LES NOUVEAUX ANTIDIABÉTIQUES : LES MÉDICATIONS «INCRÉTINES»

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1 LES NOUVEAUX ANTIDIABÉTIQUES : LES MÉDICATIONS «INCRÉTINES» par B. CHARBONNEL* Le diabète de type 2 est une pathologie métabolique complexe caractérisée par une hyperglycémie progressive associée à un haut risque de complications micro- et macrovasculaires [1]. Le maintien d un contrôle glycémique stable est important pour la prévention de ces complications [2, 3]. Ces effets favorables d un bon équilibre glycémique ont été démontrés pour l insuline, les sulfamides et pour la metformine. Toutefois la capacité des sulfamides et de la metformine à maintenir l équilibre glycémique dans le temps est insuffisante. Il est donc utile de disposer de nouvelles molécules pour maintenir les patients diabétiques dans l objectif fixé. De même les effets secondaires de ces molécules (intolérance digestive, prise de poids et hypoglycémie) sont des arguments justifiant le recours à de nouvelles classes médicamenteuses [4, 5]. L apparition de nouvelles thérapeutiques comme les glitazones en 2000, puis les incrétines actuellement, permet de disposer de nouveaux agents thérapeutiques pour la prise en charge des patients diabétiques de type 2. Du fait d un élargissement sans précédent de l offre de nouvelles thérapeutiques, la stratégie du traitement hypoglycémiant du diabétique de type 2 est en profond renouvellement en 2010, à la différence des stratégies bien codifiées concernant la pression artérielle et les lipides. * Service de Diabétologie et d Endocrinologie, Centre hospitalier universitaire de Nantes. MÉDECINE-SCIENCES FLAMMARION/LAVOISIER ACTUALITÉS NÉPHROLOGIQUES 2010 (

2 44 B. CHARBONNEL Au moins 8 classes d agents hypoglycémiants sont disponibles, c est beaucoup plus que les antihypertenseurs ou les hypolipidémiants : les insulines, les sulfamides, les glinides, la metformine, les inhibiteurs des α-glucosidases, les glitazones, les inhibiteurs de la DPP4, les agonistes du GLP1. Ces deux derniers agents hypoglycémiants agissent par un mécanisme dit «incrétine» et sont les derniers venus dans cette offre pharmacologique en constante expansion. L effet incrétine désigne l amplification de la sécrétion d insuline liée à l action d hormones du tube digestif. L existence d une augmentation de la sécrétion d insuline lors de l administration de glucose par voie orale en comparaison à la voie veineuse a mis en évidence l action de deux peptides sécrétés par l intestin, le glugagon-like-peptide-1 (GLP-1) et le glucose dependent-insulin-releasing-poplypetide (GIP) (fig. 1). Le GLP-1 est l hormone la plus intéressante sur le plan pharmacologique. Il est sécrété notamment par les cellules L de l iléon, il stimule la sécrétion d insuline, inhibe la sécrétion du glucagon, ralentit la vidange gastrique et réduit la prise alimentaire [6-9] (fig. 2). Son action est très courte avec une demi-vie de quelques minutes. En effet le GLP-1 est inhibé très rapidement par une enzyme, la dipeptidyl-peptidase-4 (DPP-4). L action du GLP-1 cible d autres tissus que ceux impliqués directement dans le métabolisme glucidique ; il a une action sur la perfusion myocardique, sur la fonction endothéliale, il augmente également la diurèse et aurait peut-être un rôle protecteur rénal [7-9]. Deux cibles sont donc actuellement utilisées sur le plan pharmacologique, les agonistes GLP-1 résistant à l action de la DPP-4, et les inhibiteurs de la DPP-4. Repas Tube digestif Sécrétion intestinale de GLP-1 Action Incrétine DPP-4 Métabolites inactifs Fig. 1. Physiologie des incrétines : le GLP-1 est sécrété par l intestin en réponse aux repas et aussitôt dégradé in situ par la DPP-4. (Adapté de Drucker DJ. Cell Metab, 2006, 3 : )

3 LES NOUVEAUX ANTIDIABÉTIQUES : LES MÉDICATIONS «INCRÉTINES» 45 Appétit Pancréas Cerveau Estomac { Insulino-sécrétion Sécrétion de glucagon GLP-1 Biosynthèse de l insuline Prolifération des cellules β Apoptose des cellules β Tube digestif Vidange gastrique Fig. 2. L action incrétine : le GLP-1 stimule la sécrétion d insuline, inhibe la sécrétion de glucagon, préserve la masse des cellules β, inhibe l appétit, retarde la vidange gastrique. (Adapté de Drucker DJ. Cell Metab, 2006, 3 : ) AGONISTES GLP-1 Le taux de GLP-1 est abaissé chez le sujet diabétique de type 2 [10]. Dès le début des années 1990, il a été observé que l administration de GLP-1 en perfusion permettait d obtenir une normalisation glycémique de sujets diabétiques de type 2 [11]. Il existe actuellement un agoniste longue durée du GLP-1 commercialisé en France, l exénatide (Byetta ), le liraglutide (Victoza ) devrait être disponible prochainement (fig. 3). L exénatide possède les effets du GLP-1 mais avec une plus longue durée d action (5-6 heures). Il a une homologie de structure (53 p. 100) avec le GLP-1, et doit être injecté en sous-cutané deux fois par jour. Une forme avec injection hebdomadaire est en voie de développement. Le liraglutide, dont la commercialisation en France est attendue prochainement, a une forte homologie de structure avec le GLP-1 endogène (97 p. 100), il est lié à un acide gras ce qui lui donne une durée d action d environ 24 heures permettant le traitement avec une seule injection quotidienne. Essais thérapeutiques avec les agonistes du GLP-1 L exénatide versus placebo permet d obtenir une réduction de l HbA1c de 0,8 à 0,9 p. 100, chez des patients avec une HbA1c de départ aux environs de 8,5 p. 100 [12-14] et permet d obtenir une perte de poids (fig. 4). Les résultats de réduction glycémique sont comparables lorsque l exénatide est ajouté à la metformine, ou à un sulfamide, ou à une association de ces deux molécules [12-14]. L exénatide a également été évalué en étude de non-infériorité à l insuline glargine [15]. Les résultats dans les deux groupes sont similaires concernant la réduction d HbA1c.

4 46 B. CHARBONNEL GLP Inactivation protéolytique (DPP-4) Exénatide Liraglutide Albumine acide gras libre C-16 Vildagliptine Sitagliptine Fig. 3. Les médicaments d action incrétine : les agonistes du GLP-1, exénatide et liraglutide, sont des analogues peptidiques (médicaments injectables) du peptide naturel GLP-1, dont la séquence peptidique a été modifiée (50 p. 100 pour l exénatide, 2 acides aminés pour le liraglutide) pour les protéger de l inactivation par la DPP-4. Les inhibiteurs de la DPP-4 (vildagliptine, sitagliptine) sont de petites molécules actives par voie orale. HbA1c 0,5 0 Placebo Exénatide 10μg 2X 0,23 0,08 0,12 Exénatide : les études AMIGO 0,5 Poids 1 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 0,3 0,78 2,8 Exénatide + Met (N = 336) 0,6 0,86 0,9 1,6 1,6 Exénatide + SU (N = 377) 0,77 0,80 Exénatide + SU + Met (N = 733) 0,2 Exénatide + TZD (N = 233) FIG. 4. Les résultats sur l HbA1c et le poids des principales études avec l exénatide.

5 LES NOUVEAUX ANTIDIABÉTIQUES : LES MÉDICATIONS «INCRÉTINES» 47 Les patients sous insuline prennent du poids (+1,8 kg) alors que les patients sous exénatide perdent 2,3 kg. Ces résultats sont toutefois à interpréter avec prudence car seulement 21 p. 100 des sujets sous glargine obtiennent une glycémie au réveil inférieure à 5,6 mmol/l, et les doses de glargine semblent plus faibles (moyenne de 25 U/jour) que celles habituellement utilisées dans des essais comparables. Le liraglutide, avec une injection quotidienne, est plus puissant que l exénatide du fait de sa meilleure pharmacocinétique (face à face exénatide versus liraglutide, étude LEAD 6), il permet d obtenir une réduction de l HbA1c de 1 à 1,5 p. 100 versus placebo, une réduction d HbA1c supérieure à celle de différents comparateurs actifs (études LEAD), et il permet d obtenir une perte de poids [16]. Les résultats de réduction glycémique sont comparables lorsque le liraglutide est ajouté à la metformine, ou à un sulfamide ou à une association de ces deux molécules (études LEAD). Le liraglutide a été évalué chez des sujets diabétiques de type 2 récemment diagnostiqués (HbA1c initiale à 8,3 p. 100). Comparé au glimépiride, un sulfamide, le liraglutide donne une baisse d HbA1c plus importante (1,14 p. 100 versus 0,51 p. 100) [17]. La proportion de sujets naïfs de tout traitement atteignant une valeur d HbA1c inférieure à 7 p. 100 est de 62 p. 100 sous liraglutide et de 30,8 p. 100 sous sulfamide [17]. Le liragutide a également été évalué versus l insuline glargine avec un meilleur résultat sur l HbA1c et une perte de poids, mais, comme dans l étude avec l exénatide, la titration de l insuline glargine n était pas optimale. Les agonistes du GLP-1 sont donc des agents hypoglycémiants puissants qui font maigrir : certes la perte de poids moyenne publiée dans les études est modérée, de l ordre de 2 à 3 kg, mais c est néanmoins un réel avantage car les hypoglycémiants classiques, prescrits en addition à la metformine, sulfamides ou glitazones, font grossir. Cette perte de poids moyenne recouvre en fait d une part des réponses pondérales faibles, mais aussi des pertes de poids très conséquentes chez les «bons répondeurs» [18]. Tolérance sous agonistes GLP-1 Les nausées sont l effet secondaire le plus fréquent lié à l utilisation des agonistes GLP-1, avec une augmentation de l incidence lors de l augmentation des doses. Quarante à 50 p. 100 des sujets sous exénatide ont présenté des nausées, moins sous liraglutide peut-être parce que le «pic» de concentration plasmatique après chaque injection est moindre. La fréquence et l intensité de ces troubles diminuent avec le temps. Les agonistes GLP-1 ne donnent pas d hypoglycémie. Cependant l association avec les sulfamides majore le risque d hypoglycémies de ces derniers. La FDA a récemment signalé des cas de pancréatite aiguë survenus chez des sujets sous exénatide. Le développement d anticorps anti-exénatide apparaît chez 40 à 49 p. 100 des patients, beaucoup moins sous liraglutide, il ne semble pas être associé au contrôle glycémique [19]. INHIBITEURS DE LA DIPEPTIDYL-PEPTIDASE-4 Trois inhibiteurs de la dipeptidyl-peptidase-4 (DDP-4) ont obtenu une AMM européenne : la sitagliptine, la vidagliptine et la saxagliptine. Il s agit d une nouvelle

6 48 B. CHARBONNEL classe médicamenteuse qui augmente le taux des hormones incrétines actives en diminuant leur métabolisme grâce à une inhibition puissante de la DPP-4. Essais thérapeutiques avec les inhibiteurs de la dipeptidyl-peptidase-4 En monothérapie versus placebo, la sitagliptine diminue l HbA1c de 0,6 p. 100 [20] (fig. 5). La sitagliptine en association à la metformine permet l obtention d une réduction de 0,65 p. 100 de l HbA1c [21]. De même, toujours en association avec la metformine, la sitagliptine permet d obtenir une HbA1c inférieure à 7 p. 100 chez 66 p. 100 des patients contre seulement 38 p. 100 des patients sous metformine seule [22]. En adjonction à la pioglitazone, dans une étude contre placebo, la sitagliptine diminue l HbA1c de façon plus significative que le placebo (-0,85 p. 100 versus -0,15 p. 100) [23]. Dans une méta-analyse publiée en 2007, Amori montre que la sitagliptine diminue en moyenne l HbA1c de 0,74 p. 100 en comparaison d un placebo et qu elle est neutre sur la prise pondérale, ce qui est un avantage non négligeable en comparaison des sulfamides ou des glitazones [24]. Une seule étude a évalué la sitagliptine contre un sulfamide en étude de non-infériorité. Les résultats sont comparables dans les deux groupes pour la baisse d HbA1c (-0,67 p. 100) [25]. Les résultats sont à interpréter avec prudence car le sulfamide n a pas été utilisé aux doses maximales tolérées. La proportion de patients présentant une hypoglycémie est plus élevée dans le groupe sous sulfamide que dans le groupe sous sitagliptine (5 p. 100 versus 32 p. 100, p < 0,001). De même l effet sur le poids est plus favorable avec la sitagliptine, avec une différence de 2,5 kg entre les deux groupes [25]. Monothérapie Association thérapeutique Diminution moyenne de l HbA1c 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 1,6 1,8 2,0 vs placebo Metformine mg/j Pioglitazone vs placebo vs glipzide mg/j 0,5 0,5 0,6 0,7 0,85 Durée de l étude (semaines) n (population) HbA1c (%) , , , , ,1 Fig. 5. Les résultats glycémiques des principales études avec la sitagliptine. (Adapté d après Rosenstock J. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes, 2007, 14 : )

7 LES NOUVEAUX ANTIDIABÉTIQUES : LES MÉDICATIONS «INCRÉTINES» 49 Comparée en monothérapie à la rosiglitazone, la vildagliptine produit une diminution identique de l HbA1c avec en revanche un effet beaucoup plus favorable sur le poids (-0,3 kg versus +1,6 kg, p < 0,001) [26]. De façon générale, tous les DPP-4- inhibiteurs ont la même efficacité hypoglycémiante. Tolérance des inhibiteurs de la dipeptidyl-peptidase-4 Les IDDP-4 sont bien tolérés, sans ou quasi sans effets secondaires, sauf quelques cas de troubles cutanés. Les hypoglycémies sont rares. La sitagliptine ne doit pas être utilisée en cas d insuffisance rénale modérée à sévère. Les IPP-4 seraient également associés à une augmentation des infections des voies aériennes supérieures. CONCLUSION L apparition de nouvelles classes thérapeutiques pour la prise en charge du diabète de type 2 nécessite de revoir les recommandations qui avaient été rédigées avant la commercialisation de ces dernières [4, 5]. Les effets favorables des incrétines sur le poids et l absence de risque d hypoglycémie suscitent l intérêt. Toutefois l absence de données sur l effet à long terme sur la prévention du risque vasculaire limite l extension de leurs indications. Il est indispensable de mieux typer les patients diabétiques potentiellement répondeurs aux différentes drogues hypoglycémiantes dont nous disposons. La définition d un profil clinique, métabolique et biologique de patients susceptibles de bénéficier au maximum d un type de molécule est un nouvel objectif pour les diabétologues. Nous manquons encore de données sur ces nouvelles drogues. La durabilité de la perte de poids sous agoniste GLP-1 doit être clarifiée, de même que la réalité de l effet potentiel des incrétines sur la préservation de la fonction de la cellule bêta pancréatique. Indépendamment de ces réserves, ces nouvelles molécules ont une efficacité réelle sur l équilibre glycémique et ont un effet favorable ou neutre sur le poids et sur les autres facteurs de risque vasculaire. Leur positionnement dans la stratégie de traitement des patients diabétiques de type 2 doit être précisé par la réalisation d études de suivi à long terme sur le profil de tolérance, sur les bénéfices au niveau du risque cardiovasculaire et sur la préservation éventuelle de la fonction des cellules bêta du pancréas. Conflit d intérêt : Bernard Charbonnel a reçu des honoraires de consultant, de conférencier ou de voyage des laboratoires Takeda, GlaxoSmithKline, Merck Sharpe & Dohme, AstraZeneca, Bristol Myers Squibb, Boehringer Ingelheim, Novo Nordisk, Roche, Sanofi-Aventis, Novartis. BIBLIOGRAPHIE 1. KLEIN R. Hyperglycemia and microvascular and macrovascular disease in diabetes. Diabetes Care, 1995, 18 :

8 50 B. CHARBONNEL 2. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet, 1998, 352 : HOLMAN RR, PAUL SK, BETHEL MA et al. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med, 2008, 359 : NATHAN DM, BUSE JB, DAVIDSON MB et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes : a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy : update regarding thiazolidinediones : a consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care, 2008, 31 : NATHAN DM, BUSE JB, DAVIDSON MB et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes : A consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy : a consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care, 2006, 29 : DRUCKER DJ, NAUCK MA. The incretin system : glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes. Lancet, 2006, 368 : BOSE AK, MOCANU MM, CARR RD et al. Glucagon-like peptide 1 can directly protect the heart against ischemia/reperfusion injury. Diabetes, 2005, 54 : GUTZWILLER JP, TSCHOPP S, BOCK A et al. Glucagon-like peptide 1 induces natriuresis in healthy subjects and in insulin-resistant obese men. J Clin Endocrinol Metab, 2004, 89 : NYSTROM T, GUTNIAK MK, ZHANG Q et al. Effects of glucagon-like peptide-1 on endothelial function in type 2 diabetes patients with stable coronary artery disease. Am J Physiol Endocrinol Metab, 2004, 287 : E TOFT-NIELSEN MB, DAMHOLT MB, MADSBAD S et al. Determinants of the impaired secretion of glucagon-like peptide-1 in type 2 diabetic patients. J Clin Endocrinol Metab, 2001, 86 : NAUCK MA, KLEINE N, ORSKOV C et al. Normalization of fasting hyperglycaemia by exogenous glucagon-like peptide 1 (7-36 amide) in type 2 (non-insulin-dependent) diabetic patients. Diabetologia, 1993, 36 : BUSE JB, HENRY RR, HAN J et al. Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control over 30 weeks in sulfonylurea-treated patients with type 2 diabetes. Diabetes Care, 2004, 27 : DEFRONZO RA, RATNER RE, HAN J et al. Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control and weight over 30 weeks in metformin-treated patients with type 2 diabetes. Diabetes Care, 2005, 28 : KENDALL DM, RIDDLE MC, ROSENSTOCK J et al. Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control over 30 weeks in patients with type 2 diabetes treated with metformin and a sulfonylurea. Diabetes Care, 2005, 28 : HEINE RJ, VAN GAAL LF, JOHNS D et al. Exenatide versus insulin glargine in patients with suboptimally controlled type 2 diabetes : a randomized trial. Ann Intern Med, 2005, 143 : DRUCKER DJ, BUSE JB, TAYLOR K et al. Exenatide once weekly versus twice daily for the treatment of type 2 diabetes : a randomised, open-label, non-inferiority study. Lancet, 2008, 372 : GARBER A, HENRY R, RATNER R et al. Liraglutide versus glimepiride monotherapy for type 2 diabetes (LEAD-3 Mono) : a randomised, 52-week, phase III, double-blind, parallel-treatment trial. Lancet, 2009, 373 : Exenatide information. FDA VANDEKOPPEL S, CHOE HM, SWEET BV. Managed care perspective on three new agents for type 2 diabetes. J Manag Care Pharm, 2008, 14 : RAZ I, HANEFELD M, XU L et al. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin as monotherapy in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetologia, 2006, 49 : CHARBONNEL B, KARASIK A, LIU J et al. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin added to ongoing metformin therapy in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin alone. Diabetes Care, 2006, 29 : GOLDSTEIN BJ, FEINGLOS MN, LUNCEFORD JK et al. Effect of initial combination therapy with sitagliptin, a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, and metformin on glycemic control in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care, 2007, 30 :

9 LES NOUVEAUX ANTIDIABÉTIQUES : LES MÉDICATIONS «INCRÉTINES» ROSENSTOCK J, BRAZG R, ANDRYUK PJ et al. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin added to ongoing pioglitazone therapy in patients with type 2 diabetes : a 24- week, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group study. Clin Ther, 2006, 28 : AMORI RE, LAU J, PITTAS AG. Efficacy and safety of incretin therapy in type 2 diabetes : systematic review and meta-analysis. JAMA, 2007, 298 : NAUCK MA, MEININGER G, SHENG D et al. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, sitagliptin, compared with the sulfonylurea, glipizide, in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin alone : a randomized, double-blind, non-inferiority trial. Diabetes Obes Metab, 2007, 9 : ROSENSTOCK J, BARON MA, DEJAGER S et al. Comparison of vildagliptin and rosiglitazone monotherapy in patients with type 2 diabetes : a 24-week, double-blind, randomized trial. Diabetes Care, 2007, 30 :