Thrombopénies induites par l héparine Quel avenir? Pierre- Emmanuel Morange Laboratoire d Hématologie CHU Timone Marseille

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1 Thrombopénies induites par l héparine Quel avenir? Pierre- Emmanuel Morange Laboratoire d Hématologie CHU Timone Marseille

2 TIH Type II Thrombopénie induite par un médicament atypique - Survient dans la plupart des cas après 5 à 15 jours de traitement par l héparine - Anticorps dirigés contre une protéine du soi, le facteur 4 plaquettaire - Saignements rares et complications thrombotiques fréquentes

3 Physiopathologie de la TIH Formation d IgG contre le néo-épitope F4P-Héparine Activation des plaquettes par liaison des immuns complexes au récepteur FC Expression du FT à la surface des cellules endothéliales Génération de thrombine Warkentin, Annu Rev Med 1999

4 Les TIH: un syndrome clinico-biologique Suspicion : critères cliniques Confirmation : critères biologiques

5 Quand suspecter une TIH? Evolution de la numération des plaquettes

6

7 Warkentin, Chest 2005

8 Warkentin, ASH 2006

9 Score de probabilité clinique pré-test : 4T s Thrombopénie Délai de survenue de la thrombopénie Diminution de plus de 50% de la numération plaquettaire Et plaquettes nadir > 20 G/L Chute de la numération plaquettaire (ou thrombose) 5 à 10 jours après le début de l'héparine OU dans un délai de 24 heures si héparinothérapie récente (moins de 30 jours) Diminution de 30 à 50% de la numération plaquettaire Ou plaquettes nadir entre 10 et 19 G/L l Chute de la numération plaquettaire (ou thrombose) probablement entre J5 et J10 (numération plaquettaire manquante), Ou après plus de 10 jours d'héparinothérapie Ou dans un délai de 24 heures si héparinothérapie semi récente de 30 à 100 jours) Diminution de moins de 30% de la numération plaquettaire Ou plaquettes nadir < 10 G/L Thrombopénie survenant avant 4 jours de traitement sans héparinothérapie antérieure Thromboses et autres complications Nouvelle thrombose (confirmée) ou nécrose cutanée ou réaction systémique après injection d'héparine en bolus (HNF) Extension ou récidive d'une thrombose préexistante Ou suspicion d une nouvelle thrombose non prouvée ou érythème cutanée après injection d'héparine. Aucune Autres causes de thrombopénies Pas d autre cause possible de thrombopénie Autre cause possible de thrombopénie Autre cause certaine de thrombopénie Score : 6-8 = Elevé; 4-5 = Intermédiare; 0-3 = Faible T. Warkentin, BJH, 2003

10 La clinique ne suffit pas «HIT is a clinicopathological syndrome» Et donc, les tests biologiques sont INDISPENSABLES

11 2 types de tests Tests immunoenzymatiques Asserachrom HPIA (Stago) HAT (GTI, Lucron) Zymutest HIA (Hyphen) PaGIA ID- H/PF4 (Diamed) Tests d activation plaquettaires Tests d agrégations plaquettaires Présence des Ac Test de libération de sérotonine radiomarquée Activation des plaquettes induite par ces Ac

12 Test Rapide PaGIA H/FP4 (Diamed)

13

14 Tests ELISA Très bonne sensibilité VPN = 95% Ss = 97% Permet d exclure le diagnostic Mais spécificité et VPP médiocre : 50 à 70% Sp Après une chirurgie cardiaque : 30% à 50% des patients développent des Ac héparine dépendants sans TIH Ne permet pas seul, de confirmer le diagnostic de TIH

15 Développement des Ac anti H-FP4 H après s une CEC 3,5 3 2,5 2 1,5 Anticorps anti H-FP4 (Abs 492 nm) Pré CEC Jours 3-5 Jours ,5 0

16 Corrélation entre le titre des Ac anti- FP4 et le score clinique unlikely Possible Probable Definite Antibodies to H-PF4 (A 492 ) Ac de titre élevé risque de pathogénicité

17 Score des «4 T s T» et exclusion du diagnostic de TIH TIH Score "4T's" Nég Pos Faible Risque Risque intermédiaire Risque élevé 74 (34.7%) (60.6%) (4.7%) 2 8 Aucune TIH avec Score faible Risque VPN = 100% Exclusion de la TIH dans 34.7% des cas

18 Risk of HIT according to the «4T s» score Negative 176 (83%) EIA Positive 37 (17%) Low risk (LR) Intermediate (IR) High risk (HR) 74 (34.7%) 69 0 HIT 129 (60.6%) HIT 10 (4.7%) 2 1 HIT 5 0 HIT HIT 8 7 HIT

19 Algorythm for the diagnosis of HIT (Tours, 2006) Score «4 T s» and EIA Low or intermediate Risk + negative EIA Low Risk + positive EIA Intermediate or High risk + positive EIA High Risk + negative EIA HIT Unlikely (0-1%) HIT Possible (0-32%) HIT Possible (42-70%) or Probable ( %) HIT Possible ( %) Other tests not necessary Platelet activation test

20 Dans le choix d un ELISA, faut t il privilégier la recherche spécifique des Ac d Isotype IgG?

21 Pouplard C Thromb Haemost 2009

22 Patients avec Ac sans TIH Patients avec TIH Isotype IgG seul Isotype IgG + IgA Isotype IgG + IgM Isotype IgM Isotype IgA Aucun isotype à un titre significatif

23 Pouplard C Thromb Haemost 2009 ELISA spécifique des IgG anti héparine/f4p = méthode de choix Inconvénients: -Pas de test unitaire - Incubation longue

24 Thromb Haemost 2010

25 Le diagnostic de TIH n est pas retenu Poursuivre le traitement héparinique Le diagnostic de TIH est confirmé ou ne peut être exclu Arrêt de l héparine +++ Début d un traitement anticoagulant alternatif

26 Orgaran ou Refludan Orgaran : Danaparoide sodium Activité anti- Xa Traitement préventif ou curatif en IV ou SC Risque de réactivité croisé des Ac héparine Dept Refludan : Lépirudine Anti- IIa sélectif Traitement curatif en IV Surveillance sur le TCA : 2 à 3 X témoins Risque de surdosage et de saignement

27 Argatroban Analogue synthétique de l Arginine

28 Argatroban : Utilisation dans TIH Lewis BE Arch Int Med 2003

29 La survenue de la TIH répond à des contraintes - Personnelles : Age, athérosclérose -Situation clinique -Immunologiques: Concentration en F4P, longueur de chaînes d héparine TIH Chir.Cardiaque HNF Chir.Ortho HNF Chir.Ortho HBPM 1.0 % 4.9 % 0.9 % TE Warkentin, Blood, 2000 Une surveillance systématique de la numération plaquettaire n est pas recommandée en cas de traitement par HBPM à dose prophylactique ou curative en dehors d un contexte postopératoire (Accord professionnel) ;AFSSAPS 2009

30 TIH et nouveaux anticoagulants

31 Héparine non fractionnée 2300 Kg de boyaux de porc (mastocytes...) 914 l d eau 46 l de chloroforme 23 l de toluène 17H 36 C etc.. Héparine de bas poids moléculaire plus petite et plus homogène Fondaparinux (Arixtra) produit de synthèse encore plus petit

32 From Warkentin & Sheppard, 2006

33 Fondaparinux et TIH Nombre de résultats positifs (%) HNF HBPM Fondaparinux 25 (100) 19 (76) 0 (0) Elalamy I et al. Thromb Haemost Savi P et al. Blood épisodes possibles de TIH ont été rapportés dans les études de phase 2 ou 3 et en pratique clinique (Imputabilité douteuse)

34 Nouveaux anticoagulants oraux Paramètre Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Cible FIIa FXa FXa PM Fixation réversible au site catalytique Effet antithrombotique réversible Oui Oui Oui rfviia -APCC rfviia NR tmax (h) 1, t1/2 (h) Excrétion rénale 80% 66% 25% Effet de l âge Non Non Non Effet du poids Non Non Non Effet du sexe Non Non Non Interactions médicamenteuses potentielles Quinidine, amiodarone, Inh de P-gp Inh de P-gp et CYP3A4 Inh de CYP3A4

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