Corticothérapie rapie au long cours : comment la prescrire? Quelle surveillance?

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1 Corticothérapie rapie au long cours : comment la prescrire? Quelle surveillance? Professeur Pierre Kaminsky Médecine interne orientée e vers les maladies orphelines et systémiques

2 Gérer un traitement par CS Savoir prescrire les corticostéro roïdes prévenir les effets secondaires POURQUOI?

3 Effets secondaires POURQUOI? nombreux entraînent nent une morbidité non négligeablen Sont potentiellement invalidants surmortalité liée e aux CS Cardiovasculaire +++

4 Effets secondaires à connaître Complications précoces et rarement évitables Insomnie +++ Labilité émotionnelle Augmentation de l appl appétit et/ou prise de poids Complications fréquentes, en particulier chez les sujets présentant des facteurs de risque et/ou prenant d autres d traitements favorisants Acné Diabète Hypertension Ulcère gastro-duod duodénal??? Hyperlipidémie connus moins connu et à contrôler

5 Effets secondaires Complications doses-dépendantes Aspect cushingoïde Dépression hypothalamo-hypophysaire hypophysaire Myopathie Ostéon onécrose aseptique Hypokaliémie Sensibilité aux infections Retard de cicatrisation

6 Effets secondaires Complications retardées es et insidieuses, liées à la dose cumulative Athéroscl rosclérose rose Cataracte Stéatose hépatique h Retard de croissance Ostéoporose (mais en fait perte osseuse précoce) Atrophie cutanée Complications rares et imprévisibles Lipomatose épidurale Glaucome Pancréatite atite Psychose

7 Fréquence des effets secondaires difficile à apprécier certains effets II peuvent également correspondre à une complication de la maladie ostéoporose, oporose, dont la prévalence est augmentée e dans la polyarthrite rhumatoïde. mortalité cardio-vasculaire dans la polyarthrite rhumatoïde ou le lupus peut représenter un autre exemple. Période d éd étude trop brève pour les études randomisées nombreux effets secondaires sont en relation avec la dose cumulée, et surviennent essentiellement chez des personnes traitées pendant plusieurs années. Etude de cohorte plus d infections d sévères, s de cataracte, et d herpd herpès s que les autres. survenue d un d effet secondaire pour des doses moyennes supérieures à 10 mg/j OR = 32,3, IC 95 % = 4,6-220 mais également pour des doses comprises entre 5 et 10 mg/j (OR = 4,5, IC 95 % = 2,1-9,6). (NS pour doses moyennes inférieures à 5 mg/j (OR = 1,9, IC 95 % = 0,8-4,7).

8 Corticothérapie rapie et mortalité Etudes de cohorte : La corticothérapie rapie au long cours est un facteur prédictif de mortalité : surmortalité cardiovasculaire fonction de la dose journalière re et de la dose cumulée. surmortalité cardiovasculaire à partir d une d dose journalière re de 5 mg de prednisone, devenant significative à partir de 10 mg/jour.

9 Gérer un traitement par CS Savoir prescrire les corticostéro roïdes prévenir les effets secondaires

10 Gérer un traitement par CS Savoir prescrire les corticostéro roïdes Adopter la posologie adéquate Adopter le rythme d administration d optimal Gérer les interactions médicamenteusesm Savoir arrêter la corticothérapie rapie Cas particuliers

11 Gérer un traitement par CS Savoir prescrire les corticostéro roïdes Adopter la posologie adéquate Adopter le rythme d administration d optimal Gérer les interactions médicamenteusesm Savoir arrêter la corticothérapie rapie Cas particuliers

12 Posologie Modes d administrationd Voie orale Voie intraveineuse dont les bolus Voie intra-articulaire articulaire Voie trans-cutan cutanée Autres Collyre Inhalation Corticothérapie rapie digestive..

13 Posologie Modes d administrationd Voie orale Voie intraveineuse dont les bolus Voie intra-articulaire articulaire Voie trans-cutan cutanée Autres Collyre Inhalation Corticothérapie rapie digestive..

14 Posologie Pas de posologie optimale Pas même de codification ou de règler Mais on peut remarquer : Tendance à prescrire des doses initiales trop élevéeses Tendance à maintenir des doses trop élevées es trop longtemps Dose cumulée e souvent trop importante Or beaucoup d effets d secondaires sont dépendants d de la dose cumulée

15 Posologie A titre d exemple, d quelques doses initiales : Maladie de Horton : 0.5 à 0.7 mg/kg/j Réduction des doses dès d s la normalisation de la protéine C réactiver Pseudopolyarthrite rhizomélique : 0.2 à 0.3 mg/kg/j Maladies rhumatismales (par ex PR) : <20mg/j manifestations inflammatoires nécessité d une corticothérapie rapie Ex LES : Forme dermato-rhumatologique rhumatologique : CS non nécessairement n indiqués Par contre formes graves : CS à 1 mg/kg/j voire bolus IV

16 Posologie Réduire la posologie dès d s que possible Par ex, diminution de 5% tous les 7 j dès d s la rémission ou le contrôle de la maladie Réduire la posologie jusqu à la posologie minimale efficace Chercher l él épargne cortisonique si corticodépendance à doses élevéeses Recours à un traitement immunosuppresseur

17 Gérer un traitement par CS Savoir prescrire les corticostéro roïdes Adopter la posologie adéquate Adopter le rythme d administration d optimal Gérer les interactions médicamenteusesm Savoir arrêter la corticothérapie rapie Cas particuliers

18 Pharmacologie Absorption digestive bonne (< 80 %) et rapide. Dans le sang, fraction libre, biologiquement active, une fraction fixée e sur les protéines plasmatique, notamment l albuminel et la transcortine. pas de corrélation entre la demi-vie plasmatique et la demi-vie d'efficacité anti- inflammatoire. demi-vie d'efficacité anti-inflammatoire inflammatoire variable selon les composés, s, classée e grossièrement rement en brève (8 à 12 heures) : hormones naturelles, moyenne (12 à 36 heures) : prednisone, prednisolone, méthylprednisolone, triamcinolone, prolongée e (36 à 54 heures) : bétaméthasone, dexaméthasone thasone, paraméthasone thasone. Elimination des corticoïdes essentiellement après s métabolisme m hépatique. h élimination rénale r sous forme inchangée e faible. nécessité d une diminution des doses en cas d insuffisance d hépatique, h médicaments inducteurs enzymatiques peuvent réduire r les effets des corticoïdes des.

19 Modalités s d administrationd les corticoïdes oraux doivent essentiellement être administrés s en dose unique le matin En référence r rence au pic matinal de sécrs crétion du cortisol Moindre inhibition de l axe l cortico-surr surrénalien??? Quasi consensus toutefois basé sur très s peu d éd éléments scientifiques. En fait la prise matinale ne serait pas optimale, prise en milieu de nuit théoriquement plus adaptée au rythme circadien de la sécrs crétion des glucocorticoïdes endogènes, nes, à la sécrs crétion de cytokines pro-inflammatoires (ex : symptomatologie dans la polyarthrite rhumatoïde) Ainsi, dans une étude dans la PR dans la polyarthrite rhumatoïde, à celle en milieu de nuit (2 heures du matin). supériorit riorité de la prise en milieu de nuit la prise unique de prednisone le matin au réveil. r mise au point et évaluation d une d prednisone à libération retard (4 heures) : meilleurs résultats r en termes de durée e du dérouillage d matinal

20 Gérer un traitement par CS Savoir prescrire les corticostéro roïdes Adopter la posologie adéquate Adopter le rythme d administration d optimal Gérer les interactions médicamenteusesm Savoir arrêter la corticothérapie rapie Cas particuliers

21 Interactions médicamenteuses m interactions pharmacocinétiques médicaments inducteurs enzymatiques (rifampicine, hydantoïne ne,, barbituriques) métabolisme hépatique h des corticoïdes, contraceptifs oraux et oestrogènes, allongent la demi-vie d éd élimination du CS, salicylés, s, dont l él élimination est augmentée, e, ciclosporine dont les concentrations peuvent augmenter, isoniazide, dont le métabolisme m peut être augmenté, la vitamine D, dont le métabolisme m est augmenté. interactions pharmacodynamiques surtout les médicaments m pouvant être à l origine de torsades de pointe, dont la survenue peut être favorisée e par une hypokaliémie secondaire à la corticothérapie. rapie. : érythromycine iv, sultopride,, vincamine, certains anti-arythmiques, arythmiques, digitaliques) ) est déconseilld conseillée. e. Atres thérapeutiques nécessitent n des précautions d emploi d et une surveillance accrue, les anticoagulants, en raison du risque accru d hémorragie d de par les effets propres des corticoïdes (avec de plus en ce qui concerne les anticoagulants oraux, une possibilité d interférence rence métabolique), m hypokaliémants mants,, en raison d un d risque accru d hypokalid hypokaliémie, les antidiabétiques tiques et antihypertenseurs, dont l efficacitl efficacité peut être diminuée, Enfin, la vaccination par vaccin vivant atténu nué est déconseilld conseillée compte tenu de l immunosuppression.

22 Gérer un traitement par CS Savoir prescrire les corticostéro roïdes Adopter la posologie adéquate Adopter le rythme d administration d optimal Gérer les interactions médicamenteusesm Savoir arrêter la corticothérapie rapie Cas particuliers

23 Sevrage en cortisone Risque principal : l insuffisance l surrénale. liée à l inhibition de l axe l hypothalamo-hypophyso hypophyso- corticosurrénalien nalien. inertie de cet axe, éventuelle atrophie surrénale, risque d insuffisance d surrénale lente, voire aiguë,, lors du sevrage. En fait, les études scientifiques réalisr alisées sur le sujet sont très s rares. pas de consensus, notamment en ce qui concerne les conduites à tenir en pratique.

24 Quand doit-on on craindre une insuffisance Posologie. surrénalienne? insuffisance surrénalienne doit être envisagée e lorsque la posologie est basse. très s rare, hors situation de stress, au cours des posologies élevées. es. La règle r : 5 mg/j d éd équivalent prednisone,, mais 7,5 mg/j, voire 10 mg/j pour certains En situation de stress : se méfier m dès d s 7.5 voire 10 mg/j Durée e du traitement. Consensus : corticothérapie rapie prolongée. Mais qu est est-ce qu une une corticothérapie rapie prolongée e?? corticothérapie rapie supérieure à 20 mg/j pendant au moins 3 semaines, voire supérieure à 5 ou 10 mg/j pendant 2 semaines. Pour d autres, d une corticothérapie rapie peut être interrompue brutalement si le traitement a duré moins de 1 mois, doit être interrompue avec précautions si elle a duré plus de 6 mois, intervalle de 1 à 6 mois situation intermédiaire risques d insuffisance d surrénale sont présents, mais faibles.

25 Quand doit-on on craindre une insuffisance surrénalienne? Type de corticoïde et mode de prescription. hydrocortisone : pas d effet d freinateur aux doses de 20 à 40 mg/j, utilisation par certains au cours du sevrage (malheureusement, elle ne possède également que des effets anti-inflammatoires inflammatoires limités). A l inverse, l la dexaméthasone : effet freinateur très s important. Importance de l horaire l de prise effet freinateur moins important en cas de prise matinale.

26 Manifestations de l insuffisance l surrénalienne lors du sevrage Elles sont polymorphes et trompeuses. asthénie nie,, signe le plus fréquemment rencontré Mais aussi arthralgies, myalgies, anorexie, nausées, troubles dépressifs, d hypotension orthostatique. Attention à ne pas confondre avec une réactivation r de la maladie traitée e par corticoïdes, une dépendance d aux effets psycho-stimulants stimulants des corticoïdes (syndrome souvent oublié)

27 Conduite pratique grande variabilité dans les conduites à tenir proposées dans la littérature, et en conséquence, une grande variabilité des pratiques. Le plus souvent, stopper le corticoïde de synthèse se à partir de 5 mg d éd équivalent prednisone (ou parfois 7,5, voire 10 mg), le remplacer par de l hydrocortisone l à dose de 20 mg/j. Après s une durée e variable selon les auteurs (2-4 4 semaines ; 6-86 semaines, ) ) : test au synacthène ne Si test positif : on peut stopper l hydrocortisone. l Sinon : poursuite de l hydrocortisone l pendant 3 à 6 mois, et on refait le test. risque de reprise évolutive de l affection l traitée e : ajouter de l hydrocortisone l sans stopper le corticoïde de synthèse, se, poursuivre la décroissance d progressive de celui-ci ci jusqu à arrêt, puis réaliser r un test au synacthène ne. Mais : de nombreuses autres attitudes sont proposées. Diminution prudente de la corticothérapie, rapie, mg par mg, jusqu à arrêt, sans adjonction systématique d hydrocortisone. test au synacthène ne non effectué par tous. Deux éléments seulement faire l objet l d un d consensus. la prescription à jour alterné,, théoriquement intéressante, est quasi-impossible impossible à réaliser en pratique. le test au synacthène ne est meilleur que la simple détermination d de la cortisolémie En revanche, l utilitl utilité de l exploration l de cette fonction n est n pas démontrd montrée, ce d autant d que ce test n explore n pas l ensemble de l axe l hypothalamo-hypophyso hypophyso-corticosurrénalien.

28 Gérer un traitement par CS Savoir prescrire les corticostéro roïdes Adopter la posologie adéquate Adopter le rythme d administration d optimal Gérer les interactions médicamenteusesm Savoir arrêter la corticothérapie rapie Cas particuliers

29 Grossesse et allaitement Les corticoïdes sont exceptionnellement tératogt ratogènes aux doses utilisées en pratique, et sont autorisés s chez la femme enceinte. Le placenta est perméable aux corticoïdes. Toutefois, le foetus est exposé de façon différente selon les composés. s. la prednisolone est métabolism tabolisée e par le placenta, et a le plus faible passage placentaire. Elle sera préférée e pour traiter la mèrem re. La bêta et la dexaméthasone atteignent plus le foetus,, et seront préférés s lorsque l on l veut traiter celui-ci. ci. Arrêt souvent impossible des corticoïdes pendant la grossesse lorsque la mère m est atteinte d une d maladie systémique. dose minimale possible, les éventuelles complications sont doses et durée e dépendantes. d Chez la mère m ; augmentation du risque d intold intolérance au glucose et d éd élévation de la pression artérielle, rielle, augmentant le risque de toxémie gravidique et d éd éclampsie. Chez les foetus, il est possible que le traitement puisse être responsable r d un d retard de croissance modéré,, voire d une d HTA de l enfance. l Les corticoïdes sont retrouvés s dans le lait maternel, mais à une concentration très faible.

30 Gérer un traitement par CS prévenir les effets secondaires Connaître les modes d action d des CS et donc connaître les effets secondaires Connaître les mesures préventives

31 Gérer un traitement par CS prévenir les effets secondaires Connaître les modes d action d des CS et donc connaître les effets secondaires Connaître les mesures préventives

32 Mécanisme cellulaire des CS On distingue les effets génomique g et non génomiqueg Effet génomiqueg Inhibition ou activation de la transcription génique g par fixation sur un récepteur r cytosolique Modulation de l activitl activité d autre facteur de transcription (AP-1, NF-kB kb, NF-AT AT) D où inhibition de nombreuses cytokines Effet : lent (30 min) 10 à 100 gènes g par cellule!!!! Dès s les faibles doses Saturable (100 mg de méthylprednisolone) Responsable de l action l anti-inflammatoire inflammatoire et immunomodulatrice Effet non génomiqueg Par récepteurs r membranaires Ou par effet indirect (par ex sur la membrane cellulaire) Expliquerait l effet l des bolus Responsable des effets métaboliquesm

33 Actions anti-inflammatoires inflammatoires et immunomodulatrices Justifient l utilisation l thérapeutique des CS Responsables des effets secondaires infectieux Action des CS Essentiellement sur le macrophage Différenciation fonction Lymphocyte T inhibition de la synthèse se de certains médiateursm apoptose Lymphocyte B : peu d effetsd Donc essentiellement immunité cellulaire

34 Actions anti-inflammatoires inflammatoires et immunomodulatrices Donc actions multiples inhibition de la production de nombreuses cytokines, en particulier le TNFα,, l Il1, l l Il2, l l Il l 6, les interférons, rons, le GM- CSF, inhibition de la cyclo-oxyg oxygénase,, concernant essentiellement la cyclo-oxyg oxygénase 2. liée à l induction de la synthèse se d une d protéine, la lipocortine, inhibant l activitl activité de la phospholipase A2 enzyme permettant d obtenir d de l acide l arachidonique inhibition de la perméabilit abilité vasculaire, de l accl accès s des leucocytes au site inflammatoire, inhibition de la synthèse se des collagénases et de la Nitrite Oxyde Synthétase. tase.

35 Gérer un traitement par CS prévenir les effets secondaires Connaître les modes d action d des CS connaître les effets secondaires Connaître les mesures préventives

36 Effet minéralocortico ralocorticoïde Hypokaliémie Rétention sodée e : prise de poids, oedèmes, HTA DCI Effet anti-inflammatoire Rétention sodée Equivalence dose (mg) Cortisol (hydrocortisone) Cortisone 0,8 0,8 25 Méthylprednisolone 5 0,5 4 Prednisolone 4 0,8 5 Prednisone 4 0,8 5 Triamcinolone Bétaméthasone ,6 Dexaméthasone ,75 Paraméthasone

37 Action osseuse Essentiellement effet cellulaire direct : différentiation des précurseurs ostéoblastiques oblastiques apoptose ostéoblastique oblastique synthèse se protéique ostéoblastique oblastique apoptose des ostéocytes ocytes Et aussi : inhibition de la synthèse se protéique Effets indirects : Diminution de l absorption l intestinale du Ca Directe et/ou médiée par la vitamine D Augmentation de l excrl excrétion rénale r du Ca D où une hyperparathyroïdie secondaire Toutes ces actions entraînent nent une diminution de la masse osseuse,, une altération de la microarchitecture et de la qualité osseuse,, provoquant une diminution de la résistance r et une augmentation du risque de fracture.

38 Actions sur les métabolismes m glucidique, protéique et lipidique Glucose Stimulation de la formation du glucose et inhibition de son utilisation périphp riphérique, rique, par induction des enzymes de la néoglycogénèse, et par augmentation de la résistance r à l insuline. survenue ou décompensation d d un d diabète te. Protéines action catabolique protéique, liée à l action glucidique, les acides aminés s libérés étant utilisés s pour la production de glucose et de glycogène. fonte musculaire, atrophie cutanée,, troubles de la cicatrisation. Intervient aussi dans la survenue d ostéoporose. Lipides lipolyse augmentée, e, avec libération d acide d gras et de glycérol, et augmentation de la triglycérid ridémie,, du cholestérol, et des LDL. augmentation de l athl athérogénèse et du risque cardio-vasculaire vasculaire. classique obésit sité facio-tronculaire

39 Gérer un traitement par CS prévenir les effets secondaires Connaître les modes d action d des CS et donc connaître les effets secondaires Connaître les mesures préventives

40 Prévention des effets secondaires Les classiques : Risque infectieux : rechercher un foyer infectieux latent CI des vaccins vivants Attention aux virus hépatotropes : VHB, VHC Attention à l anguillulose +++ (patients venant de zones à risque) Rétention hydrosodée Régime sans sel ++++ Hypokaliémie : Adjoindre un traitement par KCl si traitement prolongé supérieur à 7.5 mg/j Diabète : surveillance Régime : Pas de sucres rapides HTA : surveillance, régime r sans sel ++++ Ulcère GD : pas de traitement systématique

41 Prévention des effets secondaires Les moins connus Insomnie +++ : réduire r la dose si possible, surveillance Hyperlipidémie : surveillance CT et TG, traitement hypolipémiant Cataracte : surveillance Glaucome : attention aux sujets à risque Myopathie : exercice physique (si ou dès d s que possible)

42 Prévention des effets secondaires Prévention de l ostl ostéoporoseoporose Dans tous les cas : Calcium 1000 mg + vit D (800 U) Exercice physique (si ou dès d s que possible) Exception : sarcoïdose (au début) d Diphosphonate Les envisager si corticothérapie rapie Durée e > 3mois Posologie > 7.5 mg/j Ostéodensitom odensitométrietrie en début d de traitement à répéter éventuellement

43 Prévention de l ostl ostéoporoseoporose recommandation AFSSAPS Corticothérapie en cours dose 7.5 mg d équivalent prednisone Durée 3 mois Femme ménopausée Avec fracture ostéoporotique Autres cas Pas d ostéodensitométrie Ostéodensitométrie Diphosphonate T < sur un site Diphosphonate T > Mesures générales

44 Points forts Les glucocorticoïdes donnent lieu à de nombreuses interactions médicamenteuses, médicament inducteurs enzymatiques (rifampicine, hydantoïne ne,, barbituriques), contraceptifs oraux et les oestrogènes, salicylés, s, ciclosporine, isoniazide, et surtout les médicaments m pouvant être à l origine de torsades de pointe (érythromycine( iv, sultopride,, vincamine, certains anti-arythmiques, arythmiques, digitaliques), La prévention des effets secondaires passe par une recherche d une d affection pouvant être révélée r e ou aggravée e par la corticothérapie, rapie, la prescription des doses les plus faibles possibles, la prise unique le matin, l utilisation de composés s de demi-vie moyenne, des règles r hygiéno no-diététiques. tiques. la réalisation r d une d absorptiométrie trie biphotonique recommandée e avant corticothérapie rapie au long cours (au moins 3 mois, dose d au d moins 7,5 mg d équivalent prednisone) ) par l ANAESl ANAES. Selon l AFSSAPSl AFSSAPS,, des biphosphonates peuvent être prescrits en prévention de l ostl ostéoporose oporose dans certaines situations, l indication l pouvant s aider s par les résultats r de l absorptioml absorptiométrie. En cas de nécessitn cessité,, il est possible de prescrire des corticoïdes chez la femme enceinte,, plutôt de la prednisolone ou de la prednisone,, aux doses les plus faibles possibles, et avec l accord l du gynéco co-obstétricien. Le sevrage d une d corticothérapie rapie au long cours doit donner lieu à des précautions pas de consensus, mais au minimum une diminution lente et progressive des doses.