Émergence de la maladie de Lyme au Canada : Épidémiologie, prévention, diagnostic et traitement

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1 Émergence de la maladie de Lyme au Canada : Épidémiologie, prévention, diagnostic et traitement D r Michel P. Deilgat, MD Centre des maladies infectieuses d origine alimentaire, environnementale et zoonotique, Agence de la santé publique du Canada, Ottawa (Ontario) Journée Montfort 2015 vendredi le 17 avril 2015

2 Divulgation du présentateur Présentateur: Dr. Michel P. Deilgat Relations avec des intérêts commerciaux: - Subventions / soutien à la recherche: aucun - Bureau des conférenciers / honoraires: aucun - Frais de consultation: aucun - Autres: Fonctionnaire Gouvernement du Canada Divulgation de soutien commercial: aucun 2

3 Maladie de Lyme au Canada Histoire de tiques «C est une sacrée frousse que peuvent causer la panique provoquée par des infestations de tiques et le retrait des tiques en soi! Je lui avais conseillé de ne pas s inquiéter et de voir son médecin au retour, étant donné que le risque est tout de même assez faible. Maintenant, il est beaucoup plus calme, mais je peux sans difficulté m imaginer la conversation qu il aura sur la manière de retirer la tique de son dos avec des gens qui ne comprennent pas ce qu il demande!» Correspondance d un patient 3

4 ÉPIDÉMIOLOGIE DE LA MALADIE DE LYME 4

5 Agence de la santé publique du Canada Public Health Agency of Canada À quoi ressemblent les tiques qui transmettent la maladie de Lyme? 5

6 Maladie de Lyme au Canada Maladie à déclaration obligatoire au Canada (depuis 2009) L Agence dispose actuellement de données sur les cas de maladie de Lyme déclarés entre 2009 et 2013*. * Ces chiffres pourraient varier légèrement, car les organismes de santé publique provinciaux et territoriaux peuvent parfois recenser des cas de manière rétroactive et mettre ensuite leurs statistiques à jour. Année N bre de cas déclarés ? 6

7 Maladie de Lyme au Canada Taux d incidence de la maladie de Lyme au Canada Nombre de cas de maladie de Lyme C.-B. Alb. Sask. Man. Ont. QC N.-B. N.-É. Canada Il est à noter que la maladie de Lyme est devenue une maladie à déclaration obligatoire à l échelle nationale en décembre Les données fournies jusqu en 2009 sont basées sur la soumission volontaire de renseignements de la part des provinces et des territoires où la maladie de Lyme est devenue une maladie à déclaration obligatoire. Les données pour 2011 ne sont pas encore au point puisque nous attendons encore les données de certaines provinces et de certains territoires. 7

8 Maladie de Lyme au Canada Risque de contracter la maladie de Lyme : QUI Personnes vivant, travaillant et/ou jouant dans les «régions endémiques de la maladie de Lyme» ou à proximité Enfants de moins de 16 ans et adultes de plus de 55 ans Incidence plus élevée chez les hommes dans certaines études Nombre de cas < à à à à 55 > 55 Groupe d'âge 8

9 Maladie de Lyme au Canada Risque de contracter la maladie de Lyme : QUAND Principalement au printemps et en été lorsque les tiques (et les personnes) sont actives Nombre de cas Nombre de cas Nombre de cas de maladie de Lyme au stade précoce Nombre de cas de maladie de Lyme disséminée Janv. Févr. Mars Avr. Mai Juin Juill. Août Sept. Oct. Nov. Déc. 9

10 Maladie de Lyme au Canada Risque de contracter la maladie de Lyme : OÙ Là où les populations de tiques sont établies et transmettent la bactérie B. burgdorferi («régions endémiques de la maladie de Lyme») Risque faible, mais pas inexistant, de contracter la maladie de Lyme en dehors des régions endémiques en raison de la dispersion des tiques par les oiseaux migrateurs Ogden et al., J. Med. Entomol.,

11 Maladie de Lyme au Canada Le risque est faible, mais répandu, puisque les tiques sont transportées par les oiseaux migrateurs Photo de Bill Hilton Jr ( Ogden et al., Appl. Environ Microbiol,

12 Le problème de la maladie de Lyme au Canada est une 12 conséquence de l épidémie de la maladie qui a lieu aux États-Unis Carte du risque de maladie de Lyme à l'échelle nationale selon quatre catégories de risque I. pacificus I. scapularis Zones de transmission prévisible de la maladie de Lyme Risque élevé Risque modéré Risque faible Risque minimal ou nul Hommes Note : Cette carte représente une répartition approximative du risque prévu de maladie de Lyme aux États-Unis. Le risque relatif réel dans un comté donné par rapport aux autres comtés peut être différent du risque représenté ici et peut varier d'une année sur l'autre. Les catégories de risque sont définies dans le texte d'accompagnement. Les autorités sanitaires publiques locales et des États constituent les meilleures sources d'information sur la répartition du risque dans les États et dans les comtés. Nymphe Larve Femmes 12

13 Propagation vers le nord L émergence de la maladie de Lyme au Canada résulte de l expansion de l habitat des tiques et de l élargissement de l aire de répartition. Plus de cas/année (cartes présentées avec l autorisation des Centers for Disease Control and Prevention [CDC]). Le nombre de cas signalés aux CDC des États-Unis correspond vraisemblablement au dixième des cas réels; il pourrait y avoir plus de cas réels aux États-Unis

14 Maladie de Lyme au Canada Régions à risque au Canada Régions endémiques et présumées endémiques Région endémique connue Région endémique soupçonnée Zone de risque 14

15 TITRE DU FICHIER POWERPOINT À INSÉRER ICI EN UTILISANT LE MENU : AFFICHAGE > EN-TÊTES ET PIEDS DE PAGE Définitions de cas aux fins de surveillance CAS CONFIRMÉS Manifestations cliniques de la maladie avec confirmation en laboratoire par l isolement de Borrelia burgdorferi dans un échantillon clinique approprié ou par la détection d acide désoxyribonucléique (ADN) de B. burgdorferi par réaction en chaîne de la polymérase (PCR). Manifestations cliniques de la maladie et antécédents de résidence ou de voyage dans une région endémique, et résultats de laboratoire indiquant une infection au moyen de méthodes sérologiques et d interprétations des essais approuvées. 15

16 TITRE DU FICHIER POWERPOINT À INSÉRER ICI EN UTILISANT LE MENU : AFFICHAGE > EN-TÊTES ET PIEDS DE PAGE Définitions de cas aux fins de surveillance CAS PROBABLES Manifestations cliniques de la maladie en l absence de résidence ou de voyage dans une région endémique et résultats de laboratoire indiquant une infection (c.-à-d. résultat positif ou indéterminé au test ELISA et résultat positif d anticorps IgM et IgG au test par transfert Western). Érythème migrant observé par un clinicien en l absence de résultats de laboratoire indiquant une infection, mais antécédents de résidence ou de voyage dans une région endémique. 16

17 Agence de la santé publique du Canada Public Health Agency of Canada Ce que l avenir peut nous réserver Année 2000 Risque élevé Risque modéré Risque faible Risque de tiques transportées par des oiseaux Ogden et al., Int J Health Geogr,

18 Agence de la santé publique du Canada Public Health Agency of Canada Ce que l avenir peut nous réserver Année 2020 Risque élevé Risque modéré Risque faible Risque de tiques transportées par des oiseaux Ogden et al., Int J Health Geogr,

19 Agence de la santé publique du Canada Public Health Agency of Canada Ce que l avenir peut nous réserver Année 2050 Risque élevé Risque modéré Risque faible Risque de tiques transportées par des oiseaux Ogden et al., Int J Health Geogr,

20 Agence de la santé publique du Canada Public Health Agency of Canada Ce que l avenir peut nous réserver Année 2080 Risque élevé Risque modéré Risque faible Risque de tiques transportées par des oiseaux 20

21 Le risque d exposition augmente rapidement, en particulier dans l est du Canada cas cas cas cas Les régions les plus densément peuplées du Canada sont les premières touchées. 21

22 Agence de la santé publique du Canada Public Health Agency of Canada En Colombie-Britannique Répandue, mais faible risque dans le sud-ouest de la province 22

23 TITRE DU FICHIER POWERPOINT À INSÉRER ICI EN UTILISANT LE MENU : AFFICHAGE > EN-TÊTES ET PIEDS DE PAGE Surveillance de la maladie de Lyme au Canada : Deux méthodes complémentaires D une part, la surveillance PASSIVE consiste à ce que les vétérinaires et les professionnels de la santé présentent, de façon volontaire, les tiques prélevées sur les êtres humains et les animaux domestiques (Ogden et al., 2006, 2010). Cette méthode permet de formuler des hypothèses quant aux endroits où les tiques peuvent s établir. D autre part, la surveillance ACTIVE sur le terrain consiste à recueillir des tiques ou des animaux sauvages hôtes des tiques par des méthodes normalisées afin de déterminer si des tiques vectrices de Borrelia burgdorferi sont établies et s il existe des cycles endémiques de transmission. Ces méthodes servent à délimiter les endroits où des populations de tiques s établissent (régions où il est risqué de contracter la maladie de Lyme) et de confirmer, grâce à des visites répétées au même endroit, dans la mesure du possible, l existence d une région endémique de la maladie de Lyme (Santé Canada, 1991). 23

24 Vaccin contre la maladie de Lyme Passé LYMErix : de 1998 à 2002 Abandonné en raison de signalements litigieux et non fondés d effets secondaires et des prévisions de faible demande. Présent Baxter Essais de phase I et II en cours pour un nouveau vaccin à base d OspA recombinante en tant qu antigène (publié dans The Lancet); l accès au public est prévu en Mise au point d un vaccin contenant la protéine OspC en tant qu antigène marché des produits vétérinaires? Contexte trop litigieux pour favoriser la mise au point de vaccins dans l avenir? Futur La demande mondiale continuera de croître avec l augmentation du nombre de cas. L Agence effectue la surveillance des activités liées l homologation d un vaccin aux États-Unis et en Europe 24

25 Maladie de Lyme au Canada Demeurez informé! Agence de la santé publique du Canada Maladies infectieuses Maladie de Lyme Professionnels de la santé Qu est-ce que les professionnels de la santé doivent savoir au sujet de la maladie de Lyme? Relevé des maladies transmissibles au Canada (RMTC) ISSN (En direct) 6 mars 2014 Volume 40-5 (Maladie de Lyme : Surveillance Une nouvelle intervention de santé publique Plan d action sur la maladie de Lyme) 29 mai 2014 Volume (Expression clinique de la maladie Lyme) Programmes d apprentissage basé sur la pratique (PABP) [Fondation pour l éducation médicale continue] Maladie de Lyme (2015) 25

26 26 MANIFESTATIONS CLINIQUES

27 Approche à adopter chez les patients atteints de la maladie de Lyme La maladie de Lyme est une affection multisystémique que l on peut traiter, qui est causée par un spirochète, Borrelia burgdorferi, transmis par des tiques. La maladie se déclare après qu une tique infectée injecte le contenu de ses glandes salivaires et de son abdomen dans la peau de l humain. 27

28 Physiopathologie Borrelia burgdorferi pénètre dans la circulation sanguine lorsque la tique se nourrit (de 24 à 36 heures après le contact). Phase dans la circulation sanguine atteint la peau, les membranes synoviales, le cœur et le système nerveux. On ne sait pas avec certitude comment le spirochète endommage le tissu, l ampleur de la lésion du tissu touché par le degré d inflammation de l hôte, les réactions immunologiques ou les caractéristiques génétiques du spirochète. Hypothèse : Lésion directe et production d anticorps anti-spirochètes qui entraînent une réaction croisée avec les antigènes des tissus. On note un risque accru de cette maladie chronique chez les porteurs du gène HLA-DR4. Persistance des symptômes après le traitement réponse immunitaire soutenue ou exagérée? 28

29 Évolution naturelle de la maladie Chez 20 % des patients présentant un érythème migrant, on assiste à une résolution spontanée sans évolution de la maladie. Chez 80 % des patients (sans traitement), la maladie atteint le stade disséminé. Oligoarthrite courante (de 60 % à 80 %) : Disparaît après 1 à 3 ans, même sans traitement. Symptômes neurologiques chroniques et articulaires persistants : de 5 % à 10 %. La génétique peut servir à établir la vulnérabilité à la maladie chronique tardive. 29

30 Tableaux cliniques Sans traitement Stade localisé précoce de la maladie Érythème migrant Symptômes de la grippe Stade disséminé précoce de la maladie Atteintes dermatologiques : multiples lésions d érythème migrant Troubles neurologiques Troubles cardiaques Troubles musculosquelettiques (arthrite, tendinite, bursite) Stade avancé de la maladie de Lyme (infection chronique) Arthrite Troubles neurologiques 30

31 La maladie de Lyme non traitée est une infection systémique associée à des manifestations précoces et tardives Sans un traitement par antibiotiques au stade précoce de la maladie, on observe des suites éloignées objectives de la maladie de Lyme chez plus de la moitié des patients. Érythème migrant (éruption cutanée) +/- fièvre, douleur, fatigue Affection neurologique précoce Affection neurologique tardive Affection musculosquelettique tardive Mois Spirochétémie IgM IgG 31 Reproduit avec la permission de J. Aucott

32 Évolution des symptômes chez les patients traités Pourcentage des cas signalés Fatigue Douleur généralisée Fièvre Frissons Troubles du sommeil Symptômes neurocognitifs Symptômes dépressifs N = 63 Maladie de Lyme aiguë Fin du traitement T = 4 semaines Symptômes autodéclarés de la cohorte de patients atteints de la maladie de Lyme aiguë au fil du temps Aucott et al., Qual Life Res., 2013 T = 4 mois T = 6 mois 32 32

33 Stade localisé précoce de la maladie de Lyme (< 30 jours) Première manifestation clinique chez ~ 80 % des personnes infectées : éruption maculaire érythémateuse qui s étend progressivement (érythème migrant) et qui commence à s atténuer après 3 à 4 semaines Aucune douleur ni démangeaison Environ 15 cm, minimum de 5 cm Symptômes de la grippe («grippe estivale») sans symptômes respiratoires ou gastrointestinaux Éruption cutanée pouvant être accompagnée d une lymphadénopathie régionale 20 % des patients présentent des symptômes de la grippe sans éruption cutanée ou ne présentent aucun symptôme au stade aigu 33

34 34 Shapiro, E.D., N Engl J Med, 2014;370:

35 Réponse immunitaire au stade précoce de la maladie Environ la moitié des patients ont présenté une lymphopénie (et une augmentation des taux d enzymes hépatiques). L expression de plusieurs chimiokines des lymphocytes T était régulée à la hausse de façon coordonnée, alors que celle des chimiokines qui dirigent d autres types de cellules immunitaires ne l était pas. Soloski et al., Serum Inflammatory Mediators as Markers of Human Lyme Disease Activity, PLoS ONE, 2014 (groupe Johns Hopkins) 35

36 Cas..Juin 2012 Femme de 68 ans «Cette photo a été prise six heures avant qu une tique soit retirée au service d urgence de l hôpital de Brockville. Le médecin ne parvenait pas à la sortir. Il l a coupée en morceaux, a gelé la région, puis en a extrait les morceaux.» La patiente ne sait pas depuis combien de temps la tique se trouvait sous son bras. Elle faisait du jardinage à l extérieur de sa maison, qui se trouve dans une zone boisée endémique. 36

37 Diagnostic différentiel? Érythème migrant ou cellulite? Une semaine plus tard, cette patiente a été traitée par Keflex pour la cellulite au service d urgence. (Six mois plus tard, elle a été hospitalisée pour une méningite virale.) Elle n a jamais reçu le diagnostic de la maladie de Lyme. 37

38 CAS : Érythème migrant ou cellulite «En général, les lésions d érythème migrant apparaissent à des endroits où la cellulite acquise dans la collectivité n apparaît habituellement pas, tels que les aisselles, le creux poplité, le dos, l abdomen et les aines; cette distribution peut être utile pour poser le diagnostic.» Wormser, G.P., Clinical practice. Early Lyme disease., N Engl J Med,

39 Tableau 2. Diagnostic différentiel de l'érythème migrant Conditions Caractéristiques Une seule lésion d'érythème migrant Macule ou papule érythémateuse au site de morsure de la tique (même si, souvent, on ne voit pas la tique); prend rapidement de l'ampleur et peut atteindre un diamètre de 5 à 30 cm ou plus; en général lisse et concentrique; habituellement uniformément érythémateuse ou érythème avec centre boursouflé; s'éclaircit parfois en son centre; sans traitement, persiste en moyenne de 3 à 4 semaines* Eczéma nummulaire Teigne (dermatomycose) Granulome annulaire Cellulite Piqûre d'insecte Morsure d'araignée Hypersensibilité aux morsures de tique Plusieurs lésions d'érythème migrant Lésion habituellement plus petite et moins érythémateuse que la lésion d'érythème migrant; ne s'étend pas rapidement; pruritique; démarcation bien définie; épaississement et suintement possible de la peau Éruption cutanée avec marges surélevées et squames sur les bords; éclaircissement au centre typique; pruritique Petite (2 à 5 cm de diamètre) éruption cutanée circulaire avec papules érythémateuses et centre clair; s'étend sur plusieurs semaines; souvent sur le dos des membres Zone caractérisée par une inflammation, souvent à un endroit où la peau a subi un traumatisme; chaude; grossit rapidement; rarement circulaire; peut être sensible et associée à de la fièvre Papule souvent surélevée avec point central, pruritique; habituellement plus petite que la lésion d'érythème migrant; continue rarement à grossir Lésion nécrotique avec escarre centrale; souvent très douloureuse Petite lésion, ne s'étend pas autant que l'érythème migrant; présence remarquée au moment de la morsure ou peu de temps après; uniformément érythémateuse; souvent pruritique Plusieurs lésions en forme d'anneau, qui ne s'étendent généralement pas rapidement; présence possible d'une lésion primaire plus importante; souvent associées à des symptômes systémiques Érythème polymorphe Urticaire Plusieurs lésions, souvent assez petites; peut toucher les muqueuses, les paumes et les plantes; la cause peut être évidente (p. ex. drogue ou infection) Lésions surélevées pruritiques; peuvent apparaître et disparaître rapidement * Une lésion semblable est associée à une autre maladie (STARI [southern tick-associated rash illness]), qui survient principalement au sud-est et au centre-sud des États-Unis. STARI n'entraîne aucune manifestation extra-cutanée. L'étiologie de STARI n'est pas élucidée; il n'existe aucun test diagnostique pour cette maladie 8. Shapiro, E.D., N Engl J Med, 2014;370:

40 Stade disséminé précoce de la maladie de Lyme (< 3 mois) Chez de 50 % à 80 % des patients non traités, on observe une dissémination hématogène quelques jours ou quelques semaines après l infection. Malaise généralisé et fatigue invalidante, maux de tête, raideur du cou Arthralgies migrantes et douleur musculosquelettique Atteintes dermatologiques : on note de nouvelles lésions cutanées concentriques plus petites et moins migratrices, un érythème en papillon, un érythème diffus et de l urticaire. Troubles cardiaques observés chez de 5 % à 10 % des patients, notamment un bloc cardiaque transitoire (allant du bloc atrioventriculaire asymptomatique de premier grade au bloc cardiaque complet avec évanouissement) d une durée de 3 à 6 semaines. Les formes les plus graves du bloc cardiaque peuvent durer environ une semaine. 40

41 Cardite de Lyme Elle est habituellement accompagnée de manifestations articulaires ou du système nerveux, bien que le cœur puisse être le seul site de la maladie cliniquement décelable. Elle survient chez de 4 % à 10 % des patients atteints de la maladie de Lyme non traités, mais elle est rare chez les patients ayant subi un traitement précoce. La plupart des cas sont recensés entre juin et décembre, et parfois jusqu à 7 mois après avoir contracté la maladie. La cardite de Lyme est beaucoup moins fréquente en Europe. La bactérie responsable de la maladie de Lyme peut infecter toutes les parties du cœur, y compris le système de conduction entourant le nœud auriculo-ventriculaire, les membranes internes et externes du cœur, le muscle cardiaque et, dans de plus rares cas, les vaisseaux sanguins ou les valvules du cœur. 41

42 Cardite de Lyme La principale manifestation cardiaque est le bloc cardiaque partiel. En général, le bloc cardiaque est léger et est entièrement résolu dans les 6 semaines suivant l apparition de la maladie. Les symptômes les plus fréquents sont des sensations ébrieuses, l évanouissement, l essoufflement, des palpitations ou une douleur à la poitrine. Il arrive parfois que le bloc cardiaque soit complet et permanent et que l implantation d un stimulateur cardiaque s avère nécessaire. Quelques cas de décès ont été signalés. Krause, Circulation,

43 CDC, Morbidity and Mortality Weekly Report (MMWR), 13 décembre 2013/62(49); Coloration de Warthin-Starry du tissu cardiaque (grandissement de 158 x) montrant des spirochètes Borrelia burgdorferi (flèche) d un échantillon prélevé chez l un des trois patients dont le décès a été attribué à la cardite de Lyme (États-Unis, 2013). 43

44 Stade disséminé précoce de la maladie de Lyme (< 3 mois) Troubles neurologiques Se manifestent des semaines, voire des mois, après l infection initiale (de 15 % à 20 % des patients non traités) Méningite Paralysie de Bell (unilatérale ou bilatérale), déficit des nerfs crâniens le plus courant Encéphalopathie légère (changement d humeur, somnolence et troubles de mémoire) Neuropathie périphérique 44

45 CAS : Femme de 68 ans Méningite virale ou méningite de Lyme En janvier 2013, 6 mois après la morsure de la tique, la femme retourne au service d urgence de l hôpital de Brockville, où on pose le diagnostic de méningite et lui administre de la ceftriaxone et de l ampicilline par voie IV pendant trois jours (les résultats du dépistage de la méningite bactérienne ont été plus longs à obtenir en raison du congé des Fêtes). Le liquide céphalorachidien montrait une lymphocytose (leucocytémie 196 [0-5]) et une augmentation des protéines (1,48 [< 0,45]); culture bactérienne négative. Il a été établi qu il s agissait d une méningite virale... Aucun test de dépistage de la maladie de Lyme n a été effectué. 45

46 Valeurs de l examen du liquide céphalorachidien chez les adultes atteints de neuroborréliose de Lyme aiguë Valeurs de l'analyse du liquide céphalorachidien (LCR) chez les patients atteints de neuroborréliose de Lyme aiguë (NBL), de méningite virale (MV) ou de neurosyphilis (NS) Paramètre NBL (n = 118); âge (50 ± 17,1) MV (n = 19); âge (38,3 ± 17,3) NS (n = 3); âge (46,2 ± 13,8) Leucocytes dans le LCR [μl -1 ] Protéines dans le LCR [mg/l] 170,5 (57,0; 369) 97,0 (21,0; 210,0) 65 (7,0; 100,7) (697; 1 926) 628 (493,0; 969)* 614 (328,0; 800,0) 148 Q Albumine x ,2 (9,7; 28,4) 9,1 (7,2; 14,7)* 7,6 (4,0; 11,7) Lactate dans le LCR [mmol/l] 2,0 (1,6; 2,6) 2,1 (1,9; 2,3) 1,5 (1,3; 1,6) Djukic at al., J Neurol., avril

47 Miklossy et al., Journal of Neuroinflammation, 2008 Formes kystique, intracellulaire et extracellulaire atypiques des spirochètes dans le cortex cérébral d un patient atteint de neuroborréliose de Lyme chronique confirmée par examens sérologique et anatomopathologique; culture de Borrelia burgdorferi sensu stricto à partir de cellules du cerveau. 47

48 La maladie de Lyme peut se manifester dans la fenêtre sérologique Le diagnostic de la maladie de Lyme est fondé sur une pléocytose associée à : l apparition d un érythème migrant; des tests sérologiques positifs. Toutefois, les tests sérologiques peuvent être négatifs ou indéterminés au début de l infection lorsque se produit la dissémination au système nerveux. De plus, le temps nécessaire pour effectuer ces tests et en obtenir les résultats peut entraîner des délais qui peuvent nuire au diagnostic et au traitement. Les techniques plus spécifiques pour confirmer la maladie de Lyme sont notamment :» mesure de la production intrathécale d anticorps spécifiques;» détection de l ADN de Borrelia burgdorferi par réaction en chaîne de la polymérase (PCR), qui n est ni rapide ni très sensible. Eppes et al., Pediatrics,

49 Méningite Cette affection est caractérisée par des maux de tête, dont l intensité varie de légère à grave, associés ou non à des nausées, des vomissements, une sensibilité à la lumière, une raideur du cou ou une douleur associée au mouvement oculaire. Une ponction lombaire montre habituellement une augmentation des globules blancs et des protéines. Encéphalite Somnolence, changements d humeur et irritabilité, tendance atypique à pleurer spontanément ou changement de personnalité, troubles cognitifs (en général se traduit par une anomie, une perte de mémoire ou un ralentissement des processus intellectuels), problèmes d équilibre et hyperexcitabilité sensorielle (p. ex. vue et ouïe). À ce stade, l EEG peut montrer un léger ralentissement. L IRM du cerveau peut être normale ou montrer des hyperintensités de la substance blanche évocatrices d une inflammation. 49

50 Neuropathies crâniennes Bien que peu de patients soient touchés par ces affections, soit 10 % des patients atteints de la maladie de Lyme neurologique aux États-Unis, elles sont plus fréquentes en Europe. La paralysie du nerf facial est la plus courante. Elles se manifestent quelques jours ou quelques semaines suivant l infection initiale par la morsure d une tique. Les anomalies de la sensibilité faciale peuvent être liées à l inflammation du nerf trijumeau (nerf V). Une vision centrale trouble et une douleur associée au mouvement oculaire peuvent être des signes de névrite optique Si elle n est pas diagnostiquée et traitée promptement, la névrite optique peut mener à la cécité. Si le nerf oculomoteur, trochléaire ou abducens (nerf III, IV ou VI) est touché, le patient peut présenter une diplopie. Si le nerf vestibulocochléaire (nerf VIII) est touché, les patients peuvent entendre un tintement, perdre l ouïe ou souffrir de vertige ou d ataxie. 50

51 Radiculoneuropathie Anomalies sensorielles symétriques ou asymétriques, telles qu un engourdissement ou des picotements. Douleur radiculaire, en coup de poignard ou exquise, ou sensation de brûlure et douleur fulgurante irradiant dans le dermatome. Il peut également s agir d éléments de faiblesse motrice. Il faut exclure les autres causes de la paresthésie distale, comme la neuropathie diabétique et la polyneuropathie toxique et métabolique, ainsi que les autres causes de douleur radiculaire, comme la compression nerveuse. 51

52 Encéphalopathie Problèmes cognitifs se manifestant quelques jours, mois ou années après l infection initiale. Mémoire à court terme, fluidité verbale (p. ex. remémoration des noms et des mots) et processus intellectuels plus lents (cerveau embrouillé). Difficulté à suivre les conversations à un rythme normal, et les enfants peuvent avoir de la difficulté à faire leurs devoirs. Symptômes neuropsychiatriques Irritabilité, tendance à pleurer facilement, anxiété et dépression. Dans de rares cas, les patients atteints de la maladie de Lyme non détectée peuvent présenter un trouble obsessionnel-compulsif, des signes de paranoïa, des hallucinations auditives/visuelles ou une manie caractérisée. Besoin de nombreuses heures de sommeil, y compris des siestes pendant la journée. L hyperexcitabilité sensorielle se manifeste chez environ 50 % des patients du stade avancé de la maladie de Lyme neurologique, qui touche souvent l ouïe ou la vue. Ces patients peuvent utiliser des bouchons d oreille, des appareils de protection contre le bruit ou des lunettes de soleil à l intérieur. 52

53 En novembre 1975, plusieurs cas d'arthrite chez des enfants atteints de la maladie de Lyme ont été signalés au département de la Santé du Connecticut. Le D r David Snydman, directeur par intérim de la Division des maladies évitables du département de la Santé, s'est penché sur ces cas avec le D r Allen Steere et le D r Stephen Malawesta, Section de rhumatologie, Département de médecine interne, Faculté de médecine de l'université de Yale. À leur l'initiative, ils ont organisé une enquête conjointe (département de la Santé/Yale) pour recenser d'autres cas dans la région touchée par la maladie de Lyme et décrire cette maladie en détail. Les résultats obtenus jusqu'à présent ont servi à créer cette évaluation clinique des patients fondée sur l'enquête épidémiologique. 53

54 Arthrite de Lyme : une épidémie d arthrite oligoarticulaire chez des enfants et des adultes s est déclarée dans trois collectivités du Connecticut. «Au Connecticut, parmi les 51 résidents de trois collectivités voisines (39 enfants et 12 adultes) ayant contracté une maladie caractérisée par des accès récurrents de douleur et d œdème asymétriques dans certaines grosses articulations, particulièrement dans les genoux, 13 patients (25 %) ont noté une papule érythémateuse qui a évolué en une lésion rouge concentrique pouvant atteindre 50 cm de diamètre.» Steere A.C. et al., Arthritis Rheum.,

55 «Évolution clinique de l arthrite de Lyme» Patients non traités : De 1 jour à 8 semaines après le début de la maladie, 10 patients (18 %) ont commencé à présenter de brefs épisodes de douleur articulaire, périarticulaire ou musculosquelettique sur une période pouvant aller jusqu à 6 ans, mais n ont jamais présenté de signes objectifs d anomalies articulaires. De 4 jours à 2 ans après le début de la maladie, 28 patients (51 %) ont présenté un épisode ou ont commencé à avoir des accès intermittents d arthrite, principalement dans les grosses articulations; quelques patients ont souffert de polyarthrose. Les 6 autres patients (11 %) ont souffert de synovite chronique des suites éloignées de la maladie et, sur ceux-ci, 2 (4 %) ont présenté une érosion articulaire et 1 (2 %), une invalidité permanente liée aux articulations. Le spectre de l arthrite de Lyme va de la douleur articulaire subjective à la maladie érosive chronique en passant par des épisodes intermittents d arthrite. Steere et al., Ann Intern Med.,

56 Tableau 1. Manifestations musculosquelettiques courantes de la maladie de Lyme en Amérique du Nord Stade localisé précoce de l'infection Stade disséminé de l'infection aiguë Stade tardif de l'infection a Délai d'apparition après la morsure de la tique Symptômes systémiques Signes et symptômes musculosquelettiq ues De quelques jours à un mois Aucun, ou différents degrés de fièvre, maux de tête Aucun, ou myalgie/arthralgie De quelques semaines à quelques mois Fatigue, maux de tête, malaises; fièvre dans certains cas Douleur musculosquelettique migrante dans les articulations, les bourses, les tendons ou les muscles pouvant durer des heures ou des jours à des endroits donnés Quelques mois Aucun, ou fatigue, malaises; fièvre dans certains cas Arthrite oligo-articulaire récurrente, touchant généralement le genou et pouvant durer des semaines ou des mois; autres articulations touchées : épaule, cheville, coude, hanche, poignet; présence possible de douleur dans l'articulation temporomandibulaire, de bursite et de tendinite; les enfants peuvent souffrir d'arthrite aiguë évoquant une arthrite septique, mais sont habituellement capables de supporter le poids du corps sur les articulations touchées; une inflammation persistante dans une seule articulation pendant plus de 12 mois est un tableau clinique inhabituel de l'arthrite de Lyme a Parmi les rares manifestations musculosquelettiques tardives dont doit tenir compte le rhumatologue, notons la myosite cliniquement décelable, dont la myosite orbitaire, et la dactylite; le syndrome du canal carpien a été évoqué, mais serait inhabituel en l'absence d'une polyneuropathe ou d'une arthrite du poignet associée à l'infection. 56

57 Stade disséminé de précoce à tardif de la maladie de Lyme (~ 6 mois) Musculosquelettique La survenue est variable (environ 6 mois). On note une douleur et un œdème dans une ou plusieurs grosses articulations (le plus souvent dans les genoux). Épanchements articulaires neutrophiles. Il est rare que plus de 3 articulations soient touchées; après un accès, les articulations reviennent à la normale. Les signes et les symptômes durent quelques jours ou quelques semaines et peuvent causer de l arthrite chronique réfractaire aux antibiotiques. Jusqu à 60 % des patients non traités souffrent d arthrite. 57

58 Des débris de spirochètes formant des agrégats sont vraisemblablement le facteur déclenchant. «On sait que B. burgdorferi adhère au collagène de type 1, à la décorine et à d autres composants de la matrice extracellulaire du tissu conjonctif. [ ] De préférence, il se propage dans la circulation sanguine pour coloniser des structures à proximité de l interligne articulaire, telles que la membrane synoviale, la capsule articulaire, la gaine tendineuse, les ligaments, le cartilage ou le ménisque. Certaines cellules bactériennes peuvent former un agrégat dans une matrice fibrine ou collagène de l hôte. Wormser et al., The amber theory of Lyme arthritis: initial description and clinical implications, Clin Rheum,

59 Examen : Comprendre la maladie de Lyme Bockenstedt et Wormser, Arthritis & Rheumatology,

60 Stade avancé de la maladie de Lyme Infection chronique Après une période de latence allant de plusieurs mois à un an après l infection initiale non traitée, les symptômes de l infection chronique commencent à se manifester. Accès d arthrite Les formes transitoires d arthrite deviennent un type d arthrite plus persistant qui peut durer des mois plutôt que des semaines. Touche souvent le genou oligoarticulaire. Érosion articulaire rare, mais des limitations fonctionnelles permanentes ont été signalées. Changements cutanés Europe Forme atrophique chronique d acrodermatite (propre à la maladie de Lyme). Symptômes Fatigue 60

61 Stade avancé de la maladie de Lyme Infection chronique Atteinte neurologique objective Chez jusqu à 5 % des patients non traités, B. burgdorferi peut provoquer une neuroborréliose chronique, parfois après de longues périodes d infection latente. La principale manifestation neurologique de la maladie de Lyme est une polyneuropathie et une encéphalopathie (paresthésie distale, douleur radiculaire et perte de mémoire), qui surviennent souvent de façon concomitante. Rare : une leucoencéphalopathie avec paraparésie spastique peut survenir. 2/3 des patients : des protéines dans le liquide céphalorachidien. 50 % des patients : anticorps de Lyme dans le liquide céphalorachidien. Plupart des patients : études électrophysiologiques anormales, dégénérescence axonale. Généralement associée à une atteinte diffuse des segments nerveux proximal et distal. (Steere, 2001) 61

62 Noms prêtant à confusion Stade avancé de la maladie de Lyme : Aucun traitement antérieur, symptômes chroniques, parfois appelée maladie de Lyme chronique, mais ces patients présentent des signes objectifs et des tests sérologiques positifs. Maladie de Lyme chronique : peut désigner les patients déjà traités ayant reçu un diagnostic de maladie de Lyme avec symptômes persistants. Syndrome post-lyme Maladie de Lyme chronique post-traitement Syndrome de Lyme post-traitement Les noms utilisés par différents organismes médicaux à différents moments désignent généralement le même groupe de patients. 62

63 «Maladie de Lyme chronique» Le nom «maladie de Lyme chronique» est souvent utilisé pour expliquer une douleur persistante, la fatigue et des symptômes observés chez des patients qui ne présentent aucun signe de maladie de Lyme aiguë antérieure. Une fois le diagnostic posé, un traitement au long cours par plusieurs antibiotiques peut s ensuivre. Cet examen porte sur les preuves scientifiques de l infection chronique à Borrelia et explique la méthode d évaluation et de prise en charge cliniques chez les patients ayant reçu un diagnostic de maladie de Lyme chronique. Feder et al., A critical appraisal of "chronic Lyme disease", NEJM,

64 Les quatre principales catégories de maladie associées à la maladie de Lyme chronique Catégorie 1 Catégorie 2 Catégorie 3 Catégorie 4 Symptômes d'étiologie inconnue, sans infection à Borrelia burgdorferi manifeste Maladie bien définie non liée à une infection à B. burgdorferi Symptômes d'étiologie inconnue, présence d'anticorps contre B. burgdorferi, mais aucun antécédent de constatation clinique objective correspondant à la maladie de Lyme Syndrome post-lyme Catégorie 5 Stade avancé de la maladie de Lyme Feder, H. et al., N Engl J Med 2007;357:

65 Catégorie 3 «Maladie de Lyme chronique» «[...] Les patients ne présentent pas d antécédents de signes cliniques objectifs correspondant à la maladie de Lyme, mais leur échantillon de sérum contient des anticorps contre B. burgdorferi, selon les essais normalisés commandés pour l investigation des symptômes subjectifs chroniques d étiologie inconnue. Les patients présentent tout au plus une preuve équivoque d infection à B. burgdorferi (étant donné que la valeur prédictive des résultats sérologiques positifs est faible dans ce contexte). Bien que certains cliniciens offriraient aux patients atteints de la maladie de catégorie 3 de participer à un essai empirique de 2 à 4 semaines sur un antibiotique oral, il convient d avertir ces patients que le diagnostic est incertain et qu il est peu probable qu ils en tirent des bienfaits.» Feder, H. et al., N Engl J Med,

66 Cas probable du stade tardif de la maladie de Lyme Les patients présentant des symptômes persistants et un test sérologique positif pour la détection d IgG répondraient aux critères de surveillance des CDC de «cas probable» de maladie de Lyme. Chez les patients de régions endémiques, nous recommandons qu il soit raisonnable d envisager le diagnostic possible de cas probable de stade tardif de la maladie de Lyme dans le contexte d une maladie inexpliquée et d antécédents hautement évocateurs d exposition à la maladie de Lyme. Il pourrait être utile d offrir à ces patients des tests de dépistage des anticorps IgG pour confirmer l exposition à B. burgdorferi et d envisager la possibilité du stade tardif de la maladie infectieuse non traitée. Aucott, J. at al., Probable late Lyme disease: a variant manifestation of untreated Borrelia burgdorferi Infection, BMC Infect Dis,

67 Cas probable du stade tardif de la maladie de Lyme Des résultats de tests sérologiques positifs ne constituent pas en soi un diagnostic d infection active non traitée chez les cas probables du stade tardif de la maladie de Lyme, car ces résultats sont également possibles au cours de la phase de convalescence après résolution de la maladie de Lyme chez environ 40 % des personnes qui ne sont pas traitées pendant la phase aiguë et ne présentent aucune manifestation tardive de la maladie de Lyme. Toutefois, dans le contexte où les symptômes sont autrement inexpliqués, on peut raisonnablement émettre l hypothèse selon laquelle les symptômes des patients résultent d une infection non traitée à B. burgdorferi. Aucott, J. at al., Probable late Lyme disease: a variant manifestation of untreated Borrelia burgdorferi Infection, BMC Infect Dis,

68 Nombre de bandes réactives pour les IgG par immunotransfert Cas confirmés de la Cas probables maladie de Lyme au de la maladie de stade tardif Lyme au stade (n = 23) tardif (n = 13) Syndrome posttraitement de la maladie de Lyme (n = 36) Autres diagnostics (n = 35) Symptômes non expliqués sur le plan médical, aucun diagnostic précis (n = 128) Figure 4. Diagrammes de quartiles illustrant le nombre de bandes réactives pour les IgG de tests sérologiques commerciaux pour la détection des anticorps contre Borrelia burgdorferi par groupe de maladie (n = 235) 68

69 Catégorie 4 Syndrome de Lyme post-traitement Définition clinique des Centers for Disease Control and Prevention Tests sérologiques positifs antérieurs confirmés à l aide de l analyse par Western blot IgG. Le patient a reçu au moins une série de traitements par antibiotiques recommandée. Le patient présente des symptômes intermittents ou persistants pendant au moins 6 mois après le traitement par antibiotiques indiqué pour la maladie de Lyme. Les symptômes courants sont notamment : fatigue et douleur musculosquelettique généralisée, troubles de mémoire ou de concentration et douleur radiculaire, paresthésie ou dysesthésie. Les symptômes commencent à se manifester environ 6 mois après l infection initiale à B. burgdorferi et sont suffisamment graves pour nuire aux activités quotidiennes, et les autres causes ont été exclues. 69

70 Tableau 3. Preuves indiquant l'absence d'infections actives chez des patients présentant des symptômes subjectifs persistants pendant plus de six mois après un traitement par antibiotiques contre la maladie de Lyme Signes et symptômes Absence de signes cliniques objectifs concomitants de la maladie ou d'inflammation et aucune évolution vers des signes objectifs ni aucune apparition d'inflammation 29,32 Symptômes similaires courants chez des personnes qui n'ont jamais eu la maladie de Lyme 24,25.30,31,48 Épreuves de laboratoire Persistance des symptômes indépendamment d'une séropositivité persistante 20,29,32,47 Absence de cultures positives ou de résultats positifs à une réaction de polymérisation en chaîne pour des échantillons cliniques 32,40 Traitement Aucune réponse importante à un traitement par antibiotiques dans le cadre d'un essai contrôlé Aucune résistance documentée de Borrelia burgdorferi aux antibiotiques recommandés 2 Absence de risques reconnus d'échec du traitement par antibiotiques, dont l'immunodéficience chez l'hôte ou une infection associée à une ischémie locale, à un corps étranger (biofilm), à un séquestre ou à un abcès 2 Autres preuves Certaines études sur des animaux 2 Absence de précédent pour l'utilisation d'un traitement par antibiotiques de longue durée contre d'autres infections à spirochète 23,49 Feder, H. et al., N Engl J Med 2007;357:

71 «Caractérisation de la formation de biofilm par Borrelia burgdorferi in vitro» Sapi, E., Bastian, S.L., Mpoy, C.M., Scott, S., et al., PLoS ONE,

72 Co-infections possibles Tableau 1. Co-infections possibles* Agent infectieux Babesia microti 1 Anaplasma phagocytophilum 1 Virus transmis par la tique Ixodes dammini 17 (type de virus Powassan) Caractéristiques Parasite intraérythrocytaire pouvant causer de la fièvre et une anémie; l'infection se guérit habituellement spontanément chez les personnes immunocompétentes; peut causer une maladie potentiellement mortelle chez les personnes âgées ou immunodéprimées Bactérie intracellulaire pouvant causer une maladie grave, accompagnée de fièvre, de leucopénie et de thrombocytopénie Peut causer une encéphalite grave, parfois mortelle Borrelia miyamotoi 18 Espèce Ehrlichia, Wisconsin Fait partie du groupe Borrelia à l'origine des fièvres récurrentes Bactérie intracellulaire * Il convient d'envisager des co-infections lorsque les patients atteints de la maladie de Lyme présentent des symptômes prolongés ou graves d'infection ou une anémie, une leucopénie, une thrombocytopénie ou une fièvre inhabituellement forte et persistante. Comme dans le cas d'une infection à B. burgdorferi, les infections causées par ces organismes sont transmises par des tiques Ixodes. Étant donné que très peu de cas d'infections par B. miyamotoi ou l'espèce Ehrlichia, Wisconsin ont été signalés chez l'humain, la fréquence et le spectre complet de leurs manifestations demeurent indéterminés. Shapiro, E.D., N Engl J Med, 2014;370:

73 Maladie de Lyme au Canada Traitement de la maladie de Lyme (1) * Lignes directrices de l Infectious Disease Society of America Traitement des adultes et des enfants de plus de 8 ans atteints de la maladie de Lyme Érythème migrant ou stade disséminé précoce de la maladie, notamment paralysie de Bell, mais sans autres atteintes du SNC Stade précoce avec atteintes du SNC Stade précoce avec cardite. Doxycycline, 100 mg, per os, q 12 h, 14 à 21 jours. Amoxicilline, 500 mg, per os, q 8 h, 14 à 21 jours. Céfuroxime, 500 mg, per os, q 12 h, 14 à 21 jours. Ceftriaxone, 2 g i.v. i.d., 14 à 21 jours. Pénicilline G, 4 x 10 6 unités i.v., q 4 h, 14 à 28 jours. Doxycycline, 100 à 200 mg, per os, q 12 h, 28 jours (option possible si les autres options ne sont pas envisageables). Même traitement que pour le stade précoce avec atteintes du SNC, mais administration initiale par voie intraveineuse en présence d un bloc cardiaque de grade élevé ou si l hospitalisation est nécessaire. 73

74 Maladie de Lyme au Canada Traitement de la maladie de Lyme (2) * Lignes directrices de l Infectious Disease Society of America Traitement des adultes et des enfants de plus de 8 ans atteints de la maladie de Lyme Stade tardif sans atteintes du SNC Stade tardif avec atteintes du SNC (neuroborréliose tardive). Doxycycline, 100 mg, per os, q 12 h, 28 jours. Amoxicilline, 500 mg, per os, q 8 h, 28 jours. Céfuroxime, 500 mg, per os, q 12 h, 28 jours. Ceftriaxone, 2 g i.v., 1 f.p.j., 14 à 28 jours. Pénicilline G, 4 x 10 6 unités i.v., q 4 h, 14 à 28 jours 74

75 Maladie de Lyme au Canada Traitement de la maladie de Lyme (3) * Lignes directrices de l Infectious Disease Society of America Traitement des enfants de 8 ans ou moins atteints de maladie de Lyme Stade localisé précoce de la maladie Stade disséminé précoce et stade tardif : plusieurs érythèmes migrants Stade disséminé précoce et stade tardif : paralysie faciale isolée et premiers épisodes d arthrite Stade disséminé précoce et stade tardif : arthrite persistante/récurrente, cardite et méningite/encéphalite. Amoxicilline 30 mg/kg par jour, par voie orale, divisée en trois doses (max. de 1,5 g/jour) pendant 14 à 21 jours. Traitement par voie orale comme le traitement ci-dessus pendant 21 jours. Traitement par voie orale comme le traitement ci-dessus pendant 21 jours. Ceftriaxone ou pénicilline par voie intraveineuse, selon la posologie pour enfants 75

76 Maladie de Lyme au Canada Recommandations Prévention et prophylaxie 1. Enseigner aux patients les principes de base sur les façons d éviter les habitats des tiques, de se vêtir adéquatement, d utiliser les insectifuges en toute sécurité et de retirer les tiques avec efficacité. 2. Prescrire une prophylaxie (doxycycline, dose unique de 200 mg) aux patients asymptomatiques qui se sont fait mordre par une tique dans une région hyperendémique, surtout si la tique est restée accrochée pendant plus de 36 heures et qu elle était gorgée lorsqu elle a été retirée et si le patient se présente dans les 72 heures suivant la découverte de la tique. 3. Ne pas prescrire d antibioprophylaxie lorsque le patient s est fait mordre dans une région non hyperendémique, surtout si la tique est restée accrochée pendant moins de 36 heures et qu elle n était pas gorgée lorsqu elle a été retirée. Effectuer un suivi non interventionniste. 76

77 Maladie de Lyme au Canada Lignes directrices pour enlever des tiques et les présenter en vue de leur identification et du dépistage possible d agents pathogènes VUE DE FACE : Tenir la pincette perpendiculairement au corps de la tique. Tirer doucement mais fermement vers le haut pour retirer la tique de la peau de l hôte. 77

78 Maladie de Lyme au Canada MESSAGES À RETENIR 1. Reconnaître rapidement l infection et la traiter. 2. Reconnaître la maladie de Lyme au stade disséminé et la traiter. 3. Il faut mettre davantage l accent sur la prévention auprès des patients (régions endémiques et où la maladie est émergente!!!). 78

79 16 décembre décembre Loi concernant le cadre fédéral relatif à la maladie de Lyme Directives cliniques de la Infectious Disease Society of America / l Association pour la microbiologie médicale et l infectiologie Canada MISE À JOUR Module d enseignement sur la maladie de Lyme La Fondation pour l éducation médicale continue (McMaster University) Plan d action L Agence de la santé publique du Canada 79

80 Maladie de Lyme au Canada Références : Bockenstedt, L. K. (2008). Lyme Disease. In J. H. Klippel, J. H. Stone, L. J. Crofford, & P. H. White, Primer on the Rheumatic Diseases (13th ed., pp ). New York: Springer. Goroll, A. H., & Mulley, A. G. (2014). Primary Care Medicine: Office Evaluation and Management of the Adult Patient (7th ed.). Philadelphia: Wolters Kluwer Health. Hatchette, T., Davis, I. et Johnston, B. (20 mai 2014). La maladie de Lyme : Diagnostic clinique et traitement. Relevé des maladies transmissibles au Canada, 40(11), Lindsay, L., Bernat, K. et Dibernardo, A. (29 mai 2014). Diagnostic en laboratoire de la maladie de Lyme. Relevé des maladies transmissibles au Canada, 40(11),

81 Maladie de Lyme au Canada Nous joindre D r Michel P. Deilgat, C.D., M.D., CCPE Médecin conseil / Medical Advisor Centre des maladies infectieuses d origine alimentaire, environnementale et zoonotique (CMIOAEZ) Centre for Food-borne, Environmental and Zoonotic Infectious Diseases (CFEZID) Agence de la santé publique du Canada/Public Health Agency of Canada 130, chemin Colonnade, salle 174A Ottawa (Ontario) K1A 0K9 Téléphone : ; Télécopieur : Courriel : michel.deilgat@phac-aspc.gc.ca Dr. Kathleen Kerr MD, Dip Env Health Staff Physician and Medical Research Liaison, Environmental Health Clinic, Women's College Hospital Lecturer, Department of Family & Community Medicine Faculty of Medicine University of Toronto Telephone: kathleen.kerr@wchospital.ca 81

82 «Nous devons aborder tous les aspects de notre biologie sous d autres angles afin de comprendre comment et pourquoi cette maladie survient. Tous les aspects peuvent être pertinents : depuis les influences externes des toxines environnementales jusqu aux changements subtils dans notre milieu hormonal.» -- Gull Herzberg Des questions? 82