INFECTION A VIH ET SIDA

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1 INFECTION A VIH ET SIDA INFORMATIONS Pré-requis : Durée de l'item : Auteur(s) : P. MASSIP (mail : ) Objectifs : Le SIDA ou syndrome d immunodéficience acquise, révélé en 1981 représente le terme de l infection par le virus de l immunodéficience humaine [ Abréviation : VIH ]. (Lien vers : 1 RAPPEL DE VIROLOGIE Le virus de l immunodéficience humaine [ Abréviation : VIH ] appartient au sous-groupe des lentivirus. Deux sérotypes sont actuellement connus : - virus de l immunodéficience humaine [ Abréviation : VIH ] 1 de répartition mondiale, - virus de l immunodéficience humaine [ Abréviation : VIH ] 2, surtout présent en Afrique de l Ouest. Le VIH 1 est constitué de 3 groupes différents : M ou majoritaire, N, O. Le groupe N est proche du virus SIV. Au sein de ces trois groupes, on détermine des sous-types définis par une lettre A, B, C, D, E, F, G, H, I, J ; le sous-type européen et américain est le sous-type B. On définit également des recombinaisons dans des pays [ Précision : Afrique, Asie ] ou plusieurs sous-types sont présents AC, AE, etc. 1.1 Structure du virus Comme pour les autres rétrovirus, on détermine 3 gènes principaux qui constituent la molécule d ARN des VIH : - le gène gag code pour les protéines de la capside et du core (p13, p18, p24), - le gène pol code pour les enzymes : transcriptase inverse, intégrase et protéase, - le gène env code pour les protéines d enveloppe (gp 41, gp 120, gp 160). Il existe également d autres gènes : - tat, rev ayant un rôle révélateur, - vif, nef, vpr et vpx dont les rôles sont moins connus ; le gène nef paraît tout de même le plus intéressant [ Précision : negatif factor ]. Le gène vpx n est retrouvé que dans le VIH2. Au cours de l évolution, on observe une variabilité génétique des virus, liée en partie aux erreurs que commet la transcriptase reverse au décours de la transcription ARN-ADN. Cette variabilité est également induite par la réponse immune qui peut sélectionner certains types de virus. 1.2 Cellules cibles du VIH

2 Pour l essentiel, les cellules infectées par le VIH doivent exprimer à leur surface la molécule CD4. Le récepteur CD4, en effet, présente une haute affinité pour la molécule gp120. Outre les lymphocytes T CD4, les monocytes-macrophages, les cellules folliculaires dendritiques, les cellules de Langerhans cutanées et les cellules de la microglie cérébrale qui expriment ce récepteur, peuvent être contaminées. 1.3 Cycle de réplication du VIH Les différentes étapes de ce cycle sont essentielles pour comprendre à la fois la physiopathologie et les traitements que l ont peut opposer à l infection à virus de l immunodéficience humaine [ Abréviation : VIH ]. - Dans un premier temps, le virus doit s absorber à la surface de cellules portant le récepteur CD4. - Dans un deuxième temps, la fusion virus-cellule cible, puis une pénétration du virus dans la cellule. - Après pénétration, la transcriptase réverse permet la réplication de l ARN en ADN proviral, qui s intègrera au génome de la cellule hôte, grâce à l endonucléase virale. La formation du virus est réalisée par la transcription de l ADN proviral en ARN génomique par l ARN polymérase de la cellule hôte ; cette synthèse est contrôlée par les gènes tat et rev. L ARN migre du noyaux vers le cytoplasme. - On observe ensuite une synthèse des protéines virales et enfin un assemblage des protéines virales grâce à des protéases et à une encapsidation de l ARN conduisant à la formation de nouvelles particules virales infectieuses. La meilleure connaissance de toutes ces étapes permet la mise au point progressive de médicaments susceptibles de bloquer l une ou l autre des phases de cette réplication. 1.4 Immunologie Physiopathologie L infection à virus de l immunodéficience humaine [ Abréviation : VIH ], si elle détermine à terme une immunodépression, induit initialement une réponse immunitaire qui peut, transitoirement chez certains sujets, contrôler l infection au moins pendant un certain temps. Cette réponse immunitaire est : - humorale et elle est dépistée par l apparition d anticorps qui va permettre le diagnostic biologique et sérologique de l infection à VIH [ Précision : test Elisa et test Western Blot ]. - cellulaire ; représentée par les lymphocytes T CD4 d une part et surtout par les lymphocytes T cytotoxiques [ Précision : CD8, CTL ] qui représente l un des mécanismes principaux de la lutte antivirale. Une fois installé, le réservoir principal du virus VIH est constitué par les lymphocytes T CD4 qui réalisent l essentiel de la production virale. Après un certain temps, variable selon les individus, cette production virale devient incontrôlée et conduit à la destruction progressive du système immunitaire [ Précision : lymphocytes T CD4 ]. Cette perte des CD4 est en moyenne d environ 100 cellules par an. Cette perte peut être liée :

3 - à un effet cytopathogène direct du virus - à un effet cytotoxique induit par les lymphocytes CD8, - à des phénomènes d apoptose - ou à un phénomène de défaut de régénération puisqu il existe en permanence une destruction des CD4 initialement compensée par un surplus de production. Outre la perte de CD4, il existe un déficit fonctionnel de ces lymphocytes lié à des troubles du réseau cytokinique. L évolution est variable chez les individus : - certains vont voir leurs CD4 disparaître en quelques années : 3 à 5 [ Précision : progresseurs rapides ], - d autres patients vont voir leur infection évoluer de façon extrêmement chronique, sur plus de 15 ans [ Précision : non progresseurs à long terme et infection par le VIH 2 ]. 2 EPIDEMIOLOGIE TRANSMISSION L infection à VIH touche actuellement tous les pays du monde ; personne n est bien sûr à l abri, compte tenu notamment des moyens de communications et des activités humaines. Le mode de transmission le plus répandu est la transmission hétérosexuelle. 2.1 Epidémiologie En Décembre 2000, l OMS estimait à 36,1 millions le nombre des personnes vivantes avec le VIH, dont 1,4 million d enfants. Le nombre de décès liés au sida depuis le début de l épidémie est estimé à 21,8 millions, portant à près de 58 millions le nombre de personnes atteintes depuis le début de l épidémie. 2,5 millions d adultes et enfants sont morts du sida en l an Le nombre de nouveaux cas d infection en 2000 est estimé à 5,3 millions à l échelle mondiale, dont enfants. Cela représente contaminations par jour, dont enfants. Dans les pays en voie de développement l expansion est très forte, en particulier en Afrique et en Asie, mais également dans l ancienne URSS et maintenant en Chine, pays qui commencent seulement à communiquer des données épidémiologiques. En France ainsi que dans les pays développés, la fréquence des nouveaux cas de sida et la mortalité attribuable à cette infection sont en diminution depuis 1996, grâce aux traitements anti-rétroviraux actifs cas de sida ont été déclarés depuis 1988, dont sont décédés [ Précision : Chiffres du Ministère de la Santé, 31 Mars 2001 ]. Parce que la mortalité a diminué, alors que les contaminations restent trop fréquentes, le nombre de personnes vivants avec le VIH augmente chaque année dans

4 notre pays. Actuellement en France 44,2 % des nouveaux cas de sida sont attribués à une contamination hétérosexuelle, 28,2% à des rapports homosexuels entre hommes et 14,6 % à l usage de drogues par voie veineuse. Parallèlement la proportion de femmes concernées par la maladie augmente, elles représentent actuellement 1 cas sur Transmission La transmission du VIH dépend de 2 facteurs : - d une part de la charge ou de la quantité de virus présente dans le milieu contaminant, - de l impact de la profondeur ou de l intimité de la contamination. Ainsi, une ulcération et une plaie sont des facteurs qui facilitent la transmission sexuelle. La profondeur de l inoculation est le facteur déterminant dans le cadre d une contamination par piqûre ou blessure. Le VIH est bien sûr contenu dans le sang, mais également dans le sperme et les sécrétions cervico-vaginales. Dans les autres liquides biologiques [ Précision : larmes, salive ], la quantité de virus est beaucoup plus faible. Les modes de contamination VIH sont bien connus ; il s agit de la contamination sexuelle, sanguine et materno-fœtale Contamination sexuelle La transmission sexuelle est le mode de contamination le plus fréquent ; elle est effectuée lors de rapports hétérosexuels ou homosexuels. Un seul contact peut être suffisant ; certains facteurs ont été identifiés comme augmentant le risque de transmission : - pénétration anale, - ulcération ou maladie sexuellement transmissible en évolution, - rapport sexuel sanglant ou durant les règles. Le contact oro-génital est considéré comme un risque moindre mais peut-être à l origine de contamination sans aucun doute. Enfin, il semble que la contamination de l homme par la femme soit moins fréquente que celle de la femme par l homme Transmission par le sang et ses dérivés La transfusion sanguine, la transfusion de produits dérivés du sang [ Précision : plasma, fractions anti-hémophiliques ] a représenté un mode de contamination avant Depuis, tout don de sang est obligatoirement testé et certains produits sont décontaminés ou inactivés [ Précision : fractions antihémophiliques ] voire prépares par génie génétique [ Précision : fraction antihémophilique ]. En raison de la fenêtre sérologique, il existe un risque résiduel estimé autour de 1/ à 1/ ; ce risque tend à être réduit, par la détermination dans le produit du don, de l ARN viral. Le risque donc de transmission par le sang ou ses dérivés est actuellement extrêmement faible. A l opposé, la transmission par le partage du matériel d injection contaminé explique l extension rapide chez les usagers de drogues par voie intraveineuse qui partagent le matériel d injection. Il en est de même lors de soins médicaux réutilisant le même matériel. Le personnel soignant peut être contaminé à l occasion soins médicaux ; le risque est évalué à 1/250 piqûres, ce risque dépendant de la charge contaminante, de la quantité de sang potentiellement transmis, de la profondeur de la contamination, de l interposition de gants ou de tissus Transmission maternofoetale La transmission du virus de la mère à l enfant se fait essentiellement dans la période terminale de la grossesse, voire essentiellement au moment de l accouchement. Ce risque est variable en fonction des conditions d accouchement et en fonction du traitement susceptible d être administré à proximité de l accouchement [ Précision : entre 3 mois et au moment même de

5 l accouchement ]. Ce risque initialement autour de 20 à 40 % a été réduit actuellement à moins de 3 % dans les pays développés bénéficiant d un traitement antirétroviral et d une prise en charge de qualité. La transmission dépend du statut immunovirologique de la mère. L allaitement maternel est contre-indiqué, lorsque cela est possible, puisqu une contamination par le lait maternel est formellement établie. 3 DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE 3.1 Séroconversion Entre 2 et 12 semaines après une exposition au risque VIH, on peut détecter des anticorps vis à vis du virus de l immunodéficience humaine [ Abréviation : VIH ]. 3.2 Tests diagnostiques sérologiques - Le test de dépistage essentiel est le test Elisa, méthode immuno-enzymatique. Ce test utilise différents types d antigènes, correspondant au VIH 1 (Lien vers : et au VIH 2. La composition antigénique de ces tests est, de façon permanente, réactualisée en fonction des nouvelles connaissances et de la dérive génétique des virus. Ces tests sont extrêmement sensibles mais peuvent manquer de spécificité ; c est la raison pour laquelle un test de confirmation doit être effectué par la méthode de Western blot. - Le Western blot dépiste en effet les anticorps produits contre chaque fraction antigénique du virus. Le Western blot est considéré comme positif lorsqu il existe au moins un anticorps dirigé contre la protéine interne du virus (p24), au moins un anticorps dirigé contre une protéine d enveloppe (gp 41, gp 110 ou gp 160). Le diagnostic biologique d infection à virus de l immunodéficience humaine [ Abréviation : VIH ] doit être confirmé par un deuxième prélèvement permettant de s assurer de l identité du patient et de la réalité de la contamination. Compte tenu du délai entre la contamination et la production d anticorps, deux techniques complémentaires peuvent être utilisées : - d une part la recherche d antigène p24 par technique Elisa qui précède de quelques jours l apparition des anticorps ; la présence de cet antigène est retrouvé chez 50 à 70 % des personnes au stade de primo-infection. La recherche d antigène p24 est couplée, dans certains tests, avec la recherche des anticorps. - La quantification ou la recherche d ARN viral par technique PCR est plus sensible lors des phases de primo-infection. La quantité de virus [ Précision : ARN dépisté par une mesure d ARN quantitatif ] présente un intérêt pronostique ; en effet, le taux de charge virale est corrélé chez la majorité des individus avec la rapidité évolutive. Schématiquement, plus la charge virale est élevée [ Précision : supérieure à copies, plus la vitesse de chute des CD4 est importante, et inversement ]. Cette valeur pronostique est toutefois surtout vraie à l échelle collective et peut ne pas être vérifiée chez un individu particulier. La mesure de l ADN cellulaire proviral n est pas encore de pratique courante mais peut être un marqueur prédictif plus intéressant que l ARN et n est pratiquée que dans le cadre d essais thérapeutiques ou d études particulières. - Le séquençage du virus virus de l immunodéficience humaine [ Abréviation : VIH ] consiste à déterminer la constitution génétique du virus. On connaît en effet un certain nombre de mutations associées à la résistance. Ces tests génotypiques sont utilisés en cas d échec ou dans le cadre épidémiologique pour apprécier la sensibilité des virus récemment transmis aux antirétroviraux. - Des tests phénotypiques qui explorent la sensibilité du virus aux médicaments antirétroviraux sont également en cours de développement et ils sont, pour le moment, réservés à la recherche, compte tenu de leurs difficultés techniques et de leur coût. 3.3 Suivi biologique Le suivi biologique vient compléter l interrogatoire et l examen clinique. Le bilan initial comportera :

6 outre la confirmation de la sérologie VIH par deux prélèvements, avec 2 Elisa et 1 Western blot, un hémogramme [ Précision : recherche de thrombopénie ], une numération des lymphocytes CD4 pour apprécier l état immunitaire, un bilan hépatique [ Précision : TGO, TGP, gamma GT ], des sérologies des infections transmises par le sang ou par voie sexuelle : syphilis, hépatite B, hépatite C, des sérologies des infections opportunistes les plus fréquentes : toxoplasmose, cytomegalovirus une intradermoréaction à la tuberculine qui permet d explorer l exposition au risque tuberculeux et qui permet également de tester l immunité cellulaire, une radiographie du thorax, une charge virale. Par la suite, on réalisera tous les trois mois ou tous les six mois un contrôle de l hémogramme, des lymphocytes T CD4, de la charge virale, et des sérologies syphilis, hépatite B, hépatite C, toxoplasmose, cytomegalovirus en fonction du statut, du bilan initial et du mode de vie. La pente des lymphocytes CD4 est un élément important dans la décision thérapeutique, d où l intérêt d un suivi régulier en moyenne effectué au minimum 2 fois par an, chez les sujets non traités, en pratique tous les 3 mois. 4 ASPECTS CLINIQUES La maladie virus de l immunodéficience humaine [ Abréviation : VIH ] est une infection virale lentement évolutive. (Lien vers : Le délai moyen de survenue du SIDA maladie en l absence de toute thérapeutique est de l ordre de 7 à 10 ans, avec des évolutions accélérées [ Précision : progresseurs rapides ] et des évolutions lentes [ Précision : non progresseurs ]. 4.1 Primo-infection La primo-infection n est symptomatique que dans 30 à 70 % des cas. Elle survient, le plus souvent, entre 15 et 30 jours après la contamination. Sa durée et l importance des symptômes conditionnent le diagnostic. Les symptômes les plus fréquents sont : fièvre, courbatures, fatigue, adénopathies disséminées, éruption cutanée de type morbiliforme, angine avec dysphagie pouvant simuler une MNI. Des manifestations neurologiques peuvent être également décrites : syndrome méningé, méningite, encéphalite, paralysie faciale, méningoradiculite. Dans tous les cas, les manifestations de cette primo-infection qui durent entre quelques jours et quelques semaines, vont disparaître et guérir. Au plan biologique, on observe : une leucopénie, avec syndrome mononucléosique, une tendance à la thrombopénie. des altérations du bilan hépatique sont également détectées dans 50 % des cas environ. Les tests sérologiques sont de plus en plus précocément positifs. En cas d orientation clinique, la recherche de l antigène p24 ou de l ARN viral peut permettre de confirmer le diagnostic clinique avant l apparition des anticorps. Il n existe pas, à l heure actuelle, de consensus sur les modalités thérapeutiques de cette primo-infection. Toutefois, les formes sévères et prolongées seront traitées par des antirétroviraux ; dans les autres cas, le patient peut être inclus dans un essai théapeutique. 4.2 Phase asymptomatique

7 Dans les suites de la primo-infection symptomatique ou non, s installe une phase cliniquement latente d infection chronique au décours de laquelle l infection à virus de l immunodéficience humaine [ Abréviation : VIH ] se poursuit à un rythme variable en fonction des individus. Au plan clinique, l individu peut être parfaitement asymptomatique avec un examen clinique qui peut être normal. Toutefois, chez la majorité des patients, il existe des adénopathies généralisées, notamment au niveau des régions cervicales et axillaires. La biopsie de ces adénopathies montre une hyperplasie folliculaire, non spécifique. Progressivement, en l absence de toute thérapeutique, ces ganglions vont diminuer, cette diminution étant parallèle à la déplétion lymphocytaire. 4.3 Formes mineures de l infection à VIH Les manifestations enregistrées au décours de cette période sont le reflet d une altération du système immunitaire, le patient devient symptomatique. Les manifestations les plus fréquentes sont : Infections cutanées ou muqueuses non spécifiques - Dermite séborrhéique, touchant préférentiellement la face, le cuir chevelu - Candidose linguale, orale, génitale ou péri-anale - Prurigo ou prurit en relation avec une peau sèche [ Précision : xerodermie ] - Folliculite - Zona dont la fréquence peut atteindre 30 % des cas, zona volontiers multimétamérique, - Proliférations de verrues, condylomes, Molluscum contagiosum. Au niveau de la langue, on peut observer une leucoplasie chevelue, qui touche les bords latéraux et qui doit être différenciée d une candidose Symptômes constitutionnels - Sueurs nocturnes, - Fièvre modérée mais persistante, - Altération de l état général avec amaigrissement. Ils amènent le patient à consulter, peuvent faire découvrir une infection à VIH, peuvent faire découvrir une étiologie infectieuse : tuberculose, infection opportuniste ou autre.. A ce stade, on peut également observer les atteintes hématologiques notamment de thrombopénie dont le mécanisme est double (central et périphérique) ; cette thrombopénie est sensible aux antirétroviraux. Plus rarement on peut rencontrer des neuropathies périphériques. Sur le plan gynécologique, salpingite, dysplasie du col modérée ou grave ou carcinome in situ sont également rencontrés au décours de cette phase. Ces manifestations sont classées en stade B dans la classification de la maladie définie en 1993 reproduite dans le tableau cijoint.

8 Catégories cliniques selon les nouvelles classifications et définitions du sida, 1993 Stade A Un ou plusieurs des critères listés ci-dessous chez un adulte ou un adolescent infecté par le VIH, s il n existe aucun des critères des catégories B et C : Infection VIH asymptomatique Lymphadénopathie généralisée persistante Primo-infection symptomatique. Stade B [ Précision : Cette catégorie est hiérarchique, c est-à-dire qu un sujet classé dans la catégorie B ne peut passer dans la catégorie A lorsque les signes cliniques ont disparu ] Manifestations cliniques chez un adulte ou un adolescent infecté par le VIH ne faisant pas partie de la catégorie C et qui répondent au moins à l une des conditions suivantes : Elles sont liées au VIH ou indicatives d un déficit immunitaire Elles ont une évolution cliniques ou une prise en charge thérapeutique compliquée par l infection VIH. Les pathologies suivantes font partie de la catégorie B, la liste n est pas limitative : Angiomatose bacillaire, Candidose oro-pharyngée Candidose vaginale, persistante, fréquente ou qui répond mal au traitement, Dysplasie du col (modérée ou grave), carcinome in situ Syndrome constitutionnel : fièvre (³ 38,5 C) ou diarrhée supérieure à un mois Leucoplasie chevelue de la langue Zona récurrent ou envahissant plus d un dermatome Purpura thrombocytopénique idiopathique Salpingite, en particulier lors de complications par des abcès tubo-ovariens Neuropathie périphérique. Stade C Cette catégorie correspond à la définition du sida chez l adulte. Lorsqu un sujet a présenté une des pathologies de cette liste, il est classé définitivement dans la catégorie C : Candidose bronchique, trachéale ou pulmonaire Candidose de l œsophage Cancer invasif du col [ Précision : Nouvelles pathologies ajoutées en 1993 ] Coccidioïdomycose, disséminée ou extrapulmonaire Cryptococcose extrapulmonaire Cryptosporidiose intestinale supérieure à un mois Infection à CMV [ Précision : autre que foie, rate ou ganglions ] Rétinite à CMV [ Précision : avec altération de la vision ] Encéphalopathie due au VIH Infection herpétique, ulcères chroniques supérieurs à un mois ou bronchique, pulmonaire, ou oesophagienne Histoplasmose disséminée ou extrapulmonaire Isosporidiose intestinale chronique [ Précision : supérieure à 1 mois ] Sarcome de Kaposi Lymphome de Burkitt Lymphome immunoblastique Lymphome cérébral primitif Infection à Mycobacterium avium ou kansasii, disséminée ou extrapulmonaire Infection à Mycobacterium tuberculosis, quel que soit le site [ Précision : pulmonaire ** ou extrapulmonaire ] Infection à mycobactérie, identifiée ou non, disséminée ou extrapulmonaire Pneumopathie bactérienne récurrente Leuco-encéphalopathie multifocale progressive Septicémie à Salmonella non typhi récurrente Toxoplasmose cérébrale Syndrome cachectique dû au VIH. Révision 1993 du système de classification de l infection VIH pour les adultes et les adolescents

9 4.4 SIDA En l absence de traitement antirétroviral ou si ce traitement est inefficace, de façon brutale ou progressivement après avoir présenté des symptômes dits mineurs [ Précision : catégorie B ], le patient infecté par le VIH développe une pathologie caractéristique de l immunodépression et définissant le sida maladie. Les pathologies opportunistes définissant le sida sont définies dans la catégorie C de la classification. De façon générale, les patients présentant un sida maladie ont un taux de CD4 inférieur à 200 ; c est d ailleurs ce taux qui définit le passage dans le stade sida aux Etats-Unis. Les manifestations cliniques du sida peuvent être classées selon : L organe touché : - poumons, - système nerveux central, - tube digestif, - peau, - système hématopoïétique - néoplasie sexuellement transmissible. Le type d agent opportuniste : - Virus : herpès, CMV, Papovavirus JC. - Bactéries : pyogène, BK, mycobactérie. - Champignon : Candida, cryptocoque, histoplasme, coccidie, - Parasites : Pneumocystis, toxoplasme, cryptosporidie, Isospora, microsporidie Les manifestations respiratoires Celles-ci sont les plus fréquentes, notamment en l absence de traitement antirétroviral. Il peut s agir de : Une pneumopathie bactérienne Une pneumopathie bactérienne récurrente, à pneumocoque ou à Haemophilus influenzae. La présentation clinique est habituelle plutôt plus sévère, avec bactériémie et extension rapide. La prise en charge est celle des pneumopathies habituelles, la répétition ou la gravité de ces pneumopathies doit faire rechercher un état d immunodépression La pneumocystose La pneumocystose est de loin la maladie la plus fréquente et la plus caractéristique de l immunodépression du virus de l immunodéficience humaine [ Abréviation : VIH ]. Elle se manifeste de façon le plus souvent progressive par une toux sèche, des sueurs nocturnes, une fièvre qui s accompagnent rapidement d une dyspnée croissante. Le cliché thoracique effectué met en évidence une pneumopathie interstitielle ou alvéolo-interstitielle diffuse, à prédominance péri-hilaire. Au plan biologique, absence d hyperleucocytose, absence de syndrome inflammatoire dans la majorité des cas, augmentation des LDH. Le diagnostic repose sur la mise en évidence du Pneumocystis carinii dans le liquide de lavage broncho-alvéolaire ou dans l expectoration induite. En l absence de traitement, la pneumocystose évolue vers l asphyxie par aggravation du syndrome interstitiel et poumon blanc bilatéral. Le traitement de première intention repose sur le Bactrim par voie intra-veineuse à la dose de 12 ampoules/jour, éventuellement associé à une corticothérapie si la PO2 est inférieur à 50 mm de mercure. Des allergies cutanées sont fréquentes au décours des 10 premiers jours et nécessitent des traitements alternatifs par

10 atovaquone [ Précision : 750 mg x 3/jour per os ] ou pentamidine [ Précision : 2 à 3 mg/kg/jour par voie parentérale ] ou dans les formes modérées en aérosol quotidien [ Précision : 300 mg/jour ]. Un traitement d entretien est indispensable pour prévenir les rechutes qui sont rencontrées tant que persiste l immunodépression. Il repose sur le Bactrim à la dose de 1 comprimé/jour, également actif contre la toxoplasmose La tuberculose pulmonaire La tuberculose est beaucoup plus fréquente chez le sujet séropositif que chez le sujet normal. Toutes les formes de tuberculose peuvent être rencontrées : infiltrat, miliaire, plus rarement caverne, pleurésie ; des atteintes extrapulmonaires ou ganglionnaires sont également possibles. L aspect radiologique parfois évocateur, parfois atypique et la recherche de BK dans l expectoration permettent de porter un diagnostic et de procéder aux mesures d isolement indispensables. Le traitement est habituel, reposant sur une quadri ou une trithérapie antituberculeuse. Les interactions médicamenteuses avec la trithérapie [ Précision : inhibiteurs de protéase ] peuvent justifier des adaptations D autres pathologies peuvent être éventuellement décrites - Cryptococcose pulmonaire dans le cadre d une cryptococcose disséminée, - Histoplasmose en région d endémie [ Précision : Etats-Unis, Amérique du Sud ] - Aspergillose lorsqu une neutropénie est associée, - Toxoplasmose prenant volontiers l aspect radiologique d une pneumocystose et dont le diagnostic est effectué par le lavage broncho-alvéolaire, - Atteinte pulmonaire de la maladie de Kaposi Les manifestations neurologiques Elles sont essentiellement centrales et se manifestent par des signes classiques associant, à des degrés divers : - Un déficit moteur, - Des troubles de la vigilance - Et des symptômes irritatifs à type de comitialité. Plus rarement, on observera une atteinte médullaire se manifestant par une parésie ou une paraplégie La toxoplasmose cérébrale La toxoplasmose cérébrale est l infection la plus fréquente. Elle est prévenue par la prise d une prophylaxie par Bactrim lorsque le taux de CD4 est inférieure à 200. En l absence de prophylaxie ou de traitement antirétroviral, le patient va développer dans un contexte de céphalées progressivement aggravées des troubles du comportement, une crise comitiale ou un déficit moteur. Le diagnostic suspecté sur la clinique, notamment si la séropositivité est connue, sera à confirmer par l examen tomodensitométrique qui permet de mettre en évidence, dans la majorité des cas, une ou plusieurs images d abcès cérébral avec une image en cocarde, avec un halo hypodense d œdème. L aspect radiologique suffisamment évocateur justifie la mise en oeuvre d un traitement d épreuve qui entraîne une amélioration clinique, décelable en quelques jours [ Précision : 4 à 7 jours ], sous couvert d une brève corticothérapie initiale, si le tableau est sévère. En l absence d amélioration, une biopsie cérébrale peut être discutée pour redresser le diagnostic : autre abcès à pyogène, lymphome. Le traitement repose sur l association Adiazine [ Précision : 4 à 6 grammes/jour ], Malocide [ Précision : 50 mg/jour ] ; le Malocide doit être systématiquement associé à de l acide folinique à la dose de 25 mg/jour pour palier les effets toxiques [ Précision : effet

11 hématotoxique ] du traitement. En cas d allergie ou d intolérance, l Adiazine sera remplacée par de la Dalacine [ Précision : clindamycine, à la dose de 40 mg/kg ] soit pour un adulte moyen 2.4 grammes. Le Bactrim à forte dose est également efficace Leuco-encéphalopthie multifocale progressive (LEMP) La LEMP est caractérisée par l apparition progressive de troubles neurologiques très divers : déficit moteur, troubles du comportement, cécité corticale, syndrome cérébelleux. Les céphalées sont souvent absentes ; l examen tomodensitométrique peut être normal ou mettre en évidence une hypodensité sans effet de masse ou d œdème. C est l IRM qui est l examen le plus intéressant pour cette affection, qui montre des lésions d hyposignal dans la substance blanche. La présence de virus JC [ Précision : Papovavirus JC ] dans le LCR est un élément important du diagnostic ; en cas de doute, une biopsie cérébrale pourra être effectuée. Il n existe aucun traitement actuel de la leuco-encéphalite multifocale progressive en dehors du traitement de l immunodépression La cryptococcose La dissémination méningée du cryptocoque est peu fréquente en France, beaucoup plus fréquente dans les pays tropicaux [ Précision : 20 % en Afrique ]. La symptomatologie associe à des degrés divers une fièvre et des céphalées progressivement croissantes. La normalité habituelle de l examen tomodenstiométrique crânien autorise une ponction lombaire qui permet de mettre en évidence le cryptocoque à l examen direct ou l antigène cryptococcique [ Précision : cryptotest ]. La culture permet de déterminer la sensibilité. Le traitement repose sur l administration d amphotéricine B éventuellement associée à de la 5 fluorocytosine. Après 2 à 4 semaines de traitement parentéral toxique [ Précision : néphrotoxicité de l amphotéricine, surveillée ] un relais oral est entrepris par fluconazole ou Triflucan [ Précision : 400 mg/jour ] Le lymphome cérébral Le diagnostic de lymphome cérébral est évoqué sur une symptomatologie clinique et radiologique proche de celle de la toxoplasmose. L absence d amélioration sous traitement conduit à remettre en cause le diagnostic et à effectuer une biopsie cérébrale. La radiothérapie et le traitement de l immunodépression peuvent amener une stabilisation voire une guérison de ce type de pathologie Le CMV : Encéphalite, ventriculite, myéloradiculite Le diagnostic repose sur la mise en évidence du Cytomegalovirus dans le sang ou dans le liquide céphalo-rachidien L encéphalopathie VIH En l absence de traitement antirétroviral, on peut observer au décours de la maladie VIH une altération progressive des capacités intellectuelles des patients, en rapport avec une atteinte spécifique du VIH, responsable d un syndrome démentiel progressif par une atteinte sous-corticale.

12 L examen tomodensitométrique permet de mettre en évidence une dilatation ventriculaire avec une atrophie cortico-souscorticale. Une amélioration spectaculaire peut être habituellement observée sous traitement spécifique Les manifestations digestives La diarrhée Représente le symptôme principal rencontré au décours du sida. Cette diarrhée a pour corollaires une altération de l état général et une fatigue conséquentes. Les causes de cette diarrhée sont multiples : - il peut s agir de bactéries habituelles type salmonelle, mises en évidence par la coproculture, associées à une fièvre. - Il peut s agir d amibes, - mais le plus souvent, il s agit de protozoaires inhabituels : cryptosporidie, microsporidie, Isospora. Ces parasites sont responsables d une diarrhée très importante, liquide, sans colique. Le diagnostic est effectué par l examen parasitologique des selles, orienté compte tenu des techniques particulières pour la mise en évidence de ces différents parasites. Les traitements spécifiques sont peu efficaces : albendazole pour la microsporidiose, le Bactrim est actif sur Isospora belli et rend compte de sa faible fréquence en France. Les manifestations digestives cèdent le plus souvent lors de la reconstitution immune. Outre parasites et virus, le Cytomegalovirus est responsable d une atteinte digestive se traduisant par une diarrhée et des douleurs abdominales à type de coliques. La coloscopie et les biopsies permettent de mettre en évidence des lésions caractéristiques et de mettre en évidence le virus La dysphagie D apparition progressive est le plus souvent en rapport avec une candidose oesophagienne. Dans ce cas, un traitement de 2 à 3 jours de flucocanozole [ Précision : 200 mg/jour ] entraîne une résolution des symptômes. - Une atteinte par du CMV est moins fréquente : ulcérations vues à l endoscopie, histologie caractéristique - Plus rarement des ulcérations aphtoïdes non spécifiques sont rencontrées Douleurs abdominales Des douleurs abdominales sont fréquentes, liées aux troubles digestifs [ Précision : diarrhée ] Les atteintes cutanées Infection herpétique chronique Une infection herpétique chronique, supérieure à 1 mois, est un indicateur de sida. Cet herpès peut être cutanéo-muqueux ; il peut résister au traitement anti-herpétique habituel.

13 Cryptococcose On peut observer également des manifestations cutanées se traduisant par des ulcérations ou des papules Maladie de Kaposi La maladie de Kaposi, liée au virus HHV8 débute souvent pas des lésions cutanées, violacées, indurées, extensives, qui devront faire rechercher des localisations viscérales, digestives, respiratoires ou autres Les atteintes oculaires L apparition de troubles visuels chez un patient séropositif doit faire redouter une infection opportuniste à ce niveau. Un trouble au niveau du champ visuel doit faire rechercher une choriorétinite à CMV, imposant un traitement urgent, pour éviter une extension et des lésions définitives au niveau de la rétine. Comme pour les autres localisations, le CMV sera traité par le Cymevan [ Précision : myélotoxique ], ou par le Foscavir [ Précision : néphrotoxique ]. Les localisations toxoplasmiques au niveau de la rétine ou au niveau de la chambre antérieure peuvent également être recontrées chez un patient sans prophylaxie. Enfin, une nécrose rétinienne aiguë peut être observée au décours d une infection herpétique ou d un zona Affections du système hématopoïétique Des lymphomes malins hodgkiniens ou surtout non hodgkiniens peuvent être rencontrés au décours de la maladie virus de l immunodéficience humaine [ Abréviation : VIH ], ils semblent plus fréquents avec la prolongation de la survie. Les manifestations sont habituelles : altération de l état général, fièvre, et surtout adénopathies qui permettent d effectuer une biopsie et d obtenir un diagnostic susceptible d orienter le traitement. Depuis les traitements antirétroviraux, le pronostic de ces affections qui restent graves s est considérablement amélioré et rejoint le pronostic du sujet non séropositif Néoplasies sexuellement transmissibles La femme séropositive doit être soumise à une surveillance gynécologique bi-annuelle à la recherche de dysplasie du col, ou de cancer du col invasif. De même, chez le patient homosexuel, on s attachera à la symptomatologie rectale pour dépister condylomes pouvant évoluer vers une néoplasie du canal anal Infections à Mycobactéries atypiques Une altération de l état général avec amaigrissement, une fièvre prolongée, une diarrhée doivent faire évoquer une infection à mycobactérie atypique notamment si le taux de CD4 est inférieur à 50. Contrairement aux mycobactéries tuberculeuses, les infections à mycobactéries atypiques ont souvent une porte d entrée digestive et se manifestent sous la forme d une bactériémie chronique. Les hémocultures sur milieux spéciaux, les biopsies de moëlle ou de foie permettent de faire le diagnostic. Le plus souvent, il

14 s agit d une mycobactérie du complexe aviaire [ Abréviation : MAC ]. Le traitement repose sur la clarythromycine associée à la rifabutine, l éthambutol et éventuellement aux aminosides. 5 TRAITEMENT DE L INFECTION A VIH Le traitement de l infection au virus de l immunodéficience humaine [ Abréviation : VIH ] comporte 3 volets : - le traitement spécifique anti-vih - la prévention des infections opportunistes primaires ou secondaires - le traitement curatif des infections opportunistes. 5.1 Le traitement antirétroviral Les modalités de traitement antirétroviral sont changeantes et sont définies tous les ans ou tous les deux ans par un groupe d experts. Le dernier rapport a été publié en 2000 sous la direction du Professeur Jean François Delfraissy. Les recommandations actuelles sont les suivantes : - lorsque le patient est symptomatique et lorsque ces symptômes peuvent être en rapport avec l infection par le VIH, un traitement est recommandé. - chez les personnes dont le taux de lymphocytes CD4 est inférieur à 350, l instauration d un traitement est recommandée. - chez les patients ayant un nombre de CD4 compris entre 350 et 500, l indication du traitement dépendra de l aspect évolutif de l infection mesurée sur la pente des CD4 et la charge virale plasmatique. Une surveillance trimestrielle est recommandée. - chez les sujets ayant un nombre de CD4 supérieurs à 500, si la charge virale plasmatique est stable et inférieure à copies, le traitement antirétroviral n est pas justifié et une surveillance tous les 3 mois est nécessaire. Chez les personnes ayant un nombre de lymphocytes CD4 supérieurs 500 CD4 et une charge virale élevée [ Précision : supérieure à copies ], le traitement peut être indiqué. Ces indications techniques ne doivent pas faire oublier la contrainte que représente le traitement antirétroviral et la nécessaire adhésion du patient à son traitement. En effet, un traitement mal suivi, irrégulier, est à l origine de mauvais résultats thérapeutiques caractérisés par une progression, sous traitement, de la charge virale, une chute des CD4 et l apparition de résistances au niveau des virus hébergés par le patient. Outre les indications thérapeutiques définies, il conviendra de préparer le patient et de s assurer qu il est en mesure de suivre correctement le traitement antirétroviral. Le traitement antirétroviral repose à l heure actuelle sur une trithérapie associant généralement : 2 inhibiteurs nucléosidiques : AZT ddi AZT 3TC d4t ddi d4t 3TC. 1 inhibiteur non nucléosidique 1 inhibiteur de protéase seul : Indinavir Nelfinavir Saquinvavir Ritonavir Amprénavir. ou association avec Ritonavir. enfin l association de 3 nucléosidiques : AZT 3TC, Abacavir est éventuellement possible.

15 5.1.1 Evolution sous traitement, sous surveillance - Sous traitement, la charge virale doit chuter franchement au moins d un facteur 103 après un mois de traitement. - Elle doit également devenir inférieure au seuil de détection de la charge virale après 3 mois. - Une charge virale inférieure au seuil [ Précision : indétectable ] est associée à un traitement efficace de façon indéfinie, tant que le traitement est suivi. - D une façon générale, la chute de la charge virale s accompagne d une remontée significative des CD4. Les mauvais résultats sont, le plus souvent, dûs à : - des erreurs de prise, - des oublis de prise, - plus globalement une mauvaise observance du traitement. - Un traitement insuffisant sélectionne des virus résistants qui deviendront plus difficiles à traiter. - En effet, il existe une résistance croisée de classes et même s il existe in vitro des différences de sensibilité, le sucès d un traitement de 2ème intention est moindre que le succès d un traitement de 1ère intention bien suivi. D où une fois de plus, l importance de l observance et de l éducation thérapeutique du patient. Une fois instauré et bien suivi, le traitement doit être surveillé quant à son efficacité [ Précision : CD4 et charge virale ] et quant à sa toxicité éventuelle clinique et biologique [ Précision : environ tous les 3 mois ] Effets secondaires

16 - Des effets secondaires immédiats sont en effet souvent rencontrés. Certains troubles sont transitoires et cèdent sous traitement : - céphalées, douleurs abdominales, - diarrhée, - sensation de fatigue D autres troubles vont persister tout au long du traitement : - diarrhée, - douleurs abdominales - nausées. Des allergies cutanées peuvent se rencontrer essentiellement avec les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (Viramune surtout, Sustiva ) mais tous les médicaments inclus dans la trithérapie sont susceptibles d entraîner des réactions allergiques. - Secondairement, après plusieurs semaines ou plusieurs mois, peuvent apparaître des effets secondaires gênants, susceptibles d entraîner une modification ou une interruption du traitement ; il peut s agir : - d anémie sous AZT, sévère - de neuropathie périphérique avec douleurs musculaires sous Hivid (ddc), Zérit (d4t), ddi (Videx ), - douleurs abdominales avec pancréatite (Videx, Zérit, Hivid ), - des anomalies biologiques : hyperglycémie et tendance au diabète, hyperlipidémie Acidose lactique L acidose lactique va se manifester par une asthénie, des douleurs abdominales, un amaigrissement et, au plan biologique par une acidose métabolique. Cette acidose lactique est liée à une probable toxicité mitochondriale des inhibiteurs nucléosidiques, et peut être extrêmement grave. Elle nécessite l interruption au moins transitoire du traitement antirétroviral et une prise en charge spécialisée Lipodystrophie La lipodystrophie apparaît chez les patients virus de l immunodéficience humaine [ Abréviation : VIH ] traités depuis 3 mois à 3 ans. Elle se caractérise par des anomalies de répartition du tissu adipeux. Elle associe à des degrés divers : - une lipoatrophie qui existe au niveau du visage [ Précision : boules de Bichat, fosse temporale ], au niveau des membres inférieurs [ Précision : fesses, cuisses ], des membres supérieurs - une hypertrophie se manifestant par une augmentation du volume abdominal par augmentation de la graisse intraabdominale, par apposition graisseuse au niveau du cou [ Précision : Buffalo-neck ]. Ces lipodystrophies sont souvent associées, mais pas toujours, à des troubles métaboliques. Leur origine précise n est pas connue. Il semble malgré tout que les inhibiteurs nucléosidiques type Zérit partcipent aux phémonènes atrophiques et que les inhibiteurs de protéase pourraient participer aux phénomènes hypertrophiques. Toutefois, à ce jour, le responsabilité précise d aucun agent n a pu être mise en évidence ; tous les médicaments antirétroviraux sont susceptibles d entraîner ces manifestations gênantes sur le plan social Gynécomastie Une gynécomastie peut être également dépistée notamment chez les patients sous Sustiva. Tous ces effets secondaires sont donc susceptibles d entraîner des difficultés d observance ; en fonction des effets secondaires, des substitutions médicamenteuses sont éventuellement possibles [ Précision : substitution de classe ]. Pour réduire la toxicité à terme des traitements et les effets secondaires, des essais de traitements intermittents sont actuellement programmés.

17 Le traitement antirétroviral est donc un traitement de longue haleine ; les effets bénéfiques sont indiscutables et se manifestent par la réduction drastique de la mortalité depuis la mise en route de la trithérapie. Par contre, avec le temps, apparaissent des manifestations de toxicité, certaines sont mineures ; d autres [ Précision : acidose lactique ] peuvent être graves et entraîner la mort, d autres enfin sont invalidantes sur le plan social [ Précision : lipodystrophies ] Stimulations immunes Dans certaines situations, l efficacité antirétrovirale est spectaculaire : le malade présente une charge virale indétectable, mais l augmentation des CD4 ne se produit pas. Dans ce contexte, un traitement par Interleukine 2 sous-cutané, matin et soir pendant 5 jours, toutes les 5 semaines peut être prescrit (Macrolin ). Ce traitement est responsable d effets secondaires : - fièvre, - douleurs abdominales, etc.. et est souvent initié en milieu hospitalier. A terme, d autres thérapeutiques à visée immunitaire seront probablement associées au traitement antirétroviral : - vaccins curatifs, stimulant l immunité et permettant de réduire l impact de la toxicité des antirétroviraux. 5.2 Prophylaxie des infections opportunistes Prophylaxie primaire - Cette prophylaxie des infections opportunistes doit être réalisée lorsque le taux de CD4 est inférieur à 200 ou le pourcentage inférieur à 15 %. On prescrit alors du Bactrim à la dose de 1 comprimé de Bactrim simple par jour ou 1 comprimé de Bactrim Forte 3 fois par semaine. En cas d allergie ou d intolérance, plusieurs alternatives sont possibles : - aérosol de Pentacarinat - Disulone Dans ces deux dernières situations, la prophylaxie de la toxoplasmose que réalise le Bactrim à côté de celle de la pneumocystose, n est pas prise en compte et on doit associer du Malocide à la dose de 25 mg, 3 fois par semaine, et de la Lederfoline [ Précision : acide folinique ]. - Lorsque les CD4 sont inférieurs à 50, en raison du risque d infection à mycobactéries atypiques, un traitement par azithromcycine (Azadose ) : 1200 mg une fois par semaine est prescrit. Il n y a pas lieu d envisager de prophylaxie primaire de la cryptococcose, de la candidose ou du cytomegalovirus compte-tenu soit de la rareté, soit de la toxicité éventuelle et du coût cumulé des médicaments Prophylaxie secondaire Après la guérison clinico-biologique d une affection opportuniste, cette prophylaxie secondaire sera poursuivie 3 à 6 mois après la restauration immune induite par le traitement antirétroviral si celle-ci est obtenue. On considère en effet que lorsque le taux de CD4 a dépassé 200/mm3 depuis plus de trois mois, l état immunitaire du patient est suffisant pour pouvoir interrompre la prophylaxie secondaire des infections opportunistes. Cette prophylaxie secondaire est réalisée par - Bactrim à la dose de 1 comprimé par jour pour Pneumocystis carinii - Pour la toxoplasmose et pour le cytomegalovirus, traitement d attaque à demi-dose. - Pour les infections à mycobactéries, le traitement est poursuivi à dose normale, compte-tenu des risques de résistance, ainsi que la cryptococcose. Le traitement est, bien sûr, arrêté lorsque la restauration immune est obtenue. 5.3 Traitement curatif des infections opportunistes

18 5.4 Cas particuliers Traitement post-exposition Lorsqu il existe un risque de contamination, très probable ou certaine [ Précision : contamination par voie sexuelle ou sanguine ], il est possible de prescrire le plus tôt possible, après cette exposition au risque, au plus tard dans les 48 heures, un traitement postexposition. Ce traitement est, en général, une bi ou une trithérapie. Il est prescrit en urgence dans les services d urgence ou dans les services spécialisés. Un avis «d expert» est secondairement obtenu dans les 48 heures, qui permet de confirmer l indication

19 du traitement et qui organise le suivi : contrôle clinico-biologique à J15, J30, J45, J60, J90. La prescription de cette thérapeutique est susceptible de réduire de façon significative semble-t-il l incidence des contaminations. Sa prescription et son indication sont toujours délicates, car toutes les données ne sont pas toujours disponibles, le statut du patient source n est pas toujours connu et la situation émotionnelle du patient est souvent difficile à gérer Restauration immune Chez un patient séropositif évolué avec des CD4 inférieurs à 200, voire à 300, la mise en route d un traitement antirétroviral puissant peut entraîner une restauration immunitaire puissante et rapide. A l occasion de cette restauration immunitaire se traduisant par une augmentation conséquente des CD4, on peut observer une flambée d infection opportuniste [ Précision : cryptococcose, mycobactériose, maladie de Kaposi, etc ] d où l intérêt de la surveillance rapprochée lors de la mise en route d un traitement pour dépister et traiter une infection opportuniste et prescrire chez les patients les plus immunodéprimés une prophylaxie primaire Infections associées Le bon contrôle habituel de l infection à VIH rend indispensable la prise en charge des infections associées, notamment de l hépatite C, susceptibles d entraîner le décès du patient avant la maladie VIH. Un traitement associant le traitement antirétroviral [ Précision : trithérapie ] et une bithérapie (Interféron - Ribavirine ) majore la toxicité du traitement et les manifestations d intolérance mais peut permettre la guérison de l hépatite C. Un statut immunologique satisfaisant est un facteur de succès d un traitement par Interféron - Ribavirine. Il en est de même pour l hépatite B Interférences médicamenteuses Les risques d interférence médicamenteuse de surdosage ou de sous-dosage sont importants chez les patients sous trithérapie, notamment si la trithérapie comporte un inhibiteur de protéase, qui bloque ou modifie le métabolisme du cytochrome p450. Certains médicaments sont particulièrement à surveiller : - psychotropes, - rifampicine, - traitements antituberculeux - clarythromycine - antifungiques. 6 CONCLUSION En conclusion, l infection au virus de l immunodéficience humaine [ Abréviation : VIH ] a bénéficié de considérables progrès [ Précision : instauration de la trithérapie ] depuis Ces progrès se poursuivent par des traitements plus simples, plus faciles à suivre. Il s agit de toute façon d un traitement fastidieux avec des difficultés quant à l observance, la mauvaise observance étant responsable de phénomènes de résistance et d échappement. De même, la longueur du traitement et la toxicité cumulée des médicaments sont responsables de : - manifestations de toxicité gênantes [ Précision : lipodystrophie ], - inquiétantes à terme [ Précision : toxicité mitochondriale ], - ou complications métaboliques [ Précision : diabète, hyperlipidémie ] responsables de complications cardiovasculaires. d où l importance d un suivi régulier de l efficacité thérapeutique et des complications éventuelles. On peut raisonnablement espérer que, dans les années qui viennent, des traitements à visée immunologique, essentiellement des vaccins, rendront l accès aux traitements beaucoup plus facile et réduiront la toxicité.

20 En dépit des efforts des Associations Humanitaires, près de 90 % des patients contaminés dans le monde n ont pas accès aux traitements. Le prix moyen d une trithérapie est de l ordre de 1000 euros. L inégalité d accès au traitement, si elle n existe pas en France où le traitement est remboursé à 100 % quelle que soit la couverture sociale de l individu, n est pas acceptable pour la majorité des autres pays.