral, échographie abdominale et/ou TDM abdominale. Scintigraphie osseuse et Pet-scan optionnels. Examens biologiques : NFS + plaquettes et biochimie. Minimental test, Index de Charlson et score ADL, questionnaire de qualité de vie 1ère évaluation : 6ème semaine : TDM thorax et tout autre examen d imagerie selon l atteinte initiale ou l existence de points d appel cliniques, questionnaire de qualité de vie. Réévaluation toutes les 6 semaines pendant le traitement de 1ère ligne. Evaluation de fin de traitement : 18ème semaine identique au bilan de départ. Suivi : réévaluation tous les 3 mois Durant la deuxième ligne : Bilan initial authentifiant la progression comparable au bilan initial puis toutes les 8 semaines (TDM thorax et autres examens dictés par l atteinte initiale ou des points d appel clinique. Evaluation de la réponse selon les critères OMS. Pour démontrer un gain de 2 mois dans la médiane de survie (7 mois pour la monothérapie, 9 mois pour la bithérapie) avec un risque alpha de 5% et un risque beta de 20%, il faut inclure 520 patients au total. La randomisation se fera par extranet.

17 BRONCHIOLO-ALVEOLAIRE IFCT-0504 CODE IFCT INVESTIGATEUR Pr Jacques CADRANEL (Hôpital Tenon - Paris, France) PRINCIPAL PROMOTEUR Intergroupe Francophone de Cancérologie Thoracique (IFCT) - 66 boulevard Saint Michel PARIS COORDINATION M. Franck MORIN - IFCT TITRE Effet d une permutation thérapeutique précoce sur le contrôle tumoral de malades recevant en première ligne un inhibiteur spécifique de la tyrosine kinase de l EGFR (TKI-EGFR : erlotinib) ou une chimiothérapie à base de taxane (CT-T) pour le traitement d un adénocarcinome de type bronchioloalvéolaire (ADC-CBA) non résécable. OBJECTIFS principal : évaluer chez des malades porteurs d un ADC-CBA non résécable et préalablement non traités l impact sur le taux de contrôle de la maladie après 4 mois de traitement d une permutation thérapeutique précoce au premier mois en l absence de stabilisation ou de réponse objective secondaires : pour la population globale et pour chaque bras, taux de réponse à 4 mois temps avant progression tolérance survie globale à 1 an et à 2 ans recherche des marqueurs cliniques et/ou biologiques permettant de déterminer le meilleur traitement initial. METHODOLOGIE Essai de phase II multicentrique, à 2 bras, randomisée en ouvert. NOMBRE DE MALADES 120 malades NOMBRES DE CENTRES 40 centres IFCT en France DURÉE DE L ÉTUDE 4 mois pour l objectif principal ; 2 ans pour le suivi CRITERES DE JUGEMENT Pour l ensemble de la population et chacun des 2 bras thérapeutiques (A et B) étudiés : principal : taux de contrôle de la maladie à 4 mois (réponse objective + stabilisation). secondaires : 1. Estimer le temps jusqu à progression (TTP, Time to Progression) pour la population globale, pour chaque bras thérapeutique (Bras A et B) et pour le groupe de malades contrôlés à 4 mois, avec ou sans permutation précoce. 2. Estimer le taux de réponse objective (réponse complète et réponse partielle) à 4 mois pour la population globale, pour chaque bras thérapeutique (Bras A et B) et pour le groupe de malades ayant bénéficiés d une permutation précoce. Les critères de réponse sont ceux de l OMS pour les lésions mesurables et non-mesurables. 3. Estimer le taux de survie à 1 an et à 2 ans et la médiane de survie pour la population globale, pour chaque bras thérapeutique (bras A et B), pour le groupe de malades contrôlés

18 à 4 mois, avec ou sans permutation précoce. 4. Evaluer la qualité de vie (échelles analogiques des symptômes respiratoires). 5. Evaluer la tolérance de l erlotinib et de l association carboplatine et paclitaxel. 6. Etudier les marqueurs biologiques associés à la présence d un contrôle de la maladie, de la réponse objective, de la progression précoce, du temps avant progression et de la survie dans l intérêt de déterminer des marqueurs biologiques de prédiction de la réponse thérapeutique à l erlotinib ou à l association carboplatine taxol et pronostiques. CRITERES D INCLUSION CRITERES DE NON-INCLUSION ADC-CBA histologiquement et/ou cytologiquement prouvé, avec présentation clinique et radiologique compatible (pneumonique, diffus, multifocal). arbre bronchique macroscopiquement normal en fibroscopie bronchique. patient jugé inopérable. patient sans traitement préalable ou patient en rechute après chirurgie. Performance Status OMS 2. Age 18 ans. présence d au moins une lésion évaluable. espérance de vie > 3 mois. patient informé ayant signé un consentement. présence d une lésion tumorale visible à l endoscopie. présence de métastases cérébrales symptomatiques. ATCD de carcinome invasif ou d hémopathie traités par chimiothérapie. ATCD d adénocarcinome non CBA. Un ATCD de cancer cutané ou de carcinome in situ (col, vessie) ne constitue pas un critère d exclusion. Un ATCD d hémopathie ou de carcinome invasif (en dehors d un adénocarcinome) considéré comme guéri après un traitement locorégional ne constitue pas un critère d exclusion. maladie pulmonaire interstitielle et/ou bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) connue avant le diagnostic de l ADC-CBA et responsable d une insuffisance respiratoire chronique oxygénodépendante. Cependant, les patients non hypoxémiques et les patients avec hypoxémie sévère résultant de l ADC-CBA ne sont pas exclus. hypersensibilité sévère à l un des produits évalués dans l étude ou à l un de leurs excipients. maladie sévère ou maladie systémique non contrôlée (maladie respiratoire instable ou non compensée, maladie cardiaque, hépatique ou rénale, neuropathie périphérique). anomalie significative de la NFS-plaquettes, du bilan hépatique (ASAT, ALAT > 2,5 fois la valeur normale), bilirubine sérique > 1,5 fois la valeur normale. patiente en âge de procréer sans contraception efficace, patiente enceinte et allaitante. traitement concomitant avec corticostéroïdes, exceptés les sujets sous traitement depuis plus de 15 jours.

19 TRAITEMENTS traitement avec un médicament en expérimentation dans les 30 jours avant le début du traitement. BRAS A : inhibiteur spécifique de la tyrosine kinase de l EGFR Erlotinib 150 mg/jour (monothérapie) BRAS B : chimiothérapie à base de taxane Carboplatine AUC6 à J1 et paclitaxel 90 mg/mp 2 P à J1, J8 et J15 (J1=J28) Lors de la première progression de la maladie ou en cas de toxicité inacceptable, on réalisera une permutation thérapeutique avec l autre bras. La chimiothérapie fortement recommandée en cas d échec après permutation thérapeutique sera le pemetrexed. PLAN STATISTIQUE Randomisation stratifiée par minimisation Critères : - sexe (homme ; femme) - tabagisme (< 5 PA et sevré ; > 5 PA ou non sevré) - performance status (0-1 ; 2) Phase II randomisée en 2 étapes (30+30) selon la procédure de Fleming. Po = 0,30 PBAB = 0,50 α = 0,05 β = 0,05 K = 2 EXAMENS A REALISER Inclusion : examen clinique radiographie thoracique TDM thoracique avec coupes abdominales supérieures fibroscopie bronchique TDM ou IRM cérébrale échographie ou TDM hépatique prélèvement sanguin pour bio-marqueurs (2 tubes) échelles analogiques hématologie (NFS, plaquettes, créatininémie) biochimie (bilirubine, ASAT/ALAT, phosphatases alcalines, LDH, GGT) électrocardiogramme 4e semaine : évaluation tumorale précoce (discussion de la permutation précoce) radiographie thoracique TDM thoracique avec coupes abdominales supérieures TDM ou IRM cérébrale, si métastase initiale échelles analogiques hématologie (hebdomadaire lors de la CT) biochimie prélèvement sanguin pour bio-marqueurs (2 tubes) 8 ième / 12 ième semaine (cure 2 et 3) : radiographie thoracique hématologie (hebdomadaire lors de la CT) biochimie 16 ième semaine (cure 4) : évaluation tumorale (appréciation du critère de jugement principal)

20 radiographie thoracique TDM thoracique avec coupes abdominales supérieures TDM ou IRM cérébrale, si métastase initiale échelles analogiques hématologie (hebdomadaire lors de la CT) biochimie Puis tous les 12 semaines radiographie thoracique TDM thoracique avec coupes abdominales supérieures TDM ou IRM cérébrale échelles analogiques hématologie et biochimie, jusqu à récupération des toxicités EVALUATION DE MARQUEURS BIOLOGIQUES (cf. IFCT-0504 bio) Ces tests seront réalisés afin de rechercher la présence d une association entre le contrôle de la maladie et la réponse objective aux différentes thérapeutiques, la progression précoce définie par la permutation thérapeutique au premier mois de traitement, le temps avant progression et la survie à 2 ans et leur surexpression dans l intérêt de définir des facteurs biologiques prédictifs de réponse thérapeutique ou pronostiques de la survie: dans les tissus : évaluation de l expression de EGFR, EGFR phosphorylé, pakt ; polysomie/amplification HER-1 et Her-2 ; séquençage de l EGFR et de l exon 1 de K-ras. Niveau d expression du Ki-67, de la beta-tubuline III et de la protéine Tau. Ces études se feront sur les blocs en paraffine des biopsies pratiquées au moment du diagnostic ne requérant donc aucun prélèvement supplémentaire pour le malade, ni conservation en congélation. dans le sérum : mesure des taux sériques avant traitement et après 1 mois de l EGF, du récepteur soluble de l EGF et les autres ligands de l EGFR (TGFa, hereguline et l amphireguline). Ces mesures nécessiteront le prélèvement de 1 tube de 7,5 ml de plasma.

21 IFCT GFPC MESOTHELIOME Acronyme Intitulé de l étude Promoteur Partenaires Investigateur principal Coordonnateur Adresse de l investigateur coordonnateur Téléphone Fax Investigateur principal coordonnateur associé Investigateur principal coordonnateur associé étude biologique : Bio-MAPS MAPS (Mesothelioma Avastin plus Pemetrexedcisplatin Study) IFCT-GFPC-ELCWP Essai randomisé de phase II-III testant l association Pemetrexed-Cisplatine avec ou sans bevacizumab à 15 mg/kg, dans le mésothéliome malin de la plèvre (MPM) CHU de Caen IFCT (Intergroupe Francophone de Cancérologie Thoracique) GFPC (Groupe Français de Pneumo-Cancérologie) ELCWP (European Lung Cancer Working Party) Pr. Gérard ZALCMAN, MD PhD Service de Pneumologie Université de Basse-Normandie Hôpital Côte de Nacre 1 avenue Côte de Nacre CAEN Cedex zalcman-g@chu-caen.fr Dr. Gilles ROBINET, MD CHU de Brest Hôpital Morvan gilles.robinet@chu-brest.fr Dr. Arnaud SCHERPEREEL, MD PhD CHU de Lille Arnaud.Scherpereel@chu-lille.fr Statisticiens de l étude Centres investigateurs Dr. Jean-Jacques PARIENTI, MD Dr. Christian CREVEUIL, PhD 40 Centres, Français et Belges (Caen CHU & CRLCC, Lille CHU & CRLCC, Rouen, Elboeuf, Amiens, Le Havre, Nantes CHU & CRLCC, Le Mans, Bordeaux CHU & CRLCC, Toulouse CHU & CRLCC, Montpellier, Marseille, IGR Villejuif, Institut Curie, Tenon, HIA Percy, Bobigny, Créteil (CHIC), Lyon, Grenoble, Strasbourg, Besançon, Nancy CHU & CRLCC, Bruxelles, Saint-Etienne, Rennes..)

22 RESUME : Contexte et justifications : L association cisplatine/pemetrexed dans le MPM s est imposée comme le standard de traitement, permettant d obtenir une médiane de survie de 13 mois. Le Bevacizumab (BVZ), un anticorps monoclonal humanisé anti-vegf, a été testé en phase 3 en association avec la chimiothérapie chez des patients ayant un cancer bronchique non épidermoïde, et a entraîné une augmentation de la médiane de survie de 10,3 à 12,3 mois. Des résultats d une étude de phase 2 associant dans le MPM, gemcitabine plus cisplatine au bevacizumab, ont été présentés en La médiane de survie a été de 15,7 mois dans l ensemble de l essai (avec ou sans BVZ), et la médiane de survie sans progression de 6,4 mois. Une phase 2 associant la référence actuelle de chimiothérapie (pemetrexed plus cisplatine) au bevacizumab est donc nécessaire pour s assurer qu il n y a pas de toxicité spécifique, et que ce triplet possède une activité intéressante. Une phase 3 utilisant les données de survie de la phase 2, permettra d inclure un nombre suffisant de patients, pour démontrer que ce triplet anti-angiogénique est capable d allonger la survie, si les données d efficacité sont jugées intéressantes à l issue de la phase 2. Etant donné les enjeux économiques inhérents au prix de cette molécule, il est fondamental qu une telle étude de phase III puisse être menée par un groupe coopérateur académique indépendant, avec une promotion hospitalo-universitaire. Enfin, il semble indispensable d établir un «profil» biologique des patients avec MPM, susceptibles de bénéficier de ce traitement. C est l objet du volet biologique de l étude MAPS, baptisé Bio-MAPS, qui quantifiera sur coupes histologiques, dans les sérum et le liquide pleural des patients, divers marqueurs tumoraux et/ou d angiogénèse. Objectifs et critères de jugement : Objectif principal de la Phase 2 : pourcentage de patients non progressifs (répondeurs et stables) à 6 mois Objectif principal de la phase 3 : Survie globale Objectifs secondaires : Phase 2 : Toxicité ; Phase 3 : Survie sans progression, Qualité de vie, Valeur pronostique des marqueurs biologiques, valeur pronostique et prédictive de la TEP-FDG Méthodologie : Etude de phase 2-3 randomisée, multicentrique, contrôlée, ouverte, à 2 bras. Participation des centres investigateurs de l Intergroupe Francophone de cancérologie Thoracique, du GFPC et de l ELCWP. Critères d'éligibilité principaux : Diagnostic histologique de mésothéliome pleural malin, chimionaïfs, et ne pouvant être traité de façon curative par chirurgie. Etat Général (OMS) à 0-2, patient > 18 ans et 75 ans, après irradiation des trajets de ponction ou de pleuroscopie, bilan biologique compatible avec une chimiothérapie à base de cisplatine et un traitement par bevacizumab (bilan coagulation normal). Plan statistique : Pour la phase 2 un plan exact en une seule étape sera utilisé pour les patients inclus dans le bras expérimental. L association chimiothérapie plus bevacizumab sera considérée efficace et sera retenue pour l étude ultérieure en phase 3, si elle permet de faire passer de 40% (hypothèse H0) à 60% (hypothèse H1) le taux de survie sans progression à 6 mois. Avec une puissance d'environ 95% et un risque α de 10%, l effectif nécessaire est de 50 patients par bras de traitement. L'observation d'au moins 25 patients non progressifs à 6 mois dans le bras expérimental, est nécessaire pour rejeter H0 et poursuivre l étude en phase 3. Pour la phase3, les 100 patients inclus en phase 2 resteront évaluables pour la survie. Un effectif de 445 patients à recruter sur une période de 48 mois, avec 24 mois de suivi, et 385 évènements (décès), seront nécessaires pour assurer une puissance de 80% pour détecter un allongement minimum de 4,3 mois de la médiane de survie. Une analyse intermédiaire sera planifiée après 193 décès, avec un degré de significativité p= 0,003, selon

23 un plan séquentiel de O'Brien-Fleming. Un p=0,047 sera considéré comme statistiquement significatif pour l analyse finale, avec un risque d erreur de première espèce de 5%. Corrélations biologiques : La survie et la réponse à la chimiothérapie seront corrélées aux données biologiques quantifiées sur les biopsies tumorales, le liquide pleural, ou le sérum. Les cibles étudiées sur le tissu tumoral seront ERCC1, EGFR, p16, HGF, cmet, VEG, Fflt1, KDR, alors que seront dosés dans les fluides biologiques la SRMP, l ostéopontine, le MPF, le VEGF, l endocan, ICAM-1, l Eselectin, l HGF, le bfg F, le TGFβ, le KGF. L'influence de chaque marqueur sera évaluée par un test d'interaction dans un modèle multivarié (Cox pour la survie, régression logistique pour la réponse) incluant les variables cliniques relevantes. Une stratégie d'analyse en 2 étapes avec correction de Bonferroni-Holm permettra de limiter le risque de faux-positifs. Mots clés : mésothéliome pleural malin, angiogénèse, bevacizumab, thérapeutique ciblée, phase 2-3 randomisée, critères biologiques prédictifs, marqueurs sériques

24 CPC GPFC CONVERT COORDINATEUR : Dr P. FOURNEL TITRE : ÉTUDE INTERNATIONALE MULTICENTRIQUE RANDOMISÉE DE PHASE III COMPARANT UNE RADIOTHÉRAPIE BI-FRACTIONNÉE A UNE RADIOTHÉRAPIE MONOFRACTIONNÉE EN ASSOCIATION CONCOMITANTE A LA CHIMIOTHÉRAPIE CHEZ DES PATIENTS PRÉSENTANT UN CANCER BRONCHIQUE A PETITES CELLULES LIMITÉ AU THORAX ET EN BON ÉTAT GÉNÉRAL : CONVERT (Concurrent ONce-daily VErsus Twice-daily Radiotherapy in LD SCLC) OBJECTIFS : Principal : Survie globale Secondaires : - Survie sans progression locale et/ou métastatique - Toxicités suivant les critères CTCAE v3.0 - Taux de réponse suivant les critères RECIST - Intensité de dose de la chimiothérapie - Intensité de dose de la radiothérapie