Le léflunomide, nouveau traitement de fond de la polyarthrite rhumatoïde

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1 Le léflunomide, nouveau traitement de fond de la polyarthrite rhumatoïde! B. Combe* P o i n t s f o r t s " Le léflunomide est un médicament d une nouvelle classe chimique (isoxazole). Il inhibe la synthèse de novo des pyrimidines et, par làmême, favorise le blocage préférentiel des lymphocytes T activés. " La posologie est de 100 mg par jour pendant trois jours, puis de 20 mg par jour en une prise orale ; la cholestyramine est un chélateur du léflunomide permettant son élimination accélérée. " Le léflunomide a une efficacité clinique supérieure à celle du placebo dans la polyarthrite rhumatoïde active. Cette efficacité est comparable à celle de la sulfasalazine ou du méthotrexate, mais plus rapide. " Le léflunomide ralentit sur un an la progression radiologique de la PR par rapport au placebo. " Le profil de tolérance (diarrhée, élévation modérée des transaminases) du léflunomide paraît favorable. Il n a pas été mis en évidence d effet indésirable grave pouvant mettre en jeu la vie des patients. À la différence des connaissances fondamentales, les méthodes thérapeutiques n ont pas connu d avancée au cours des années 90, ce qui est une grande déception pour nous rhumatologues, mais encore plus pour nos patients. Les derniers médicaments de fond ayant eu l autorisation de mise sur le marché (AMM) dans la polyarthrite rhumatoïde (PR) sont en effet la tiopronine, la sulfasalazine, le méthotrexate (MTX) et la ciclosporine. Il y a fort à parier que les années à venir seront plus réjouissantes. Dès cette année, nous allons assister, en France, à la commercialisation de nouveaux traitements dits de fond qui ont obtenu l enregistrement aux États-Unis fin 1998, le léflunomide (Arava ) et deux inhibiteurs du TNFα (etanercept et infliximab), auxquels s ajoutent les AINS inhibiteurs sélectifs Cox-2. PHARMACOLOGIE Le léflunomide (HWA 486) est un dérivé isoxazole. Il s agit d une prodrogue qui est immédiatement transformée, in vivo, en son métabolite actif majeur (A771726), responsable de la quasi-totalité de ses effets pharmacologiques (figure 1). Il existe un cycle entérohépatique, et ce métabolisme s effectue au niveau des cellules hépatiques et des cellules intestinales. Mots-clés : Léflunomide - Polyarthrite rhumatoïde - Traitement de fond. * Fédération de rhumatologie, hôpital Lapeyronie, Montpellier. Figure 1. Pharmacologie. Le léflunomide est un dérivé isoxazole. La Lettre du Rhumatologue - n mars

2 Mode d action Le mode d action du léflunomide est connu (1, 2). Il inhibe la dihydroorotate déhydrogénase (DHODH), qui est une enzyme clé de la voie de biosynthèse de novo des pyrimidines. L inhibition de cette enzyme réduit la synthèse d ADN et d ARN cellulaire (figure 2). L inhibition de la DHODH produit une réduction du pool des pyrimidines à l origine d un arrêt du cycle des cellules sensibles, notamment des lymphocytes T activés. Ceux-ci utilisent huit fois plus la voie des pyrimidines que celle des purines lors de leur prolifération. Ce mode d action du léflunomide est à rapprocher du rôle clé des lymphocytes T dans la pathogénie de la PR (3), et explique que les premiers essais cliniques de ce nouveau médicament réalisés chez l homme l aient été dans la PR. À noter qu il existe une voie de récupération des pyrimidines (figure 2), ce qui permet d éviter une cytotoxicité vis-à-vis des autres types cellulaires. Il n y a pas d interaction avec l alimentation, ni d interaction médicamenteuse significative connue (contraceptifs oraux, cimétidine, diclofénac, ibuprofène, MTX, etc.). Enfin, il y a une possibilité d élimination accélérée du produit par le charbon actif ou, mieux, par la cholestyramine. Le schéma proposé est l administration de cholestyramine 8 g, trois fois par jour pendant onze jours. Tolérance préclinique du léflunomide Les études chez l animal ont retrouvé des cas d anémie, de leucopénie et de thrombopénie reflétant le mode d action de la molécule (inhibition de la synthèse de l ADN). Il n a pas été montré d effet mutagène ni d effet carcinogène chez le rat. En revanche, le léflunomide est embryotoxique et tératogène chez le rat et le lapin, à des doses correspondant aux posologies utilisées chez l homme. La fertilité n est pas diminuée. RÉSULTATS DES ÉTUDES CLINIQUES Études de phase II Sept études de phase II ont été réalisées, dont une étude pivot contrôlée en double aveugle (5, 10, 25 mg/j contre placebo) (4). Quatre cent deux patients atteints de PR ont été traités pendant six mois. L efficacité a été confirmée contre placebo, la dose la plus efficace étant celle de 25 mg/j. Cependant, à cette dose, les effets secondaires étaient plus importants, notamment les diarrhées. Grâce à un modèle d adaptation de posologie, la dose optimale retenue est celle de 20 mg/j, qui sera utilisée dans toutes les études ultérieures. Figure 2. Le léflunomide inhibe la biosynthèse de novo des pyrimidines. Léflunomide et modèles animaux Le léflunomide a été utilisé avec succès dans de nombreux modèles animaux de maladies auto-immunes, en particulier dans l arthrite induite par l adjuvant chez le rat, par le collagène de type II ou par des protéoglycanes chez la souris (1). Pharmacocinétique du léflunomide Le léflunomide est bien absorbé après administration orale. Le T max du métabolite actif est de 6 à 12 heures. Sa demi-vie est de deux semaines, ce qui est particulièrement long. Il faut une dose de charge de 100 mg par jour pendant trois jours pour atteindre plus rapidement le plateau d équilibre plasmatique (deux à trois jours au lieu de huit à dix semaines). La pharmacocinétique est linéaire. Le léflunomide a un faible volume de distribution, mais une forte liaison, bien que labile, aux protéines plasmatiques (99 %). L élimination se fait à 43 % dans les urines et à 48 % dans les selles. 18 Études cliniques de phase III Cette phase comporte trois études multicentriques internationales contrôlées en double aveugle (5, 6, 7). L étude US 301 (n = 482 patients) a comparé le léflunomide au placebo et au méthotrexate (MTX) sur une période de 12 mois, aux États-Unis et au Canada (5). L étude MN 301 (n = 358) a comparé le léflunomide au placebo et à la sulfasalazine sur une période de six mois, avec une extension à 12 mois pendant laquelle le groupe placebo a reçu de la sulfasalazine. Cette étude a été menée essentiellement en Europe, mais également en Afrique du Sud, en Australie et en Nouvelle-Zélande (6). L étude MN 302 (n = 999) a comparé le léflunomide et le MTX sur une période de 12 mois en Europe et en Afrique du Sud (7). Dans les trois études, le léflunomide a été administré à 100 mg par jour pendant trois jours, puis à 20 mg par jour en une prise. La sulfasalazine a été administrée à 2 g par jour dans l étude MN 301, et le MTX à une posologie de 7,5 à 15 mg par semaine dans les études US 301 (moyenne = 10,6 mg) et MN 302 (moyenne = 11,1 mg). De l acide folique a été administré conjointement au MTX à 2 mg par jour de manière systématique dans l étude américaine, mais pas dans l étude européenne. La Lettre du Rhumatologue - n mars 2000

3 L ancienneté moyenne de la PR variait, selon les études, de 3,7 à 7,6 ans. Environ 40 % des patients inclus dans les trois études avaient une PR évoluant depuis moins de deux ans. On notait chez 60 à 70 % des patients la présence de facteur rhumatoïde dans le sérum. Un traitement de fond avait généralement déjà été administré, mais près de 40 % des patients n en avaient jamais reçu avant l entrée dans l étude. Dans les études comportant du MTX ou de la sulfasalazine, les patients n avaient jamais reçu l un de ces médicaments auparavant. Efficacité clinique dans les études de phase III Le critère d efficacité clinique principal était le taux de répondeurs selon les critères de l ACR 20 %. Selon ces critères, 51 à 55 % des patients traités par le léflunomide étaient répondeurs (figure 3). Il y avait une différence significative par rapport au placebo (p < 0,01). Il n y avait pas de différence par rapport à la sulfasalazine. Par contre, dans l étude US 301, le léflunomide était légèrement supérieur au MTX alors que, dans l étude MN 302, le MTX était supérieur au léflunomide (p < 0,05). Ces résultats étaient retrouvés pour tous les critères cliniques évalués, c est-à-dire le nombre d articulations douloureuses, le nombre d articulations gonflées, le jugement global d activité de la PR par le médecin et par le patient. On peut noter, à ce propos, que l efficacité du léflunomide est significativement plus rapide que celle des comparateurs (figure 4). Figure 3. taux de répondeurs selon l ACR 20 % pendant la première année d utilisation. Figure 4. taux de répondeurs selon l ACR 20 % pendant la première année d utilisation. La Lettre du Rhumatologue - n mars

4 Les capacités fonctionnelles évaluées par le score HAQ étaient significativement améliorées dans le groupe léflunomide par rapport au placebo (p < 0,001), mais également par rapport au MTX (p < 0,01) dans l étude US 301 (8) et par rapport à la sulfasalazine (p < 0,008) dans l étude MN 301. Il n y avait pas de différence entre le léflunomide et le MTX dans l étude MN 302 (figure 5). On notait une influence sur les paramètres biologiques parallèle à celle observée sur les paramètres cliniques, notamment la vitesse de sédimentation et la protéine C réactive. Effet sur les lésions radiographiques dans les études de phase III Dans les trois études, les clichés radiographiques des patients effectués sur les mains et les pieds ont été lus par Sharp luimême selon la méthode qu il a décrite et modifiée (9). On peut constater (figure 6) que le léflunomide permet de ralentir significativement la progression radiographique sur un an par rapport au placebo (p < 0,01). Il y a également une tendance favorable, mais non significative, par rapport à la sulfasalazine dans l étude MN 301. Dans l étude US 301, le léflu- Figure 5. amélioration de la capacité fonctionnelle (HAQ). Figure 6. ralentissement de la progression radiographique évaluée sur le score de Sharp par rapport au placebo. 20 La Lettre du Rhumatologue - n mars 2000

5 nomide ralentit significativement plus que le MTX la progression radiographique (p < 0,049). Il n y a pas de différence entre les deux produits dans l étude MN 302, bien que la progression sous MTX soit légèrement inférieure à celle sous léflunomide. Tolérance dans les études de phase III Le pourcentage d arrêt pour effet indésirable a été comparable chez les patients traités par léflunomide, sulfasalazine et MTX et légèrement supérieur à celui observé sous placebo. Les effets indésirables principaux sous léflunomide ont été les effets gastro-intestinaux à type de diarrhée, retrouvés dans 26,7 % des cas versus 11,9 % des cas dans les études contre placebo. Dans la plupart des cas, les diarrhées régressent en dépit de la poursuite du léflunomide, mais, dans 1 à 4 % des cas, elles ont justifié son arrêt. Les nausées sont moins fréquentes que dans le groupe MTX. Une élévation des transaminases hépatiques (SGPO, SGPT) est retrouvée chez les patients traités par léflunomide dans 5,8 à 10,2 % des cas, supérieure à celle relevée dans le groupe placebo (2,4 %) et comparable à celle notée pour les groupes de patients traités par sulfasalazine et par MTX plus acide folique. Elle est toutefois significativement inférieure à celle retrouvée chez les patients traités par MTX seul (figure 7). L hypertransaminasémie régresse spontanément ou dès l arrêt du traitement. De très rares biopsies hépatiques ont été réalisées, et n ont pas montré de lésions de fibrose. Parmi les autres effets secondaires, il faut noter une élévation des rash cutanés (10,8 à 12,4 %), comparable à celle observée avec la sulfasalazine, et une fréquence également accrue des pertes de cheveux. Une tendance à l hypertension artérielle (HTA) a été notée dans les groupes léflunomide, mais les nouveaux cas d HTA n ont pas été plus fréquents que dans les groupes comparateurs. Les infections sont comparables à celles relevées dans le groupe placebo et moins importantes que dans le groupe MTX. À noter qu il n a été constaté aucun effet indésirable hématologique, pulmonaire ou rénal, alors qu il y a eu deux cas d agranulocytose dans le groupe sulfasalazine, un cas de thrombopénie dans le groupe sulfasalazine et un autre dans un groupe MTX. Il y a eu également quatre pneumopathies interstitielles dans les groupes de patients traités par MTX, dont un ayant entraîné le décès du patient. Une fibrose pulmonaire a également été observée sous MTX. Extension des études de phase III Les trois études de phase III ont été prolongées sur une deuxième année (7, 10, 12). En dépit d un certain nombre de patients perdus de vue, l efficacité clinique se confirme à deux ans, avec des résultats en termes de pourcentage de patients répondeurs ACR 20 identiques à ceux des groupes MTX et significativement supérieurs à ceux du groupe sulfasalazine. Le profil de tolérance reste satisfaisant, avec un pourcentage d effets secondaires graves identique à celui relevé dans le groupe placebo. L augmentation de fréquence des épisodes de diarrhée et d alopécie, bien que moins importante qu en début de traitement, est à nouveau signalée. L effet de ralentissement de la progression radiologique se confirme, avec une absence de modification du score de Larsen à 24 mois (11). Figure 7. élévation des transaminases (SGPT). La Lettre du Rhumatologue - n mars

6 COMMERCIALISATION ET RECOMMANDATIONS Commercialisation du léflunomide Le léflunomide (Arava ) a été lancé aux États-Unis en septembre 1998 puis, à partir du printemps 1999, en Suisse et dans plusieurs pays d Amérique centrale et d Amérique du Sud. Depuis novembre 1999, le médicament est également commercialisé en Allemagne, en Autriche, en Grande- Bretagne et dans les pays scandinaves. Arava a obtenu l AMM européenne, dans le cadre d une procédure centralisée, le 2 septembre 1999, dans l indication polyarthrite rhumatoïde active de l adulte, et devrait être commercialisé en France au deuxième semestre 2000, dès que toutes les étapes administratives seront franchies. Utilisation et précautions d emploi du léflunomide Dans le cadre de son AMM, Arava est indiqué dans le traitement de la PR active, quels que soient le degré de sévérité de la maladie, son niveau d activité ou son stade d ancienneté. Il peut donc être utilisé aussi bien en traitement de fond de première intention qu en relais d autres médicaments. Pour le moment, son utilisation n est pas recommandée en association avec d autres traitements de fond de la PR, bien que des études d association avec le MTX paraissent intéressantes (13). Un an après le lancement d Arava aux États-Unis, environ patients atteints de PR ont été traités. Le profil de tolérance a été conforme aux effets secondaires rapportés dans les études de phase III, en dehors de 20 cas de pancytopénie (mais pour 35 cas attendus avec du MTX seul) et de 9 cas de dermatose sévère (dermatose bulleuse le plus souvent). Cependant, ces patients prenaient, en association avec le léflunomide, des médicaments susceptibles d entraîner des complications hématologiques ou cutanées, et notamment du MTX ou des anti-inflammatoires non stéroïdiens. Dans l attente d informations sur un plus grand nombre de patients, l Agence européenne recommande actuellement une surveillance de l hémogramme-plaquettes toutes les deux semaines pendant les six premiers mois, puis toutes les huit semaines ensuite. Il est également recommandé de surveiller les SGPO et les SGPT ainsi que la pression artérielle de manière régulière. Arava est contre-indiqué chez les patients ayant une hypersensibilité au léflunomide, chez les patients ayant une insuffisance médullaire ou une cytopénie sanguine importante, et chez les patients ayant une infection sévère évolutive. Enfin, du fait de son effet tératogène, il est contre-indiqué en cas de grossesse, d allaitement, et chez les femmes en période d activité génitale ne prenant pas de contraception efficace. Du fait de la longue demi-vie du léflunomide, une procédure d élimination (cholestyramine) doit être proposée en cas d effet secondaire important ou en cas de désir de grossesse chez une patiente. 22 CONCLUSION Le léflunomide est un médicament d une nouvelle classe chimique (isoxazole). Son mode d action est original et bien caractérisé. Il favorise un blocage préférentiel des lymphocytes T activés. Du fait d une demi-vie longue, le mode d administration est simple (voie orale, une prise par jour). La posologie proposée est de 100 mg par jour pendant trois jours, puis de 20 mg par jour en une prise. Le léflunomide a une efficacité démontrée dans le traitement de la PR active. Son efficacité est supérieure à celle du placebo pour le taux de réponse selon l ACR 20 % et pour tous les autres paramètres d efficacité clinique. Cette réponse clinique est plus rapide qu avec la sulfasalazine et le MTX. Cependant, on note une efficacité clinique globale comparable à celle de ces deux produits. La capacité fonctionnelle est significativement plus améliorée dans les groupes léflunomide que dans les groupes sulfasalazine et dans un des groupes MTX (étude US 301). Le léflunomide ralentit significativement la progression radiographique à un an par rapport au placebo. Enfin, le profil de tolérance du léflunomide paraît tout à fait favorable chez les patients présentant une PR active (meilleur que celui du MTX). Il n a pas été mis en évidence d effets indésirables graves pouvant mettre en jeu la vie des patients. " R É F É R E N C E S B I B L I O G R A P H I Q U E S 1. Bartlett R.R., Brendel S., Zielinski T., Schorlemmer H.U. Leflunomide, an immunorestoring drug for the therapy of autoimmune disorders, especially rheumatoid arthritis. Transplantation Proceedings 1996 ; 28 : Fox R.I. Mechanism of action of leflunomide in rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1998 ; 25 (suppl. 53) : Sany J. Pathologie et immunopathogénie de la polyarthrite rhumatoïde. La Lettre du Rhumatologue 1999 ; Hors série, avril 1999 : Mladenovic V., Domljan Z., Rozman B. et coll. Safety and effectiveness of leflunomide in the treatment of patients with active rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1995 ; 38 : Smolen J.S., Kalden J.R., Scott D.L. et coll. Efficacy and safety of leflunomide compared with placebo and sulfasalazine in active rheumatoid arthritis: a double-blind, randomised, multicentre trial. Lancet 1999 ; 353 : Strand V., Cohen S., Schiff M. et coll. Treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide compared with placebo and methotrexate. Leflunomide Rheumatoid Arthritis Investigators Group. Arch Intern Med 1999 ; 159 : Emery P., Breedveld F.C., Jubb R.W., Sorensen H. for the European Leflunomide Study Group. Efficacy and safety of leflunomide vs methotrexate in rheumatoid arthritis (RA) : results of a double blind, randomized 2-year trial. Arthritis Rheum 1999 ; 42 (suppl.) : S Strand V., Tugwell P., Bombardier C., Maetzel A., Crawford B., Dorrier C., Thompson A., Wells G. Function and health-related quality of life : results from a randomized controlled trial of leflunomide versus methotrexate or placebo in patients with active rheumatoid arthritis. Leflunomide Rheumatoid Arthritis Investigators Group. Arthritis Rheum 1999 ; 42 : Bluhm G., Sharp J.T., Tilley B.C. et coll. Radiographic results from the minocycline in rheumatoid arthritis (MIRA) trial. J Rheumatol 1997 ; 24 : La Lettre du Rhumatologue - n mars 2000

7 10. Kalden J.R., Schattenkircher M., Smolen J.S., Scott D.L., Loew-Friedrich I., Oed C., Rosenburg R. for the Multinational Leflunomide Study. Leflunomide vs sulfasalazine in rheumatoid arthritis : 24-month update of a randomized, doubleblind study. Arthritis Rheum 1999 ; 42 (suppl.) : S Smolen J.S., Larsen A., Kalden J.R., Scott D.L., Oed C., Rosenburg R., Loew- Friedrich I. for the Multinational Leflunomide Study. Retardation of structural damage with leflunomide in rheumatoid arthritis assessed by Larsen methodology : 2-year results. Arthritis Rheum 1999 ; 42 (suppl.) : S Cohen S., Weaver A., Schiff M., Strand V. for the Leflunomide Study Group. Two-year treatment of active rheumatoid arthritis (RA) with leflunomide (LEF) compared with placebo (PL) or methotrexate (MTX). Arthritis Rheum 1999 ; 42 (suppl.) : S Weinblatt M.E., Kremer J.M., Coblyn J.S., Maier A.L., Helfgott S.M., Morrell M., Byrne V.M., Kaymakcian M.V., Strand V. Pharmacokinetics, safety and efficacy of combination treatment with methotrexate and leflunomide in patients with active rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1999 ; 42 : AUTOQUESTIONNAIRE FMC 1. Parmi les effets secondaires connus du léflunomide, on peut citer : a. élévation des transaminases b. protéinurie c. alopécie d. leuconeutropénie e. infections pulmonaires f. diarrhée 2. Chez une femme en période d activité génitale : a. le léflunomide est contre-indiqué b. le léflunomide expose au risque tératogène en cas de grossesse c. le léflunomide peut être prescrit si la femme a une contraception efficace d. une grossesse peut être autorisée dès l arrêt du léflunomide e. une grossesse peut être autorisée trois mois après l arrêt du léflunomide sans autre mesure f. une grossesse ne peut être autorisée qu après une procédure d élimination accélérée par cholestyramine 3. Dans les études de phase III, le léflunomide a montré : a. une efficacité clinique comparable à celle du MTX b. une réponse clinique plus lente que celle du MTX c. un effet sur la progression radiographique supérieur à celui du placebo d. une amélioration de la capacité fonctionnelle à un an supérieure à celle observée avec la sulfasalazine e. un profil de tolérance favorable par rapport à ceux du MTX et de la sulfasalazine RÉPONSES FMC 1. a, c, f ; 2. b, c, f ; 3. a, c, d, e. Le prochain numéro sera consacré aux spondylarthropathies Coordination : D. Wendling La Lettre du Rhumatologue - n mars