AcaDM 2014 REALISATION D'UN PROJET CLINICO-BIOLOGIQUE A DIMENSION NATIONALE : L'ETUDE BIOMARQUEURS-FRANCE (INCA-IFCT)

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1 AcaDM 2014 REALISATION D'UN PROJET CLINICO-BIOLOGIQUE A DIMENSION NATIONALE : Franck MORIN Quân TRAN Intergroupe Francophone de Cancérologie Thoracique 25 juin 2014

2 L Intergroupe Francophone de Cancérologie Thoracique Le projet Biomarqueurs France Réalisation Circuit des données Biologie moléculaire Cliniques La vie réelle Les fonctionnalités Adaptations techniques Quelques chiffres Et après? 2

3 Le cancer du poumon nouveaux cas par an Incidence des cancers : 2 e (H) 3 e (F) 1 ère cause de mortalité par cancer Survie à 5 ans : 67 % -> 1%

4 1999 : naissance de l Intergroupe ATTIT FNCLCC GCOT GFPC GLOT GOTHA SFRO GOLF-SPLF SFCTV GRITIT Groupe «petites cellules» Pneumologues Oncologues Médicaux Radiothérapeutes Chirurgien thoracique 1999

5 Le réseau de l IFCT 472 membres 302 centres

6 Evolution des patients inclus dans les recherches biomédicales (RBM) de l'ifct

7 IFCT-0501 Sujets âgés (1) NSCLC Stage III-IV Age years PS 0-2 n = 451 R A N D O M Vinorelbine or Gemcitabine* Carboplatin + paclitaxel Stratification by centre, PS 0-1 vs. 2, age 80 vs. >80 and stage III vs. IV P R O G R E S S I O N Erlotinib** 150 mg/d V : Vinorelbine : 30 mg/m 2 G : Gemcitabine : 1150 mg/m 2 C : Carboplatin : AUC 6 P : Paclitaxel : 90 mg/m 2 Choix du centre E Quoix et al, ASCO 2010 Plenary Session Lancet 2011

8 IFCT-0501 Sujets âgés (2) Median Survival (months) Single arm (n=226) 6.2 IC95% : [5.3 ; 7.4] Doublet arm (n=225) 10.3 IC95% : [8.3 ; 12.6] 1-Year Survival 25.4% IC95% : [19.9% ; 31.3%] 44.5% IC95% : [37.9% ; 50.9%] Doublet (177 deaths) Single (199 deaths) HR: 0.64 (95%CI, ) p< No. atrisk Doublet Single E Quoix et al, ASCO 2010 Plenary Session Lancet 2011

9 18 études IFCT Oncologie pulmonaire CB non à petites cellules CB à petites cellules IFCT-0802* ETOP-IFCT STIMULI Mésothéliome MAPS* Biomarqueurs-France / PREDICT.amm Stade IV Stade I / II IFCT-0302* IFCT-0703* IFCT-0801 TASTE* Stade IIIA IFCT-0302* IFCT-0503 LungART Stade III IFCT-0803* IFCT-1001 CHIVA IFCT-0702* IFCT-1003 LADIE IFCT-GFPC-1101 IFCT-1102 BUCiL IFCT-1103 ULTIMATE IFCT-1201 MODEL NON FUMEUR BioCAST* SAFIR02 Lung IFCT-1301 * : étude dont le recrutement est terminé mais les suivis sont toujours en cours

10 Background Stage IV NSCLC patients Should be screened for targetable oncogenic drivers EGFR and ALK. Might enter into bio-guided clinical trials programs based on tumors profiling for additional ( emerging ) biomarkers. Keedy VL et al, ASCO guidelines, J Clin Oncol 2011; Nowak F et al, Nat Rev Clin Oncol 2012 Supported by: Sponsored by:

11 The French platforms* network 28 platforms (2006) 7 biomarkers for Non-sq NSCLC (starting 2010) Cancer Lung Non-sq NSCLC Molecular Target EGFR mutations (activating and resistant) EML4-ALK transloc. KRAS mutations HER2 ex20 mutations BRAF mutations * i.e. Regional molecular genetics centers PI3K mutations Supported by: Sponsored by:

12 Le projet Biomarqueurs-France Supported by: Sponsored by:

13 Methods Routine biomarker screening on platforms Biomarkers results sent both to: The prescribing physician (ie daily practice) The Biomarkers France database (IFCT) Database access granted to the physician in order to complete patients data 9 items for demographics 13 items for therapeutics Supported by: Sponsored by:

14 : La réalisation Le projet était «simple», sur le papier Estimation de : patients, CBNPC, stade III/IV 6 biomarqueurs, résultats dans un compte-rendu synthétique 70 % de connexions (adhésion des médecins) Recueil d une vingtaine d items cliniques simples Trois relances courriel M1 : démographie + traitement initial M4 : évaluation L1 M12 : pointage dernières nouvelles Point majeur : récupération des adresses courriel pour automatiser relances 14

15 Quelques remarques au préalable : Les médecins n ont pas demandé à participer (= tout prescripteur d analyses) Volumétrie. Montée en charge (100 premiers prescripteurs : Moyenne de 55 patients / médecin. Médiane : 41) Nombre de médecins potentiels (nombre d utilisateurs / connexions) Sécurité / confidentialité (base nationale) Nécessité pratique d avoir l identité complète des patients Technologie utilisée 15

16 Le système devra être SIMPLE, ERGONOMIQUE, MULTI-NAVIGATEURS, FIABLE, REACTIF Comme toute appli, mais encore plus ici Développement en interne OU Société de service? 16

17 Chirurgien Tumeur pièce opératoire, biopsie Anatomo-pathologiste Patient Diagnostic CBNPC? Traitement? Oui Biologiste Clinicien EGFR, KRAS, HER2, PI3K, ALK, BRAF Plateforme de génétique moléculaire labellisée INCa 17

18 Tumeur pièce opératoire, biopsie Anatomo-pathologiste Chirurgien Patient Diagnostic CBNPC? Traitement? Oui Biologiste Clinicien Nom du prescripteur EGFR, KRAS, HER2, PI3K, ALK, BRAF Traitement + données cliniques duplicata EGFR, KRAS, HER2, PI3K, ALK, BRAF + Mode prélèvement + Diagnostic + date résultat Plateforme de génétique moléculaire labellisée INCa Circuit idéal 18

19 Lien youtube 19

20 Récupération adresse courriel 20

21 Résultats des biomarqueurs Biologiste EGFR, KRAS, HER2, PI3K, ALK, BRAF duplicata EGFR, KRAS, HER2, PI3K, ALK, BRAF + Mode prélèvement + Diagnostic + date résultat Plateforme de génétique moléculaire labellisée INCa 21

22 Les données du prélèvement Duplicata CR plateforme 22

23 Exemples de compte-rendus 23

24 24

25 EGFR Mutations classiques Muté autre Muté activ Muté résist Codage -délétion exon 19 -E746_A750 = délétion dans l'exon 19 -mutation L858R (exon 21) -T790M (exon 20) = ptyr790met -insertion exon 20 (généralement associé à résist au TKI) -duplication exon 20 (dup) -L861Q (exon 21 sensibilité) -G719A, S et C (exon 18 sensibilité) = substitution exon 18 -Substitution exon 18 -E709K (exon 18) -S768 I (c.2303g>t, p.ser768 Ileu) (exon 20) -C.2285A>G,p.Glu762Gly (exon 20) : résistance au géfitinib mais retrouvée seulement dans K colorectal -C.2299G>A(p.A767T) (exon 20) : valeur prédictive indéterminée -C.2410G>A(p.Glu804Lys) + SNP Q787Q(c.2361G>A) exon 20 : valeur prédictive indéterminée -mutations rares de l exon 20 associés à une sensibilité aux TKI -mutation EGFR inhabituelle mais on ignore si activatrice ou inhibitrice -A839S (exon 21) -parg831cys de type c.2491c>t (exon 21) : mutation rare conférant sensibilité -Duplication exon 19 -AAs 750 (exon 19) 25

26 What the physician needs: EGFR mutational status : Yes or No, Positive or Negative Adapted treatment What he gets: Absence of mutation Mutation not detectable Absence of detectable mutation c.2303g>t, p.ser768 Ileu Not amplifiable Not amplified Not interpretable non-contributive analysis + -OR? 26

27 Nécessite plus de temps pour le clinicien Travail avant saisie : identification de la donnée, codage 27

28 «Négatif» 28

29 29

30 Données cliniques Clinicien Traitement + données cliniques 30

31 : 31

32 : 32

33 : 33

34 Plusieurs prélèvements Anatomo-pathologiste Chirurgien Patient Traitement L1 =chimio std Traitement L2? Diagnostic CBNPC? Oui Non Biologiste Clin. 1, clin. 2, chef de service, généraliste EGFR / KRAS / HER2 / PI3K / ALK / BRAF Plateforme de génétique moléculaire labellisée INCa n laboratoires différents 1 CR par biomarqueur In real life 34

35 La vie réelle Phase pilote avec 3 plateformes (Strasbourg, HEGP, Toulouse) Identification du clinicien prescripteur, en fait : Chef de service Chirurgien Anapath. Centre anapath peut être privé Clinicien Celui qui traite le patient initialement Celui qui suit le patient Généraliste (données de dernières nouvelles) 35

36 Plateformes de biologie moléculaire 27 plateformes labellisées 44 laboratoires hétérogénéité du fonctionnement CR non standardisé CR ne contient pas les données du ecrf (sexe du patient?) Un patient peut avoir plusieurs prélèvements, envoyés dans plusieurs plateformes différentes Potentiellement, un CR par biomarqueur, avec date différente En théorie : 20 items En pratique : 61 items (23 bio / 38 cliniques) 36

37 Chirurgien 1 Patient Chirurgien 2 Anapath 1 IHC (ALK) Anapath 2 IHC (ALK) Labo Bio 1 EGFR Labo Bio 2 PI3K, BRAF Labo Bio 3 FISH (ALK) Labo Bio 4 EGFR Labo Bio 5 PI3K, BRAF Labo Bio 6 FISH (ALK) KRAS KRAS 2 prélèvements 8 compte-rendus Une fiche patient Risque de doublons aux 2 niveaux 37

38 18332 patients 38

39 Démonstration? 39

40 Adaptations IT 40

41 41

42 Adaptations IT Indicateur personnalisé Réaffecter patient Effacer formulaire Anonymiser Monitorer 42

43 Indicateur monitoring 43

44 Vue investigateur 44

45 Réaffecter patient 45

46 Aide à la saisie Modifier une donnée pré-saisie 46

47 Vue investigateur 47

48 Monitoring 48

49 Pilotage projet 49

50 Pilotage projet Relances courriels 50

51 Permet de cibler les «gros» prescripteurs Optimiser l effort 51

52 Compatible à tous les navigateurs 52

53 Base consolidée 53

54 Quelques chiffres (au 11/06/2014) : courriers d activation compte (doublés courriel) relances courriel 1317 réaffectations par les médecins 3331 envois postaux récapitulatifs, personnalisés Tests avec 2941 fichiers PDF Au démarrage : 80% processeur Moyenne : 30% RAM : 2.35 Go Durée : 8 30 Taille : 2.94 Go Taille moyenne : 1.02 Mo / PDF Min : 840 Ko Max : 1.2 Mo Durée moyenne par PDF : s Personnalisation nombre de patients par médecin : +20% 54

55 55

56 Volumétrie : 0.6 Go dont 90% données de gestion, historisation, etc. 400 Mo BioFrance data BioFrance admin 0 déc-11 févr-12 avr-12 juin-12 août-12 oct-12 déc-12 févr-13 avr-13 juin-13 août-13 oct-13 déc-13 févr-14 avr-14 juin-14 56

57 Technologies utilisées : C #.NET 4.0 jquery Visual Studio 2010 Pro SQL SERVER 2008 Express Serveur HP ProLiant ML350 G6, 4 Go RAM, 2 GHz, 4 cœurs Windows Server 2008 Standard R2 57

58 Réunion Réunion Réunion Réunion Réunion Réunion CP* n 1 CP n 2 CP n 3 CP n 4 CP n 5 CP n 6 22/02/ /10/ /04/ /07/ /12/ /04/2014 Phase pilote Phase nationale (inclusions) Recueil/ Monitoring données cliniques 16 Nov Fév Avr 2012 Rapport d activité intermédiaire INCa n 1 01 Avr 2013 Rapport d activité intermédiaire INCa n 2 16 août août 2013 Audit Financier 29 mai 2013 (validé en septembre 2013) * CP : comité de pilotage BIOMARQUEURS France 58

59 Les RH 1ere phase : 1 chef de projet Biologie Cohorte 1 chef projet IT 1 développeur IT 1 secrétaire recherche clinique 2 opérateurs de saisie 2e phase : 0.2 secrétaire recherche clinique + 2 ARCs

60 Results: flow-chart * Other type of cancer (n=12); Unknown patient (n=77) Supported by: Sponsored by:

61 Results: biomarkers assessment (n=9911) Results expressed in % on available analyses Supported by: Sponsored by:

62 Results: biomarkers by smoking status (n=9911*) * Including 2664 with full clinical data available at the time of this analysis. Supported by: Sponsored by:

63 Results: type of 1 st line treatment by biomarker (EGFR mut, n=1006*) Bioguided Rx % Yes 70 No (delay) 10 No (other) 20 * Including 217 with full clinical data available at the time of this analysis. Supported by: Sponsored by:

64 Conclusions The Biomarker France study is a national effort to provide data on: The main pts characteristics The tissue collection issues The rate of identified targets (46%) The impact on treatment(s) decision (57%) and patients outcomes On the largest cohort of unselected caucasian NSCLC pts #19,000 pts expected in the final analysis. Supported by: Sponsored by:

65 5 avancées majeures pour l oncologie thoracique Success of the French nationwide screening for six driver mutations in patients with lung cancer. Another study this year affirms the feasibility and value of nationwide routine screening for driver mutations in patients with lung cancer.

66 Biomarqueurs-France et après? Projets annexes : focus BRAF, Le devenir des tests de biologie moléculaires en routine? Biomarqueurs-France n 2? Quand? Quelle méthodologie? 66

67 Merci de votre attention Des questions? 2 et 3 octobre Besançon 67

68 Démographie : tous les items sont vérifiés Si DC, Commune naissance et CP naissance peuvent être vides

69 L1 :

70 EVA L1 :

71 L2 : EVA L2 :

72 Suivi : Si patient «Vivant», date doit être de moins de 6 mois