Prise en charge du diabète optimisée avec les insulines modernes

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1 Jiten P. Vora, MD, MRCP, FRCP: Bonjour mesdames et messieurs et bienvenue à ce programme pédagogique intitulé «Prise en charge du diabète optimisée avec les insulines modernes». Je m appelle Jiten Vora et je suis endocrinologue et professeur à l hôpital Royal Liverpool University Hospital au Royaume-Uni.

2 Cette discussion entre experts portera sur les aspects cliniques en rapport avec l'optimisation de l'insulinothérapie dans la prise en charge du diabète et fait partie d'un programme pédagogique intitulé «Progrès cliniques avec les insulines modernes». Notre discussion d aujourd'hui portera sur la nécessité de l'individualisation des traitements ainsi que sur les objectifs à atteindre par les patients diabétiques de type 2. Nous examinerons donc les avantages du choix du moment pour l'initiation del'insuline et considérerons les difficultés pratiques de l'initiation de l insuline et de son intensification. Ceci inclura une discussion sur les risques d'hypoglycémie, puis nous évaluerons les stratégies visant à réduire le risque d'hypoglycémie et passerons des préparations d insuline humaine aux analogues de l'insuline. Enfin, nous considérerons les traitements en association avec l insuline basale.

3 Pour la discussion d aujourd'hui, j ai à mes côtés mes collègues experts. Tout d abord, je vous présente Dr Martin Abrahamson, médecin-chef et professeur associé de médecineà Harvard Medical School de Boston, États-Unis. Bienvenue, Dr Abrahamson. Martin J. Abrahamson, MD: Je suis heureux d'être ici et je vous remerciede m'avoir invité. Dr Vora: Puis voici Dr Hans DeVries, du Centre médical académique de l'université d'amsterdam, interniste et endocrinologue. Bienvenue Dr DeVries. J. Hans Devries, MD, PhD: Je vous remercie.

4 Dr Vora: Enfin, voici Dr Tim Heise, président directeur général de l Institut Profil de recherches métaboliques en Allemagne. Bienvenue Dr Vora. Tim Heise, MD: Je vous remercie. Dr Vora: Avant de commencer la discussion, veuillez prendre un moment pour tester votre connaissance sur ce sujet en répondant aux quelques questions qui vont suivre. Vous pourrez de nouveau répondre à ces questions à la fin de la séance pour voir ce que vous avez appris.

5 Dr Abrahamson, il y a beaucoup de choses dans la presse médicale, en particulier sur le diabète, se rapportant à l'individualisation des traitements et des objectifs pour les patients. Peut-être pourriezvous dire quelques mots sur l'individualisation? Dr Abrahamson: Volontiers, ce sujet est intéressant car le fait que chaque patient que nous voyons est différent est un des aspects fascinant stimulant de la médecine clinique. Je pense, finalement, qu'un protocole a été promulgué, soit par les organismes American Diabetes Association (Association américaine du diabète), American Association of Clinical Endocrinologists (Association américaine d endocrinologues cliniques) ou par un autre organisme afin d aider les cliniciens à appliquer une thérapie ciblée pouvant être individualisée pour un patient spécifique parce que nous réalisons maintenant que les patients sont à différents stades de leur maladie. Certains patients peuvent avoir une attitude très positive envers leur maladie et s appliquent à suivre le

6 traitement, tandis que d'autres peuvent être plus négligents à certains stades de leur maladie, ce dont il faut tenir compte. Le risque d'hypoglycémie sur lequel nous reviendrons plus tard, qu'il soit faible ou élevé, doit être pris en compte lors de la décision de l'objectif du traitement. Depuis combien de temps un sujet est-il diabétique? Un patient nouvellement diagnostiqué sans complication devra être traité plus agressivement qu un patient diabétique depuis plusieurs années et ayant eu plusieurs complications, ou qu un patient avec une espérance de vie diminuée ou encore un patient avec plusieurs comorbidités pouvant influer sur sa capacité à suivre le traitement ou qui, en fait, déterminent son espérance de vie. Tous ces facteurs doivent être considérés lors de la détermination du traitement le plus approprié à suivre et du degré d agressivité nécessaire pour prendre en charge ces patients. Finalement, bien sûr, il faut aussi considérer les ressources à la disposition du médecin pour aider le patient à atteindre ses objectifs thérapeutiques.

7 Nous pensons tous que la metformine est un agent approprié de première intention pour traiter les patients diabétiques de type 2 ayant besoin de pharmacothérapie. Ensuite, le médecin doit décider quels médicaments utiliser. À quel moment commencer l'insuline? Certains patients ont besoin de commencer l'insuline immédiatement parce qu'ils sont symptomatiques, avec des taux de glycémie très élevés, et une HbA1c élevée. Par conséquent, il est peu probable que ces patients atteigent leur objectif uniquement avec des médicaments oraux ou injectables.

8 Dans certains cas, l'insuline est un médicament approprié qu'il convient d'ajouter comme traitement suivant à la metformine à cause des préférences de certains patients ou à cause d'effets secondaires ou de contre-indications à d'autres traitements. Nombre d'entre nous pensent que l'insuline, et particulièrement l'insuline basale, est un agent approprié qu'il convient d'ajouter quand les patients n'atteignent pas leur objectif avec 2 ou 3 médicaments. Nous aurons l occasion de parler de cela au cours de cette discussion.

9 Dr Vora: En terme d'initiation de l'insuline, pensez-vous que l'insuline basale constitue un moyen relativement simple à choisir? Dr Abrahamson: Je le pense. Je pense que l'utilisation d'insuline basale en commençant par une faible dose et en titrant cette dose par rapport aux concentrations glycémiques à jeun est facile à faire, à condition que le médecin ait eu une certaine expérience de l'utilisation de l'insuline. La chose importante est de commencer par une faible dose et de modifier cette dose par titrage en fonction de la concentration de glycémie à jeun. Nous pouvons souvent apprendre aux patients à faire le titrage et ils titrent réellement mieux leur propre dose d'insuline que les médecins.

10 Dr Vora: Dr DeVries, nous avons parlé des algorithmes, de l'individualisation du traitement et des objectifs en fonction de l'âge, des comorbidités, etc. du patient. Certains médecins pensent que nous introduisons l'insuline très tard ou trop tard pour la plupart des patients. Pouvez-vous nous dire comment atteindre les objectifs individuels par insulino-thérapie, expliquer les avantages à long terme d'un contrôle rigoureux de la glycémie, et nous parler de la maladie macro/microvasculaire, et faire quelques commentaires à propos de l innocuité de l'insuline? Dr DeVries: Il est important d essayer d atteindre les objectifs individuels, une fois établis, sans attendre trop longtemps l étape suivante d'intensification du traitement.

11 Bien sur, si vous avez suivi un patient traité par les 2 ou 3 agents oraux dont nous venons de parler, de manière satisfaisante pendant plusieurs années, et si vous remarquez soudainement, une valeur d HbA1c de 0,3 ou 0,4, par exemple, en anciens points de pourcentage au-dessus des objectifs individuels, vous pouvez alors attendre quelques mois en changeant le mode de vie, le régime, et la quantité d'exercices du patient et voir si cette valeur redescend. Si vous avez 2 valeurs répétitives au-dessus de l objectif individuel, vous devez passer à l étape suivante. L'essai UKPDS a vraiment montré les avantages de cette approche. L obtention d un contrôle glycémique rigoureux assure un nombre d'avantages à la fois microvasculaires et macrovasculaires, et avec un suivi plus long, une réduction de la mortalité. C'est une approche de traitement viable ayant eu d excellents résultats que nous devons suivre sans attendre trop longtemps.

12 Dr Vora: Une autre chose que nous devons souligner ici est le fait que UKPDS a été le seul essai à inclure des patients nouvellement ou relativement nouvellement diagnostiqués diabétiques, et par conséquent, a démontré l'importance de l obtention d un contrôle rigoureux précoce au cours de leur maladie. Dr DeVries: Un avantage évident chez ces patients avec un suivi plus long allant jusqu'à 10 ans après avoir été inclus dans l esai UKPDS, est l «l héritage glycémique» ainsi appelé. Il y a toujours des différences notables entre le groupe de contrôle intensif et le groupe de contrôle traditionnel. Vous avez avantage à commencer tôt et à traiter agressivement les patients diabétiques de type 2. Si vous attendez des années, comme l a montré l'essai VADT, sans maîtriser totalement le contrôle glycémique des patients pendant plusieurs années, il n est plus très utile d essayer de le faire maintenant. Vous ne devez pas perdre la période de temps limitée dont vous disposez. Dr Vora: Nous allons aborder l'hypoglycémie dans un instant. Selon l hypothèse actuelle, un patient nouvellement diagnostiqué avec diabète de type 2 doit avoir son traitement augmenté dès qu il est en dehors de l'objectif, et vous devez essayer d'obtenir un contrôle satisfaisant de la glycémie, ce qui pourra être difficile à atteindre plus tard à cause de problèmes tels que l'hypoglycémie.

13 Vous avez mentionnez l'essai VADT, voudriez-vous faire des remarques sur l'essai ACCORD et ses objectifs? Dr DeVries: Il y a certainement un risque de confusion à propos des objectifs. Après avoir remarqué qu'une HbA1c de 7 % était avantageuse pour les patients, l'idée originale derrière ACCORD et ses constatations était de déterminer si la normalisation complète des valeurs de glycémie serait encore plus avantageuse. La simple question était : «Devons-nous aller plus bas que 7 %?' et la simple réponse est non. Nous devrions en rester là et ne pas avoir de discussions difficiles sur la sur-caractérisation des

14 patients, trop en déduire mais nous devons constituer de très petits sous-groupes visant à une HbA1c de 7,25 % ou de 7,6 %. Nous ne devons pas déduire plus de données de l'essai qu'il n'en a. Dr Vora: Dr Heise, avez-vous aussi des remarques à faire? Dr Heise: Oui, je pense qu'il est très difficile d atteindre ces objectifs très faibles avec les médicaments dont nous disposons actuellement. Si nous avions de meilleurs médicaments, cela mériterait peut-être d être examiné de plus près. Dr DeVries: Oui, c est une merveilleuse hypothèse. Mais nous devrions alors attendre d avoir ces nouveaux médicaments à notre disposition et peut-être refaire l'essai. Il est certainement vrai que le médicament rosiglitazone, par exemple, a été très largement utilisé dans ces essais. Le rosiglitazone est un médicament qui n est plus sur le marché en Europe et a encore 3000 utilisateurs aux États-Unis je crois. Ceci peut être une des raisons à l origine des résultats.

15 Dr Vora: Un des problèmes que nous devons considérer est l innocuité des traitements que nous utilisons. Dr DeVries, vous avez certaines idées à propos de l innocuité de l'insuline. Voudriez-vous nous en faire part? Dr DeVries: Il est réellement étonnant qu'après 90 ans, il y ait encore quelque chose de très important à apprendre à propos de l'insuline. L'essai ORIGIN publié l'année dernière dans New England Journal of Medicine a vraiment montré que le médicament est sans danger, non seulement du point de vue cardiovasculaire.

16 De plus, toutes les hypothèses à propos d un rapport possible avec le cancer se sont montrées sans fondement. L'insuline est un médicament parfaitement sans danger et peut-être, avec la metformine, il est le médicament le plus sûr que nous ayons pour le diabète.

17 Dr Vora: Nous avons donc des objectifs individualisés et des traitements individualisés. Nous avons parlé de l innocuité de l'insuline, nous devons maintenant aborder des problèmes en rapport avec l'insulino-thérapie ou des thérapies en général lorsque nous essayons d'atteindre un contrôle intensif de la glycémie. Nous devons maintenant considérer le risque d'hypoglycémie d après les différents essais, et potentiellement, les coûts de l'hypoglycémie, sa répercussion sur la vie sociale, par exemple, les lois relatives au permis de conduire des États-Unis. Voulez-vous nous parler de ces sujets?

18 Dr DeVries: Il est peut-être bon de prendre un peu de recul et de réaliser que la source de préoccupation d un médecin qui instaure un traitement à l'insuline chez des patients diabétiques n'est pas seulement l'hypoglycémie. Il existe de nombreux facteurs dont il faut tenir compte et qui ont fait aussi l objet de recherches, y compris l'idée que vous êtes à la fin des méthodes de traitement et que vous n'arrêterez plus jamais l'insuline. Le poids corporel du patient et le besoin d'auto-surveillance sont également des sujets de préoccupation. Cependant, l'hypoglycémie est en effet l une des barrières majeures dans le traitement du diabète par insuline. Si l'hypoglycémie n'était pas un problème, le traitement serait vraiment facile. Ces sources de préoccupation sont justifiées :. la peur d hypoglycémie chez les patients s est montrée augmenter en fonction de l intensité des événements hypoglycémiques

19 Il est important de réaliser que l'incidence de l'hypoglycémie dépend aussi du stade de la maladie. Nous savons que les patients diabétiques de type 1 ont une plus grande fréquence d'hypoglycémie que les patients diabétiques de type 2, et que le risque d'hypoglycémie augmente avec la durée de la maladie et l'utilisation de l'insuline. Par conséquent, la sélection d insulines associées avec l incidence d hypoglycémie la plus faible devient plus importante. Dr Vora: Dr Abrahamson, qu'en pensez- vous? Selon votre expérience, qu'elles sont les autres problèmes à propos de l'initiation de l'insuline?

20 Dr Abrahamson: Je voudrais dire quelques mots avant de répondre à votre question et qu'il incombe vraiment au médecin d'aborder le problème de l'insulino-thérapie tôt avec ses patients ; il doit les conseiller et leur dire que même si ils ne commencent pas l'insulino-thérapie maintenant, il est concevable qu'au cours de leur maladie, ils auront besoin d'insuline. Cela diminuera beaucoup l appréhension des patients à propos de l'insuline, parce que, comme l'a dit Dr DeVries, l'attitude de nombreux patients résulte d informations qu ils ont reçues ou lues ou de discussions se terminant par «Je suis au bout du rouleau». Vous n'avez pas atteint le bout du rouleau si vous avez besoin d'insulino-thérapie. Cela pourrait vraiment répondre aux questions sur la peur des injections, la peur de l'hypoglycémie ou la peur de «J'ai échoué». Ce l n est pas un échec; il s agit du cours normal de la maladie, et c'est un sujet à aborder très tôt avec les patients.

21 Je crois que nous pouvons faire beaucoup pour atténuer ces sujets de préoccupation, passés de génération en génération parmi les patients ayant eu des membres de leur famille traités par insuline à certains stades. Les membres de la famille des générations précédentes ont commencé souvent à être traités par insuline quand ils avaient littéralement atteint la fin de leur vie. Cela n'est pas ce que nous voulons faire avec les patients d aujourd'hui. Dr Vora: Je pense que notre savoir s est fortement amélioré depuis ce temps. Nous avons appris à simplifier les régimes de traitement et nous utilisons une insuline plus physiologique. Dr Abrahamson: Absolument.

22 Dr Vora: En termes de pratique clinique, comment pouvons-nous atteindre ces buts? Dr Abrahamson: Tout d abord, nous pouvons instaurer l'insuline simplement en ajoutant de l'insuline basale aux patients prenant 1, 2 ou même 3 médicaments, en commençant par de faibles doses, puis en titrant ces doses comme indiqué précédemment. Deuxièmement, les analogues d'insuline ont l'avantage d être clairement associés à un risque réduit à la fois d'hypoglycémie et d'hypoglycémie nocturne, la préoccupation la plus importante pour de nombreux patients qui pensent «Je prends de l'insuline; la nuit, ma glycémie va tomber à un niveau faible; J ai peur.»

23 Ces analogues sont associés avec sensiblement moins de risques d'hypoglycémie même pendant la journée. Nous pouvons constater que les taux d hypoglycémie sévère avec ces insulines modernes sont très faibles. C est ainsi que nous pouvons soulager la peur et les appréhensions des patients. Il faut que les cliniciens comprennent clairement que c'est la manière idéale d instaurer l'insuline, et aider ainsi les patients à atteindre leur objectif individuel. Dr Vora: Ces remarques sont particulièrement appropriées pour nous qui avons parlé de traitements précoces et d objectifs précoces. De plus, des essais plus récents montrent que si nous avons des objectifs de glycémie intensifs, le risque d'hypoglycémie mineure ou sévère augmente sensiblement de 2, 3 ou 4 fois. Par conséquent, il sera le plus utile d avoir un régime physiologique simple et approprié. Dr Abrahamson: Je suis d'accord et soyons aussi réalistes. Ce que nous disent ACCORD, ADVANCE, et VADT est que si un sujet a été diabétique pendant 10 ou 12 ans et s il a d'autres facteurs de risques cardiovasculaires ou une maladie cardiovasculaire établie, ce qui s'applique a beaucoup de nos patients, n'essayez pas d abaisser le taux d HbA1c à 6% parce que cela ne fera pas vraiment de différence. Dr Vora: Dr Heise, nous avons discuté à propos de vouloir réduire à la fois les taux d'hypoglycémie diurne et nocturne et potentiellement d'introduire des éléments de flexibilité pour les patients, ce qui pourrait améliorer l observance du traitement. Pourriez-vous nous faire connaître quelques unes de ces nouvelles préparations, qui pourraient répondre à certains des buts et des aspirations que nous avons avec l'insuline basale ou même les insulines à action rapide?

24 Dr Heise: Il est très important, quelque soit l'insuline que vous allez utiliser, d essayer d'atteindre ce qui se passe chez les sujets en bonne santé ; c est-à-dire quand les patients prennent un repas, un pic très rapide mais très court de sécrétion d'insuline apparaît. C est ce que nous essayons d'atteindre avec les insulines prandiales à action rapide. Avec les insulines basales, si le patient ne mange pas, la sécrétion d insuline a plus ou moins un taux constant et sans pic comme chez les sujets en bonne santé.

25 D après les données à notre disposition, l'insuline soluble humaine n'est pas une très bonne insuline prandiale car le pic survient trop tard et la durée de l'action est trop courte. Particulièrement pour les doses élevées, la durée est très longue, et de nombreux patients souffrent d'hypoglycémie postprandiale tardive. Je suis d'accord avec Dr Abrahamson, les analogues d'insuline à action courte et rapide ont apporté une grande amélioration sur l effet de pointe qui survient bien plus tôt ; ces insulines ont aussi une durée d action bien plus courte. Dr Vora: N'y a-il pas un autre avantage en terme de diminution de gain de poids car avec l'insuline ordinaire, à cause de l'hypoglycémie post-prandiale tardive, les patients prenaient une collation?

26 Dr Heise: Oui. Dr Vora: Maintenant avec les nouveaux analogues à action rapide, Ils n ont plus besoin de collation. Dr Heise: Non seulement il est commode de pouvoir doser immédiatement avant le repas, mais comme vous l avez dit, ces insulines ont amélioré les taux d'hypoglycémie et diminué le gain de poids. L'avantage est même plus grand si vous regardez les insulines basales. L'insuline NPH (neutral protamine Hagedorn), que nous avons utilisée pendant des années, n'est réellement pas une bonne insuline basale. Il se produit un pic prononcé environ 8 heures après injection et la durée d'action est trop courte pour couvrir 24 heures avec 1 seule injection.

27 Comme l a dit Dr Abrahamson, un régime insulinique simple est nécessaire pour convaincre les patients de commencer tôt l'insuline. L'insuline detemir et l'insuline glargine ont été une grande amélioration en produisant bien moins de pics et réduisant ainsi le risque d'hypoglycémie ; c'est ce que nous voyons dans les essais cliniques. Chez de nombreux patients, il est possible de couvrir 24 heures, mais malheureusement, pas chez tous. Il existe donc toujours un faible pic. Je pense que ces insulines sont bien meilleures que l insuline NPH, mais il y a toujours de la place pour des améliorations. Dr Vora: Cependant, à ce stade, il est important de souligner que pour un taux donné d HbA1c, il y a 30 à 35 % moins d événements hypoglycémiques avec l'insuline detemir et l'insuline glargine qu avec l insuline NPH. Dr Heise: Oui, absolument. c très clair, et les données cliniques sont encore plus convaincantes pour les analogues d'insuline basale que pour les analogues à action,rapide, que vous pouvez réduire l'hypoglycémie avec les insulines modernes.

28 Mais il y a toujours de la place pour des améliorations. Si vous aimez ce qu on appelle analogues d'insuline à durée d'action ultra-longue et si vous modélisez ce que cela signifie (si vous doublez la demi-vie de l'insuline - l'insuline glargine a une demi-vie d'environ 12 heures et les insulines modernes à durées d'action ultra-longues ont des demi-vies de 24 à 25 heures), les fluctuations pic/creux à l'état stable seront réduites. Ce que vous voyez sont des augmentations de concentration, puis des diminutions; ceci est simplement la physiologie de l'insuline. Ces fluctuations seraient beaucoup moins prononcées s il y avait un effet de chevauchement entre les injections. Par conséquent, à l'état stable, le profil est plat, même plus plat que ce que vous voyez avec la [première génération] d'analogues d'insuline. Dr Vora: La variabilité de l'insuline est un sujet que vous avez étudié en profondeur, Dr Heise et vous êtes probablement l'expert mondial sur ce sujet.

29 Il serait peut-être intéressant de faire des remarques à propos de la variabilité de la pharmacocinétique et de la pharmacodynamique de l'insuline. Dr Heise: Absolument, c'est un des points les plus importants. Les patients pensent qu une même dose d insuline injectée produit le même effet, mais d après les données pharmacologiques, cette idée est erronée. En particulier, avec l'insuline NPH, la variabilité est énorme. L effet sur les patients est parfois très fort et parfois très faible. Par conséquent, il doit être très, très difficile de titrer en fonction des objectifs si l on ne peut pas compter obtenir le même effet.

30 L'analogue d'insuline à durée d'action ultra-longue a un effet de chevauchement entre les injections. Ainsi, si une injection a un effet plus fort et et si l injection suivante a un effet plus faible ou un effet plus grand, il se produira un nivelage qui réduira la variabilité. Dr Vora: Nous devons faire une comparaison. Nous avons parlé du profil pharmacocinétique de l insuline NPH vs l insuline detemir et l insuline glargine, mais nous devons aussi comparer la la variabilité. La variabilité intra-sujet avec l insuline NPH et les analogues a diminué considérablement et diminue encore davantage avec la nouvelle insuline basale, l insuline degludec. Dr Heise: Exactement, c est ce que nous avons montré dans une étude où nous avons vu que l'insuline degludec à durée d'action ultra-longue a 4 fois moins de variabilité que l'insuline glargine.

31 L'insuline glargine a montré avoir une plus faible variabilité que l insuline NPH. Par conséquent, si vous comparez l'analogue d'insuline à durée d'action ultra-longue avec l insuline NPH, vous constatez une grande amélioration. Dr Vora: Dr DeVries, seriez vous d'accord avec Dr Abrahamson sur le fait que cette variabilité est d une importance extrême. En effet, nous avons tous des patients qui nous disent : «Je fait exactement la même chose tous les jours et mes taux de glycémie varient complètement.» Dr DeVries: Là encore, nous devons distinguer. Les problèmes que vous avez décrits sont beaucoup plus importants avec le diabète de type 2 de plus longue durée. Si vous commencez après avoir échoué avec 1, 2 ou 3 agents, le NPH est une insuline satisfaisante pendant un certain nombre d'années. Quand les patients ont des problèmes, les analogues modernes offrent un réel avantage. Dr Vora: C'est réellement un point crucial, n'est ce pas? En cas de problèmes avec le NPH, il y a des alternatives disponibles en termes de durée d'action ainsi que de pharmacocinétique.

32 Dr Heise: Absolument, c'est un aspect majeur. Un avantage supplémentaire offert par les analogues d'insulines à durée d'action ultra-longue ou même par les analogues d'insulines [basales de première génération] est que vous avez légèrement plus de flexibilité en ce qui concerne le moment des injections d'insuline. Vous reconnaissez que nombre de patients ne sont pas très contents d'avoir à s'injecter de l insuline exactement à la même heure de la journée. Cela les empêche de faire la grasse matinée pendant les weekends parce qu'ils doivent s'injecter de l insuline basale [le matin à la même heure]. Pour ce type de patients, l'insuline degludec, qui est un analogue d'insuline à durée d'action ultralongue, ou l'insuline basale peglispro [LY ] serait préférable. Elles offrent légèrement plus de commodité et constituent un traitement à l insuline plus simple pour nos patients.

33 Dr Vora: Je voudrais approfondir cette question et parler de l'initiation des insulines. Dr Abrahamson a mentionné l'addition d'insuline après 1, 2 ou 3 agents. Nous devons explorer un peu plus en détail la facilité avec laquelle nous pouvons initier l'insuline et ajouter de l'insuline basale. Il se pose, bien sûr, une question à propos de ce qu il faut faire avec ces traitements oraux après avoir instauré l'insuline basale ; exemple, faut-il continuer la sufonylurée?. Ensuite, nous pourrions parler d autres types d associations qui apparaissent fréquemment ; par exemple, faut-il traiter les patients par un agoniste du récepteur GLP-1, puis ajouter de l insuline ou faut-il faire le contraire?

34 Dr DeVries, pourriez- vous s'il vous plait parler de l'initiation de l'insuline basale et de ce que vous faites avec les thérapies orales une fois l'insuline instaurée? Dr DeVries: Une des questions non résolues en rapport avec le diabète de type 2 est la suivante : devons-nous interrompre la sulfonylurée si nous commençons l'insuline basale? Nous avons eu le privilège de mener un essai à très grande échelle avec la participation d environ 20 pays. Lors de la conception de l'essai, nous ne pouvions pas décider si nous devions arrêter ou continuer la sulfonylurée. Nous avons finalement décidé de laisser le choix à l'expert et il s est avéré que 58 % des patients continuaient la sulfonylurée et 42 % l'avaient arrêtée. Ce n'est pas vraiment une randomisation, mais une pseudo-randomisation.

35 Dr Vora: Heureux hasard. Dr DeVries: Quelque chose comme ça. Ce que nous avons vu, et dont nous pouvions nous douter, est qu un patient continuant à prendre de la sulfonylurée court un risque accru d'hypoglycémie. Lors de la réunion de l'american Diabetes Association à Chicago, nous avons examiné des données provenant d une méta-analyse d essais sur la glargine, et nous les avons comparées à laprésence continue de metformine ou de sulfonylurée, ou à la fois de metformine et de sulfonylurée. Là encore, nous avons trouvé une bien plus grande incidence d hypoglycémie associée avec la continuation de sulfonylurée, au détriment d'un besoin de quelques unités d'insuline supplémentaires. D'autre part, le taux d HbA1c a semblé être un peu plus faible avec la continuation de sulfonylurée, par contre il y a eu un gain de poids corporel. En général, je pense qu il est préférable d arrêter la sulfonyurée.

36 Dr Vora: Veuillez passer à l associationglp-1 et insuline. Dr DeVries: Il y a 2 séquences possibles. Nous avons mené un essai en sélectionnant des patients ayant échoué au traitement par liraglutide, agoniste du récepteur GLP-1, et avons ajouté del insuline. Dans cet essai, tous les patients avaient commencé avec du liraglutide. Nous avons constaté que 60 % des patients avaient atteint leur objectif et sont restés dans cet état, tandis que 40 % ont fini avec un taux d HbA1c supérieur à 7. Nous avons ensuite randomisé les patients n ayant pas atteint leur objectif en deux groupes : l un avec liraglutide plus insuline detemir, l autre avec uniquement la continuation du traitement par liraglutide.

37 Avec l'ajout de detemir au liraglutide, le taux d HbA1c avait diminué davantage que le taux atteint par les patients répondant au liraglutide uniquement. Tous les groupes ont perdu du poids corporel et le groupe qui n'avait pas atteint l'objectif et avait besoin de detemir n'a pas augmenté de poids, mais est resté stable. Les avantages obtenus après avoir commencé l agoniste du récepteur GLP-1 ont duré pendant un semestre, puis pendant une année entière.

38 Ce qui nous a réellement surpris lorsque nous avons vu les résultats de cet essai a été la très faible incidence d hypoglycémie associée à cette séquence de traitement. En instaurant d abord un agoniste du récepteur GLP-1, puis en ajoutant de l'insuline detemir, le taux d'hypoglycémie est environ 6 fois plus faible que le taux observé dans les essais lorsque le detemir est instauré sur un patient sous sulfonylurée ou metformine. Dr Vora: Quelle est votre opinion à propos de la situation inverse :les patients qui sont sous insuline et qui reçoivent maintenant un agoniste de GLP-1 ajouté à l'insuline?

39 Dr Abrahamson: Ceci est vraiment très logique parce que ce que l on fait [initialement] est de donner un médicament sensibilisant tel que la metformine. Certaines personnes ajoutent ensuite une l'insuline basale parce qu'elles ont besoin d abaisser davantage la concentration de glycémie à jeun et de la garder faible entre les repas. Cependant, une certaine augmentation d'insuline prandiale est nécessaire, c est pourquoi un agoniste du récepteur GLP-1 est ajouté. Dr DeVries a fait ceci de manière opposée dans son étude et ce que vous voyez dans cette étude est qu'un pourcentage significatif de patients atteignent aussi leur objectif. Je pense qu environ 60 % des patients atteignent leur objectif quand l'exenatide est ajoutée à la glargine ainsi que les patients prenant de la metformine qui n avaient pas atteint leur objectif thérapeutique. La perte de poids

40 corporel est observée avec l'addition d agoniste du récepteur GLP-1 avec un risque d'hypoglycémie diminué. C est logique puisque vous donnez un médicament qui cause une sécrétion d'insuline dépendant de la glycémie. Vous donnez un analogue basal pour maintenir un taux de glycémie faible à jeun par rapport à la présence continue d un médicament sensibilisant, c est assez simple. Dr Vora: En effet. En fait, il y a certaines nouvelles données remarquables au sujet de d'insuline degludec associée à de l insuline liraglutide dans un ratio déterminé montrant une réduction remarquable du taux d HbA1c avec des avantages en termes de poids, mais aussi en termes d'hypoglycémie. Peut-être devrons-nous avoir une discussion plus tard sur les associations précoces de 2 traitements. [NB il y a aussi des données récentes encourageantes d après les études GetGoal sur l'utilisation de l'agoniste de GLP-1 lixisenatide avec de l'insuline basale glargine]

41 Dans la discussion d aujourd hui, nous avons considéré l'individualisation des traitements, ainsi que les objectifs à atteindre par les patients. Nous nous sommes aussi concentrés sur les traitements permettant aux patients d atteindre leurs objectifs le plus rapidement possible, et nous avons donc examiné d abord l insulinothérapie. Nous savons,qu actuellement, l'insulinothérapie dans la majeure partie du monde est retardée jusqu'à ce que les taux d HbA1c soient très élevés et hors de portée. Il est simple d ajouter de l'insuline basale à des traitements oraux, et il est peut-être possible de réduire les traitements oraux une fois insuline initiée. Il est également simple d utiliser un agoniste du récepteur GLP-1 avec de l'insuline basale.

42 Au cours de cette discussion, nous avons souligné le besoin d imiter la physiologie en ce qui concerne la durée d'action ainsi que le besoin de réduire la variabilité, facteurs qui diminuent les risques d'hypoglycémie. Par conséquent, lorsque l'insuline humaine ne convient pas et si l objectif n est pas atteint ou si les patients éprouvent des difficultés, les analogues d'insuline constituent alors un traitement adéquat. Nous avons aussi discuté de la possibilité d'une combinaison de produits pouvant bientôt être à notre disposition comprenant des agonistes du récepteur GLP-1 et de l'insuline basale. Je voudrais remercier mes collègues d avoir contribué à t cette discussion passionnante, et vous, mesdames et messieurs, pour votre participation à ce programme. J'espère que vous avez trouvé notre discussion intéressante et d intérêt pratique pour l optimisation de la prise en charge de vos patients diabétiques. Nous allons maintenant revenir à vos questions. Vous pouvez voir encore ces questions pendant quelques instants. Cette transcription a été éditée par souci de style et de clarté.