Conditions du succès de la transition vers l endocrinologue d adultes de l enfant avec déficit en hormone de croissance

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1 La transition enfant-adolescent d o s s i e r t h é m a t i q u e * Endocrinologie pédiatrique, INSERM U845 ; université Paris-Descartes ; hôpital Necker-Enfants malades, Paris. ** Endocrinologie et médecine de la reproduction ; université Pierre-et- Marie-Curie ; groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, Paris Conditions du succès de la transition vers l endocrinologue d adultes de l enfant avec déficit en hormone de croissance Conditions of success for the transition to the adult endocrinologist of the child with growth hormone deficiency Michel Polak*, Philippe Touraine** P o i n t s f o r t s La transition correspond à la période de passage d une prise en charge pédiatrique vers une prise en charge adulte pour de jeunes patients atteints de pathologies chroniques. C est un aboutissement de l éducation thérapeutique mise en place en milieu pédiatrique, nécessaire à l instauration d une autonomie pour le patient devenu adulte. Cette capacité d autonomie du jeune adulte est la condition d une prise en charge optimale. Nombre de pathologies endocriniennes de diagnostic pédiatrique ont aussi des répercussions à l âge adulte. Les troubles de l équilibre pondéral, de la composition corporelle et de la construction osseuse, les anomalies qui maximisent le risque cardio-vasculaire, en particulier, sont des exemples de complications qui n auront de véritable impact qu après la puberté, dans le cas d un déficit en hormone de croissance persistant de l enfance à l âge adulte. Cela implique de sensibiliser le patient dès l adolescence et ses parents à l idée suivante : bien que l hormone de croissance soit cruciale pour l obtention d une taille adéquate, elle joue un rôle favorable sur son état général également grâce à ses effets métaboliques. C est une tâche compliquée car il faut le sensibiliser aux possibles difficultés qu il rencontrera dans sa vie future et qui ne sont pas, pour l heure, des priorités à ses yeux. L enjeu est aussi, finalement, de démontrer l importance de la transition et d un suivi spécialisé en service adulte dans cette pathologie. Mots-clés : Déficit en hormone de croissance Transition Hormone de croissance Adolescent. Keywords: Growth hormone deficiency Transition Growth hormone Adolescent. Une introduction concernant la transition en endocrinologie et en diabétologie La transition est définie, en médecine, comme un processus actif qui doit répondre aux besoins médicaux, psychologiques, sociaux et éducatifs des adolescents. C est une notion relativement récente, qui correspond, pour de jeunes patients atteints de pathologies chroniques à la période du passage d un système médical pédiatrique à un service spécialisé pour les adultes. En pratique, il s agit d un tournant dans la vie du patient, d une étape primordiale dans sa quête d identité et d autonomie, qui nécessite encadrement et éducation thérapeutique de la part de l équipe soignante (1, 2). À l heure actuelle, la notion de transition occupe une place primordiale dans la médecine de l adolescent et du jeune adulte, pour 2 raisons principales. D une part, les progrès de la médecine néonatale et pédiatrique ont permis l augmentation de la survie des patients atteints de maladies chroniques, d où l émergence d une importante population d adolescents et de jeunes adultes présentant des pathologies auparavant peu retrouvées dans les services pour adultes. On considère actuellement que plus de 85 % des enfants atteints d une maladie chronique grave parviennent à l âge adulte. En outre, le développement de cette nouvelle population a été renforcé par une augmentation de la prévalence de certaines pathologies chroniques de l enfance (asthme, diabète) [3]. D autre part, une transition mal organisée est associée à une augmentation du risque de non-observance au traitement et de rupture de suivi, avec ses conséquences sur la morbimortalité mais également sur la qualité de vie sociale et professionnelle des patients (4). De nombreux travaux insistent sur la nécessité de développer des programmes de transition efficaces (5-7), mettant l accent sur les mêmes principes théoriques de 142

2 Conditions du succès de la transition vers l endocrinologue d adultes de l enfant avec déficit en hormone de croissance transition réussie, dans le cadre de différentes pathologies (8-10). L âge de transfert n est pas clairement défini et varie d un patient à l autre en fonction de son état de santé et de sa motivation. En revanche, il semble capital d anticiper très précocement le moment de la transition et de l aborder avec le patient dès l âge péripubertaire (11). Nombre de jeunes adultes interrogés se plaignent de n avoir pas eu assez de temps pour se préparer au transfert et d avoir été contraints de s autonomiser trop vite. Des enquêtes menées auprès de centres pédiatriques et adultes insistent également sur la nécessité d un échange solide entre les services. En pratique, nombre d obstacles interagissent pour empêcher la mise en place d une transition réussie : la perte du référent pédiatrique respecté, en qui on a confiance, pour un référent adulte inconnu ; le manque d expérience des soignants pour adultes concernant des pathologies initialement pédiatriques et autrefois de faible espérance de vie ; la cohabitation avec des patients adultes gravement atteints ; une communication insuffisante entre le pédiatre et le médecin pour les adultes, ou avec le patient et sa famille ; enfin, des conseils contradictoires émanant des services pédiatrique et adulte (6). Dès 1993, certaines équipes posaient les questions importantes : les adolescents suivis en pédiatrie puis transférés en service pour adultes ont-ils moins de complications médicales que ceux qui n ont pas été transférés? Réussissent-ils mieux sur le plan émotionnel et social? Sont-ils plus satisfaits de leur prise en charge? Sont-ils plus optimistes quant à leur avenir? Les résultats à considérer doivent prendre en compte l observance du suivi, les résultats fonctionnels, le bien-être et la satisfaction du patient (1). Pour répondre à ces questions, des enquêtes ont été menées auprès d adolescents et de jeunes adultes atteints de pathologies chroniques afin de déterminer s ils étaient satisfaits de leur suivi médical au moment de la transition, et si celui-ci avait pu influencer leur qualité de vie ultérieure (12-15). De très rares études ont complété cette évaluation par des explorations paracliniques. L impact de la transition sur l équilibre glycémique de jeunes diabétiques a pu être évalué (16, 17). Non seulement deux études n avaient pas retrouvé de détérioration de l équilibre glycémique après le transfert, mais elles avaient même constaté une diminution de l HbA1c chez les garçons après 1 an de suivi en service pour les adultes (16, 17). Cependant, aucune de ces études n était comparative. En endocrinologie, la transition est une notion fondamentale. En effet, nombre de pathologies endocriniennes de diagnostic pédiatrique ont des répercussions plus ou moins retardées sur la vie du patient. Les troubles de l équilibre pondéral, de la composition corporelle et de la construction osseuse, les anomalies qui maximisent le risque cardio-vasculaire sont des exemples de complications qui n auront de véritable impact qu après la puberté, dans le cas d un déficit en hormone de croissance persistant de l enfance à l âge adulte. Cela implique de sensibiliser le patient dès l adolescence et ses parents au fait que l hormone de croissance est impliquée dans l amélioration de son état de santé grâce à son effet de croissance mais aussi à ses effets métaboliques. C est une tâche compliquée car il faut le sensibiliser aux possibles difficultés qu il rencontrera dans sa vie future et qui ne sont pas, pour l heure, des priorités à ses yeux. C est également le moment d insister sur le fait qu une prise en charge régulière et adaptée le préservera de ces complications à condition qu il participe activement à celle-ci. Dans la littérature, les études cliniques relatives à la transition dans les maladies endocriniennes sont très rares et l apport de nouvelles données objectives est indispensable pour optimiser la prise en charge des patients. La transition en ce qui concerne l hormone de croissance Le déficit en hormone de croissance est un exemple de pathologie qui représente un modèle d étude intéressant dans ce domaine, en raison des complications à plus ou moins long terme liées à un déficit persistant. Notre but ici n est pas d être exhaustif mais d illustrer quelques points qui nous paraissent importants à envisager pour une transition réussie vers l endocrinologie d adulte, que méritent nos patients. Notre objectif ne consiste pas tant à transmettre des recettes prêtes à l emploi qu à aider le lecteur à se projeter dans une réflexion à ce sujet. Techniquement, les consensus fournissent de bonnes bases pour nous guider (figure 1) [18, 19]. La réévaluation de l axe somatotrope aura lieu une fois la croissance et la puberté achevées. En cas de forte probabilité de déficit sévère, une réévaluation quelque peu simplifiée de la fonction somatotrope peut être utilisée. Le taux circulant d IGF-1 (Insulin-Like Growth Factor 1) après un mois d arrêt du traitement par hormone de croissance peut être suffisant (figure 1). Cela ne pose guère de question en cas de craniopharyngiome ; on peut même dans ce cas se demander s il est utile de réévaluer une fonction somatotrope qui sera toujours défaillante et, s il faut alors arrêter le traitement par hormone de croissance. 143

3 La transition enfant-adolescent d o s s i e r t h é m a t i q u e Arrêter l hormone de croissance (GH) pendant 1 mois au moins Forte probabilité de déficit sévère Dosage d IGF-1 2 DS Confirmation du diagnostic de déficit Redémarrer le traitement GH bas > 2 DS Faire un test de stimulation normal Reconsidérer le diagnostic de déficit et IGF-1 bas Redémarrer le traitement GH Faible probabilité de déficit sévère Test de stimulation de la GH et dosage d IGF-1 et IGF-1 normaux Ne plus suivre sauf si risque d une autre endocrinopathie Résultats discordants Figure1. Diagnostic de déficit en hormone de croissance pendant l enfance (puberté et croissance terminées) [18]. (µg/l), test à l insuline Étude prospective sur 2 ans de 13 patients avec un pic > 5 ng/ml après l arrêt de la croissance p = 0,00001 p = 0,0001 p < 0,0001 p = 0, ,5 p = 0,0022 1,0 0,5 Temps 0 0,0 Après 2 ans de suivi 0,5 1,0 Temps 0 1,5 Après 2 ans de suivi 2,0 2,5 p = 0,0026 Patients Contrôles Patients Contrôles Figure2. Évolution de la fonction somatotrope à l issue de la phase de transition (25). IGF-1 SDS Suivi Plus subtil est le cas de la radiothérapie comprenant un champ hypophysaire : en effet, on peut considérer que les doses fortes (par exemple celles d environ 30 grays dans une irradiation de l hypophyse lors du traitement d un médulloblastome) vont entraîner un déficit sévère (20). Cependant, certains ont montré qu un sous-groupe de tels patients en transition pouvait retrouver des taux de sécrétion stimulée au-dessus des seuils admis chez l adulte comme signifiant un déficit sévère et ouvrant le traitement à l hormone de croissance. Dans cette situation, il paraît important de tester la sécrétion d hormone de croissance avec des tests pharmacologiques, en particulier celui utilisant l insuline (comme recommandé chez le sujet adulte) pour définir la persistance du déficit et voir si son niveau justifie ou pas la reprise d un traitement par hormone de croissance. Sa reprise devra ici être sérieusement discutée, peut-être au regard du risque de récidive de la tumeur primitive, mais surtout en fonction du risque de deuxième tumeur (21). La situation des enfants avec malformations hypophysaires s est aussi complexifiée. En effet, on pouvait croire que la présence d une malformation hypophysaire de type posthypophyse ectopique avec interruption de tige leur conférerait un déficit somatotrope persistant lors de la période de transition. Cela n est pas si clair et certains de ces patients en transition restaurent une sécrétion normale d hormone de croissance sous stimulation pharmacologique normale ; cependant, ils gardent dans la majorité des cas un taux circulant d IGF-1 abaissé (22). Le cas du déficit somatotrope isolé de la période péripubertaire est encore moins clair. Ce n est pas parce que la plupart semblent récupérer une fonction somatotrope normale lors de la transition qu il ne faut pas leur proposer un suivi au long cours de leur axe somatotrope (23). En effet, l histoire naturelle de cette pathologie reste pour le moment très peu connue. Il faut aussi avoir conscience que le seuil de 3 ng/ml (9 mui/l), base pour obtenir le traitement par hormone de croissance chez l adulte, n est pas adapté dans la période de transition. Sur la base de travaux, venant entre autres d Italie, un seuil de 6 ng/ml (18 mui/l) semble plus adapté dans cette période et paraît représenter un meilleur reflet de la capacité de sécrétion d hormone de croissance (24). En pratique, un seuil de 5 ng/ml (15 mui/l) est souvent défini dans les travaux pour cette période. De plus, la situation est évolutive, et une dégradation de la fonction somatotrope est possible. Ainsi, une étude intéressante souligne l intérêt de la poursuite de la surveillance de la fonction somatotrope même après arrêt du traitement et ce surtout chez les personnes dont la réponse est à priori considérée comme normale d après les tests dynamiques, à savoir, ici, un taux d hormone de croissance stimulée supérieur à 5 ng/ml (figure 2). En effet, 2 ans après, la sécrétion stimulée d hormone de croissance se dégrade, et le taux circulant d IGF-1 s abaisse plus que celui des témoins appariés pour l âge (25). Ce n est pas parce qu il y a des consensus dans la littérature médicale que la situation est devenue satisfaisante. En effet, ceux-ci ne sont pas toujours mis en application. En situation réelle, un défaut de suivi et de réévaluation de la fonction somatotrope existe ; ou, si elle est réévaluée, des barrières, non fondées en termes médicaux, empêchent la reprise du traitement. Ainsi, 144

4 Conditions du succès de la transition vers l endocrinologue d adultes de l enfant avec déficit en hormone de croissance à titre d exemple, sur 54 patients ayant un déficit en hormone de croissance acquis dans l enfance et ayant reçu un traitement GH pour tumeur cérébrale (n = 33) et pour affections hématologiques malignes (n = 21), 39 patients sont éligibles pour poursuivre le traitement par GH alors que la reprise du traitement n est effective que pour 18 patients (46 %). Il existe une opposition, non fondée sur des faits, entre risque de récidive de la tumeur initiale et traitement par hormone de croissance. On voit ici l incapacité éducative à encourager les adolescents à poursuivre ou à redémarrer le traitement par GH au nom des bénéfices attendus (travaux de H. Gleeson présentés au congrès de l European Society for Pediatric Endocrinology en 2008). Les encadrés 1 et 2 décrivent les obstacles à une transition réussie tandis que l encadré 3 propose un mode de fonctionnement pour permettre une transition réussie dans le domaine du traitement par hormone de croissance chez un patient ayant un déficit en hormone de croissance. En particulier, au regard des données concernant la sécrétion d hormone de croissance lors de la puberté, il apparaît plus opportun de moduler la dose en une décroissance progressive basée sur le suivi des taux d IGF-1 que de passer brutalement d une dose correspondant à la puberté en cours à une dose pour adulte : en somme, sur ce point, les propositions de M.E. Molitch et al. (19) nous paraissent plus adaptées que celles de P.E. Clayton et al. (18). Les différents consensus soulignent bien la spécificité de la prise en charge au cours de la transition et des doutes qui restent quant à la pratique ; ainsi, il est certain qu une diminution des doses pédiatriques est à envisager, sans qu on sache précisément à quel rythme, si ce n est qu on peut affirmer que ces jeunes personnes doivent en tout cas avoir des doses supérieures à celles prescrites à l âge adulte. En conclusion, concernant la transition pour le traitement en hormone de croissance d un patient avec déficit en hormone de croissance, nous pensons utile de souligner certains points : le pédiatre doit avoir amorcé la discussion des bénéfices de l hormone de croissance bien avant la transition et doit faire comprendre à la famille et au patient les bénéfices potentiels d un tel traitement ; le pédiatre doit encourager l adolescent et sa famille pour ce passage ; pour cela, le pédiatre doit être en interaction avec l endocrinologie d adultes et doit bien comprendre les préoccupations médicales soulevées dans cette période de transition par le déficit somatotrope ; finalement, l appellation hormone de croissance nous dessert car elle laisse croire aux jeunes patients et mettre fin à des liens existants avec l enfant et la famille depuis fort longtemps les situations médicale non résolues : croissance encore en cours, puberté non achevée, troubles cognitifs présents (qui retardent les étapes scolaires favorisant la transition) intérêt scientifique des pédiatres par rapport à la maladie : prolongation de suivi et autoévaluation de leur pratique Encadré 1. Les obstacles à dépasser venant du pédiatre. peur de l inconnu(e) qu est ce médecin d adultes peur de perdre une relation privilégiée sentiment de lâchage, d abandon peur que l aspect personnel soit peu important pour le médecin d adulte plus d importance à la relation humaine qu à la relation technique, culture issue de la pédiatrie image du milieu pédiatrique, maternant, souvent féminisé par rapport au milieu de la médecine d adulte, plus rude Encadré 2. Les obstacles que le pédiatre doit aider l adolescent à surmonter. Organisation de la transition dès la période pubertaire discussion avec le patient et sa famille : entretien motivationnel contacts médicaux adultes transmission par le pédiatre d éléments clés de motivation de l adolescent vers l endocrinologue d adultes la consultation commune avec l endocrinologue d adultes n est pas une obligation par contre, le pédiatre donne quitus à l adolescent et sa famille pour passer vers l endocrinologue d adultes entretien de liens entre l endocrinologue pédiatre et l endocrinologue d adultes permettant une circulation d informations au sujet de ce patient en transition Transmission des informations pertinentes base de données commune des patients ayant un déficit en hormone de croissance entre services pédiatriques et adultes et/ou courrier détaillé avec les conditions du diagnostic, l évolution sous traitement (courbe de croissance), l état de l axe somatotrope et des autres axes lors de la réévaluation à la fin de la croissance et de la puberté Conduite pratique posologie à discuter sur les bases du consensus : plutôt une décroissance graduelle qu un passage brutal à une dose d adulte en s adaptant sur l IGF-1 (limite supérieure de la zone normale pour l âge) sans tenir compte du poids diminution graduelle du traitement si besoin surveillance tous les 3 à 6 mois Encadré 3. La transition dans le domaine du déficit en hormone de croissance : la vision du pédiatre. 145

5 AP Bay La transition enfant-adolescent dossier thématique à leur famille que ce traitement pourra être arrêté dès la croissance achevée. En cela, leur rappeler que c est une hormone métabolique au sens large permet de projeter ces jeunes patients et leur famille au-delà de la simple période de la croissance et de la puberté, enjeu de la prise en charge à la période de transition. Références 1. Blum RW, Garell D, Hodgman CH et al. Transition from child-centered to adult health-care systems for adolescents with chronic conditions. A position paper of the Society for Adolescent Medicine. J Adolesc Health 1993;14(7): Blum RW. Introduction. Improving transition for adolescents with special health care needs from pediatric to adult-centered health care. Pediatrics 2002;110(6 Pt 2): Beresford B. On the road to nowhere? Young disabled people and transition. Child Care Health Dev 2004;30(6): Viner RM. 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