Quelle est d'après vous la ou les différences entre chimiothérapie anticancéreuse et thérapies ciblées?

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1 Item 141 de l ENC: Chimiothérapies Thérapies ciblées Traitements des cancers: chirurgie, radiothérapie, chimiothérapie, i i hormonothérapie. La décision i thérapeutique ti multidisciplinaire et l information du malade. Décrire les grands principes des traitements en cancérologie et expliquer la nécessité d une décision multidisciplinaire en tenant compte de l avis du patient. Expliquer les effets secondaires les plus fréquents et les plus graves des traitements, leurs signes d appel et leur prévention. A. Durigova - W. Jacot - N. Boulle ( ) Objectifs de cet enseignement (cf polycopié W. Jacot) Question 1 Quelle est d'après vous la ou les différences entre chimiothérapie anticancéreuse et thérapies ciblées?

2 Chimiothérapie anticancéreuse Médicament ayant une activité cytotoxique Interaction avec la cellule aboutissant à sa destruction ADN Vin-alcaloïdes Taxanes Atteinte des cellules en cycle : peu spécifique Effets secondaires Limites d efficacité Voie sanguine : action générale Inhibition Topoisomérases I et II (Irinotecan, intercalants) t Liaison covalentes aux bases Pu et Py (Alkylants, sels de platine) Anti Pyrimidiques (5FU) Anti-foliques (methotrexate) Fuseau Chimiothérapie anticancéreuse Chimiothérapie anticancéreuse Gain thérapeutique : Gestion du différentieli Fraction de cellules en division plus faible dans les tissus sains Plus grande capacité de récupération FIGURE Evolutio n théorique des po pulatio ns cellula ires tumo rales (courbe en gras) et normales (courbe en pointillés) au cours de l administration de cycles de chimiothé rapie

3 Thérapeutiques Ciblées Anomalies moléculaires spécifiques des cellules tumorales Molécules de la famille HER Gènes de fusion (Abl-BCR) Néo-angiogenèse tumorale Différentiellement exprimée entre les tissus sains et le tissu tumoral 2 types de thérapies ciblées: - Anticorps monoclonaux (X-mab) - Petites molécules ciblant les fonctions tyrosine kinase (X-inib) Plus spécifiques des cellules tumorales Toxicités propres Question 1 Que signifie le terme "chimiothérapie adjuvante"? Quelles sont les autres formes d'utilisation de la chimiothérapie? Indications généralement limitées à une sous population tumorale Les grandes indications de la chimiothérapie anticancéreuse Question 1 Chimiothérapie néo-adjuvante Chimiothérapie adjuvante Chimiothérapie palliative Chimiothérapie curative Associations radio-chimiothérapiques Chimiothérapies locales, loco-régionales Quels sont les principaux effets secondaires des chimiothérapies?

4 Effets secondaires Chronologie Immédiats (heures) Nausées/Vomissements Différés (jours) Cytotoxicité Tardifs (mois) Cumulatifs Emesis chimio-induit Nausées/vomissements Mécanisme central Area postrema Intensité variable Protocole (molécule, dose) Sexe Age Intoxication oenolique Anxiété Emesis chimio-induit Aigues (< 24 heures) Anti-NK1 (aprépitant) Sétrons Corticoïdes Retardées (> 24 heures) Benzamides (métoclopramide) Corticoïdes Sétrons Anti-NK1 (aprépitant) N/V Anticipatoires 1. Prévention +++ Traitement anti-émétique optimal 2. Traitement 2. Traitement Anxiolytiques

5 Toxicités communes Moyens de prévention Extravasations, veinites Extravasation = URGENCE Anthracyclines, CDDP, Vinca-Alcaloïdes, Taxanes Surveillance +++ Arrêt immédiat de la perfusion Protocole infirmier VVC +++ Protocoles d utilisation des VVC Effets secondaires différés Toxicité hématologique Tissus à renouvellement rapide Cinétique de renouvellement des lignées Leucocytes (+++ PNNs) jours Plaquettes jours Globules rouges 6-12 semaines Limites it (Hémogramme) 1500 PNNs plaquettes 8 g/dl Effets secondaires différés Mucites Prévention Bains de bouche bicarbonatés Traitement des surinfections Traitement curatif Antalgiques Effets secondaires différés Phanères Prévention Vasoconstriction Casque réfrigérant Bains d eau froide Pas de traitement curatif

6 Alopécie Efficacité du casque réfrigéré associée à une longue période de réfrigération aux molécules et ATCDs du patient Effets secondaires rares (tolérance locale) Association aux métastases du scalp? Grevelman, Annals of Oncology 2005 Effets secondaires différés Gamètes Prévention Cryoconservation de sperme (CECOS) Facteurs de variabilité Age Statut pré-thérapeutique Dose cumulée Effets secondaires différés Toxicité rénale Cisplatine i Hyperhydratation avec sérum salé isotonique Maintenir une diurèse au moins égale à 3 litres par 24 heures Surveillance de la fonction rénale avant chaque cure

7 Effets secondaires cumulatifs Cœur Insuffisance cardiaque Anthracyclines Prévention Fraction d éjection ventriculaire Respect dose cumulée Effets secondaires cumulatifs Système nerveux Neuropathie périphérique Sels de platine Poisons du fuseau Ototoxicité Cisplatine Effets secondaires cumulatifs Poumons Fibrose pulmonaire Bléomycine Rare Respect de la dose cumulée (300 mg) Effets secondaires cumulatifs Moelle hématopoïétique: Leucémies secondaires Alkylants Inhibiteurs des TI II 3 à 10 ans après Signature chromosomique

8 Cas clinique Cancer du colon 5FU : antimétabolite, anti-pyrimidique Toxicité hématologique gq Toxicité cardiologique : spasme coronarien, arrêt ++ de perfusion si douleur. Irinotecan : inhibiteur topo-isomérase I Toxicité hématologique Toxicité digestive : diarrhées précoces ou retardées Diarrhées précoces liées à syndrome cholinergique (crampes, hypersalivation, hypersudation, larmoiement) ttt par atropine Retardée : lopéramide Question 1 Quel (s) effet(s) secondaire(s) peut conduire à une hospitalisation en urgence? Quelle est votre surveillance? Hospitalisation en urgence : Toxicité hématologique: - Neutropénie fébrile - Anémie nécessitant une transfusion (8g/dl mais contexte ++) - Thrombopénie sévère ( selon contexte : anticoagulants, lésion à risque de saignement ) Déshydratation: Nausées, vomissements, Mucite sévère, Diarrhée, Insuffisance rénale Surveillance NFS Education du patient ++++ Traitements préventifs: anti-émétiques, bains de Traitements préventifs: anti émétiques, bains de bouche, hydratation, EPO, GCSF

9 Question 2 La famille des récepteurs HER A quoi correspondent le facteur de croissance épidermique (EGF) et son récepteur (EGFR) et comment fonctionnent-ils? A quelle classe de gènes impliqués dans le cancer appartiennent-ils? Domaine de liaison au ligand TGF-α EGF Epiregulin Betacellulin HB-EGF Amphiregulin Heregulin (neuregulin-1) Heregulin (neuregulin-1) Epiregulin HB-EGF Neuregulins-2,3,4 Pourquoi cibler l'egfr legfr dans le cancer du colon? Domaine trans- membranaire Comment agit le Cétuximab? Domaine tyrosine kinase Erb-B1 EGFR HER1 Erb-B2 HER2/neu Erb-B3 HER3 Erb-B4 HER4 Signalisation cellulaire (cellule normale) Ligand (facteurs de croissance) Récepteur tyrosine kinase P + Ras + GT P Membrane cellulaire mtor Raf MAP K K K MAP K K MAP K Prolifération / survie + + ADN Facteur de transcription + Noyau

10 Thérapies ciblées, récepteurs à activité tyrosine kinase Cancer du colon Cancer de la tête et du cou EGF-R Anticorps humanisés Erbitux, Vectibix Mécanismes d action Ras Raf mtor Prolifération / survie EGF-R = récepteur à l EGF Nomenclature des Anticorps Anticorps monoclonaux suffixe MAB (monoclonal antibody) selon leur nature: 4 générations: 1. Anticorps murins: les premiers (1975), suffixe MOMAB 2. Anticorps chimériques homme/souris (1984) : constitués de domaines variables murins et de domaines constants humains, suffixe XIMAB (Ex. cétuximab) 3. Anticorps humanisés ( ): constitués d'une Ig humaine possédant uniquement les parties hypervariables (CDR) murines, suffixe ZUMAB (Ex. trastuzumab, bévacizumab) Lymphomes CD20+ Rituximab Cancer du sein HER-2+ Trastuzumab ORL Colorectal ORL, Colorectal Cetuximab 4. Anticorps entièrement humain: suffixe MUMAB (Ex. panitumumab)

11 Les principaux anticorps Trastuzumab (Herceptin): cancer du sein, cible HER2 Inhibiteurs de la fonction tyrosine kinase Il existe de nombreux récepteurs à activité TK: EGF, à PDGF, à FGF, à VEGF Bévacizumab (Avastin): cancer colorectal, sein, ovaire, tumeurs cérébrales, poumon Cétuximab (Erbitux): ORL, cancer colorectal Pertuzumab (bientôt dans le cancer du sein...) Exemple: Récepteur EGFR (HER) EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) Cette famille comprend 4 types de récepteurs : HER1, HER2, HER3 et HER4 (également appelés ErbB1, ErbB2, ErbB3 et ErbB4) Inhibiteurs de la fonction tyrosine kinase Exemples Imatinib (Glivec): LMC, GIST Le Glivec ou STI-571 premier médicament anti-cancéreux de sa catégorie fait partie des «anti-tyrosine-kinases» Bloque l activité anormale de la BCL-Abelson Lapatinib (Tyverb): cancer du sein HER2+ Erlotinib (Tarceva): cancer bronchique NAPC

12 Question 3 L'oncologue vous informe qu'avant de débuter ce traitement, il va demander à l'anatomopathologiste et au biologiste, s'il existe une mutation de K-Ras au niveau de la tumeur colique. A quoi correspond K-Ras? Quel est son rôle dans la cellule? Quel est l'effet de la mutation de K-Ras et pourquoi la demande-t-on? Mutations de K-Ras et réponse à l Erbitux Mutations 40% des tumeurs du colon Progression-free survival (P = 1.4 x 10-7) Overall survival (P =.0017) Cancer du colon Cancer de la tête et du cou Anti-EGFR et mutations de K-Ras Anticorps humanisés Ras m Raf Erbitux, Vectibix mtor Lievre, A. et al. J Clin Oncol; 26: Prolifération / survie +++ Copyright American Society of Clinical Oncology

13 Question 4 Où sont localisées les cellules endothéliales ciblées par le VEGF? A quelle famille de protéines appartient le VEGF et quelle est son action? Comment agit le Bevacizumab? Quelle propriété de la cellule l tumorale est-elle ciblée ici? i? En quoi cette propriété est-elle importante pour la progression tumorale? Quel(s) autre(s) cancers bénéficient de thérapies ciblées agissant sur cette étape de la progression tumorale? Angiogenèse et progression tumorale Judah Folkman ( ) Une tumeur solide ne peut pas se développer au delà d une certaine taille (1 à 2 mm 3 ) en l absence de néovascularisation New England Journal of medecine 1971: «Tumor angiogenesis: therapeutics implications» «antiangiogenesis therapy, perhaps by immunization against TAF, should provide a powerful adjunct to the control of solid neoplasms.» Angiogenèse et progression tumorale Facteurs angiogéniques Facteurs antiangiogéniques Thrombonspondine VEGF / VEGF-R PDGF/ PDGF-R FGF/ FGF-R Angiogenèse Angiogenèse Étienne Larger. Hyperglycémie et angiogenèse. Medecine-Sciences 2003 ; 19 : 840-6

14 Thérapies Ciblées antiangiogèniques Cible la population endothéliale l Très importante néo-angiogenèse tumorale Effets secondaires Thrombo-emboliques HTA Rein Cellule endothéliale Angiogenèse, VEGF, PDGF et leurs récepteurs VEGF VEGF - R, PDGF - R mtor Anticorps humanisés Avastin (Bevacizumab) Prolifération / survie Cancer du colon métastatique Cancer du sein métastatique Cancer du poumon non à petites cellules Cancer du rein avancé et/ou métastatique ( ) Cancer du poumon Thérapies Ciblées anti-angiogéniques: différentes stratégies Thérapies ciblées, récepteurs à activité tyrosine kinase Cancer du colon Cancer du sein Cancer du poumon, Cancer du rein, Cancer ORL, GIST, LMC, LNH Sorafénib Verumafenib Anticorps humanisés, chimériques ou humains Herceptin, Erbitux, Vectibix, Avastin, MabThéra (1997) Anti-tyrosine kinases Raf MEK Gefitinib (Iressa ), Erlotinib (Tarceva ), Sunitinib (Sutent ), Imatinib (Glivec ), Lapatinib Trametinib ERK Prolifération / survie

15 Quelques chiffres Quelques chiffres Dépenses de thérapies moléculaires ciblées : x 200% entre 2004 et 2007 Parmi les 5 molécules anticancéreuses les plus prescrites en 2010, 4 sont des thérapies ciblées: - Bevacizumab - Rituximab - Trastuzumab - Cetuximab Dépenses ( ) dues au coût des médicaments de la liste et des prestations d hospitalisations, par catégorie d anticancéreux Marina P., Bertucci F. et al. Medecine/Sciences 2012; 28 (Mars hors série n 1): plates-formes de génétique moléculaire en France Conclusions 1) Chimiothérapies anti-cancéreuses: Balance tolérance/efficacité Bien connaître leur mécanisme général d action Bien connaître les principaux effets secondaires et la surveillance 2) Thérapies ciblées et cancer: - Nouvelles «armes» thérapeutiques - Biomarqueurs de réponse au traitement: développement +++ Ex: Mutations de K-Ras / Surexpression de Her2 3) Angiogenèse: Marina P., Bertucci F. et al. Medecine/Sciences 2012; 28 (Mars hors série n 1): Rôle clé dans la progression des tumeurs solides thérapies ciblées

16 Quelques questions Quelques questions 1. Quel est le principal effet secondaire de Herceptine (trastuzumab)? 2. Quelle classe de chimiothérapie peut donner une insuffisance cardiaque? Cardiotoxicité Surveillance régulière de la FEV Anthracyclines Notion de dose cumulée maximale Quelques questions 3. Citez 5 principaux effets secondaires du cisplatine. Toxicité rénale Nausée et vomissements Hémato-toxicité t ité Neuropathie Oto-toxicité Quelques questions 4. Quels sont les 2 paramètres cliniques à surveiller avant chaque perfusion d Avastin (Bévacizumab)? Protéinurie à la BU Tension artérielle

17 Quelques questions 5. Mode d action des taxanes. Action sur les microtubules Empêche leur dépolymérisation stabilisation des microtubules Microtubules constituent le fuseau mitotique leur stabilisation empêche la division cellulaire