Articles Sélectionnés en Douleur. Dr Philippe Poulain Polyclinique de l Ormeau Tarbes phpoulain@wanadoo.fr

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1 Articles Sélectionnés en Douleur Dr Philippe Poulain Polyclinique de l Ormeau Tarbes phpoulain@wanadoo.fr

2 Sous Presse

3 Enquête Européenne Observationnelle 28 Centres participant 13 pays Européens

4 Questionnaire Q1 Avez-vous des douleurs liées à votre cancer? Oui Non fin du questionnaire Q2 Votre douleur est- ou serait-elle présente la plupart du temps ( 12h/j pendant la dernière semaine) si vous ne preniez pas d antalgique? Oui Non fin du questionnaire Q3 Votre douleur est-elle bien contrôlée la plupart du temps (douleur absente ou légère et non modérée à sévère, plus de 12h/j pendant la dernière semaine)? Oui Non fin du questionnaire Q4 Avez-vous des exacerbations de douleur de courte durée (ADP)? Oui Non fin du questionnaire Q5 Prenez-vous des antalgiques forts (morphine, fentanyl, hydromorphone, methadone, oxycodone) pour soulager votre douleur de fond? Oui Non fin du questionnaire

5 Caractéristiques de la population Europe France n Âge médian 62 ans 64 ans % femmes 49% 45 % 28 centres répartis dans 13 pays européens Période de suivi : Cancer diagnostiqué Gastro-intestinal 26,4% 25% Poumon 17,2% 11,25% Urologique 16% 20% Sein 12,5% 12,5% Gynécologique 7,2% 8,75% Tête et cou 6,5% 5% Hématologique 3,5% 3,75% Sarcome 3,4% 1,25% Mélanome 2,5% 3,75% Statut ECOG Europe France ECOG 0 3,3% 2,5% ECOG 1 23,1% 11,25% ECOG 2 32,5% 22,5% ECOG 3 33% 35% ECOG 4 7,5% 27,5% NC 0,6% 1,25% Inconnu à l inclusion 1,6% 3,75% Neurologique 0,8% 2,5% NC 2,4% 2,5% 5

6 Caractéristiques des ADPc Médiane de 3 ADPc / jour (Europe et France) Apparition de la douleur Douleurs prévisibles : 44 % (Europe) 49% (France) Douleurs spontanées : 41,5% (Europe) 41% (France) Combinaison des 2 : 14,5 % (Europe) 10% (France) Intensité sévère de la douleur dans 61,8% (Europe) des cas 69% (France) des cas Intensité maximale médiane atteinte en 10 min (Europe) / 10 min (France) Douleur prévisible : médiane de 5 min (Europe) 5 min (France) Douleur spontanée : médiane de 10 min (Europe) 17,5 min (France) Durée médiane de la douleur non traitée : 60 min (Europe) / 60 min (France) Douleur prévisible : médiane de 45 min (données européennes) Douleur spontanée : médiane de 60 min (données européennes) 6

7 ADPc et activités quotidiennes Arrêt des activités en cours à cause de la douleur 80,6% des cas (Europe) 74% des cas (France) Interférence médiane de la douleur dans les divers aspects de la vie quotidienne (échelle de 0 à 10) Europe / France Travail (y compris travaux domestiques) : 8 / 9 Activité générale : 7 / 8 Capacité à marcher : 7 / 7 Humeur : 7 / 5 Sentiment de bien-être : 7 / 5 Interactions sociales: 5 / 4 Sommeil : 5 / 3 7

8 ADPc et soulagement de la douleur Soulagement de la douleur dans 76% des cas dont 10,5% occasionnel (Europe) 84% des cas dont 6% occasionnel (France) Traitements utilisés pour soulager la douleur Europe / France Pharmacologique : 29,4% / 49% Non pharmacologique : 23,2% / 39% Association des 2 : 12% / 9% NC : 1% / 3% Soulagement de la douleur (France) Total : 28,75% Bon : 51,25% Léger : 18,75% Nul : 1,25% Délai d action (France) Début d efficacité du traitement ressenti à 15 min. (médiane) Efficacité totale atteinte à 30 min. (médiane) 8

9 Traitements antalgiques Europe Douleur de fond Opioïdes de niveau 2 Opioïdes de niveau 3 Opioïdes non déclarés Non opioïdes (paracétamol et AINS) Antalgiques adjuvants 0,4% 99,3% 0,3% 57,1% 38,3% Pas d opioïde ADPc 2,6% 94,8% 0,6% 28,9% 4,2% 2% - Traitement par fentanyl transmuqueux en cas d ADPc : 19,1% des patients France Fentanyl Hydromorphone Méthadone Morphine Oxycodo-ne Sufentanil Morphine & Oxycodone Aucun Douleur de fond 37% 1% 6% 19% 34% 1% 1% 32,5% voie transderm ADPc :77% voie nasale :4% voie IV : 4% 6% 28,7% 25% 1,25% 1,25% 5% NC : 15% 9

10 Traitements antalgiques et ADPc Prise d un traitement systématique en cas d ADPc 53% des patients (Europe) 44% des patients (France) Raisons de non prise de traitement Europe / France Douleur pas assez sévère 20% / 29% des cas Douleurs non durables 17,4% / 22% des cas 10

11 Traitement des ADPc : Attentes principales des patients (Données françaises) Degrés d importance Attentes des patients Le plus important 2 ème plus important 3 ème plus important 4 ème plus important 5 ème plus important 6 ème plus important Soulagement total de la douleur X (30%) Soulagement rapide de la douleur X (44%) x (30%) Peu d effets secondaires X (30%) Facilité d utilisation X (40%) Possibilité d être administré par un tiers X (57%) Faible coût X (67%) 11

12 Traitements des ADPc : voies d administration et expériences des patients (Données françaises) Voie s/cutanée Voie orale Voie nasale Voie intrapulmonaire Déjà utilisé en traitement d ADPc Déjà utilisé hors traitement d ADPc A rencontré des problèmes lors de son utilisation Envisage l utilisation pour traiter les ADPc 50% 36% 6% 1% 75% 36% 34% 21% 17,5% 14% 6% 4% 47,5% 59% 37,5% 35% 12

13 Nociceptin/Orphanin FQ Girolamo Calò, David G. Lambert and Remo Guerrini Handbook of Biologically Active Peptides.

14 Un 4ième Récepteur opioïde : NOP

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16 Le récepteur Mu

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19 Ligand des récepteurs NOP Un immense avantage One advantage of NOP receptor agonists over currently used drugs such as benzodiazepines or opioids would be a lack of abuse potential Un avenir probable: N/OFQ on nociception have been most extensively studied, it is likely that NOP receptor agonists have a future as analgesics.

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21 MISE AU POINT SUR L UTILISATION PRATIQUE DE LA MÉTHADONE DANS LE CADRE DES DOULEURS EN ONCOLOGIE Philippe Poulain 1, Nathalie Michenot 2, Thierry Delorme 5, Marilène Filbet 7, Philippe Hubault 6, Nicolas Jovenin 8, Sylvie Rostaing 11, Elisabeth Colin 13, Gisèle Chvetsoff 16, Didier Ammar 3, Claire Delorme 4, Bertrand Diquet 6, Ivan Krakowski 9, Marc Magnet 15, Christian Minello 14, Jean-François Morere 10, Alain Serrie 12, Douleurs, Sous Presse

22 La méthadone n a pas d AMM en France dans l indication douleur. Cependant l ANSM (ex AFSSAPS) dans ses recommandations de juin 2010 portant sur les douleurs cancéreuses rebelles stipule que la méthadone peut être envisagée après une évaluation effectuée par une équipe spécialisée (soins palliatifs ou douleur), la méthadone ne devant être prescrite qu en dernier recours, après les autres opioïdes et traitements adjuvants bien conduits.

23 Pharmacologie La méthadone est un opioïde fort synthétique agoniste des récepteurs opioïdes mu. Une activité antagoniste des récepteurs NMDA et inhibitrice de la recapture de noradrénaline a été mise en évidence chez l animal.

24 Pharmacocinétique Bien absorbée par le système gastro-intestinal, Excellente biodisponibilité de 80 à 95%. Longue demi vie d élimination, variable. (T1/2 de 15 à 60h, médiane 22h) Métabolisée par le CYP 450 (risque d interactions médicamenteuses), Métabolites inactifs et non toxiques (pas de contre indication en cas d insuffisance rénale). Il existe une accumulation dans les graisses avec un relargage pouvant entraîner un surdosage à distance des premières prises (4-6 jours).

25 Pas de ratio de conversion fiable entre opioïdes et méthadone Les ratio morphine : méthadone varient de 10 :1 à 5 :1 Nouvelle titration indispensable

26 Modalités de Relais La plupart des études optent pour l initiation de la méthadone après arrêt de l opioïde antérieur sans chevauchement A l arrêt de l opioïde antérieur la méthadone est administrée en deux à trois prises par jour avec une dose de secours de 1/10 à 1/6 de la dose des 24 heures.

27 Equilibration contrôlée par le patient La méthadone peut être administrée à la demande et non pas à heure fixe Le ratio de conversion Morphine : Méthadone 10 : 1 à 12 : 1 Sans dépasser une prise unitaire de 30mg. La méthadone est alors administrée à la demande et lorsqu un équilibre est atteint, la dose des 24 heures est répartie en trois prises par jour

28 Coefficients de passage Très peu de données sont disponibles concernant le passage de la méthadone vers un opioïde Deux études rétrospectives indiquent des ratio Méthadone : MEO extrêmement variables de 1 :0,5 à 1 :15,3!!! PRUDENCE

29 La méthadone en co-analgésie La méthadone a aussi été utilisée en association à un traitement opioïde de fond, à petites doses et horaires fixes, le rationnel étant de diminuer le développement de la tolérance opioïdo-induite ou les effets indésirables Il s agit de données rétrospectives demandant plus d investigation

30 Recommandations d utilisation La méthadone étant un opioïde, elle suit les règles de prescription et de délivrance des stupéfiants. La prescription de la méthadone est limitée à 14 jours sur ordonnance sécurisée La délivrance est limitée à 7 jours (sauf autre mention indiquée par le médecin). L ANSM prévoyait que, dans l indication douleur, la méthadone soit disponible par le biais d une rétrocession hospitalière (traitement fourni par le pharmacien hospitalier sur présentation de l ordonnance).

31 Recommandations La forme sirop sera prescrite en première intention La forme gélule sera réservée à des situations d exception (notamment doses élevées qui nécessiteraient des volumes trop importants à absorber, intolérance au sirop).

32 Recommandations du groupe de travail sur les modalités du relais Les experts du groupe de travail préconisent un relais immédiat sans chevauchement (relais le plus utilisé dans la littérature) avec une nouvelle phase de titration. En effet, étant donné les imprécisions concernant les ratio de conversion «opioïde : méthadone», il apparaît préférable de procéder à une nouvelle équilibration pour éviter les sous et surdosages. Les sous dosages exposent à un retard au contrôle de la douleur, voire à un syndrome de manque. Une dose initiale excessive majore le risque de surdosage lors de la phase de relargage. De plus, compte tenu des effets indésirables apparus dans l étude de Moknes [19], l administration à la demande est préférable lors d un relais immédiat.

33 Protocole de conversion des opioïdes vers la méthadone par autocontrôle de la dose sans chevauchement avec le traitement opioïde antérieur : Ce protocole repose sur deux principes pour éviter tout surdosage : L équilibration se fait par une administration à la demande par le patient lui-même (il n y a pas de prise imposée par un horaire régulier et le patient ne prendra des doses que s il a mal), arrêter l opioïde précédent et faire le relais d emblée avec la méthadone sans chevauchement. Le délai d action rapide de la méthadone (15 minutes) permet la réalisation de cette antalgie autocontrôlée et autorise l arrêt de l opioïde précédent avec un relais d emblée par méthadone sans prise concomitante.

34 Protocole de conversion des opioïdes vers la méthadone par autocontrôle de la dose sans chevauchement avec le traitement opioïde antérieur Convertir la posologie de l opioïde à stopper en Equivalent Morphine Oral (EMO). Vérifier les autres médicaments pris par le patient susceptible de pouvoir interagir avec la méthadone (inducteurs et inhibiteurs du cytochrome P450 et allongeant l espace QT), Vérifier l espace QT à l électrocardiogramme (QTc). Une attention particulière sera portée lors de l introduction d un nouveau médicament connu pour allonger l espace QT ou susceptible de modifier l équilibre ionique.

35 Protocole de conversion des opioïdes vers la méthadone par autocontrôle de la dose sans chevauchement avec le traitement opioïde antérieur Arrêt de l opioïde précédent et administration de la méthadone d emblée, à la demande jusqu à équilibration du traitement qui advient entre le 4 ème et le 6 ème jour, La dose unitaire de méthadone représente 10% de la dose en EMO par 24 h, sans dépasser 30 mg par prise, Après une 1 ère dose, une 2 ème dose peut être administrée au bout d une heure en cas de douleur résiduelle, sans dépasser 6 prises/jour,

36 Protocole de conversion des opioïdes vers la méthadone par autocontrôle de la dose sans chevauchement avec le traitement opioïde antérieur L ajustement de la posologie ne doit être fait qu au bout de 24h seulement: si le patient a pris plus de 3 doses/24h la dose unitaire peut être augmentée de 30 à 50%, la dose unitaire de 30mg peut alors être dépassée. à partir du 6 ème jour possibilité de passer à 2 prises/jour en cas de dose stable depuis 48 heures. La dose des 48h divisée par 4 sera administrée toutes les 12h. De plus, en cas de nécessité, une interdose fixée au 1/6 ème de la dose fixe des 24h pourra être administrée sans dépasser 6 doses par jour, en respectant un intervalle d au moins 1 heure entre les prises supplémentaires.

37 Protocole de conversion méthadone vers opioïdes En l absence de ratio possible à déterminer, une nouvelle titration sera réalisée : arrêt de la méthadone et nouvelle équilibration du traitement selon l opioïde choisi, En cas de nécessité, le passage de la méthadone aux autres opioïdes est possible avec un ratio de conversion de 1/1 de la dose des 24 heures pour passer à la morphine IV ou SC (recommandations ANSM 2010).