Le reflux gastro-œsophagien chez l enfant

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1 Le reflux gastro-œsophagien chez l enfant Le reflux gastro-œsophagien (RGO) est fréquent chez les jeunes enfants et se manifeste généralement par de la régurgitation ou des vomissements répétés. Chez la grande majorité d entre eux, le reflux sera de nature bénigne et n entraînera pas de complications à court terme ou d entrave à leur développement. Une résolution graduelle et spontanée des symptômes survient généralement vers l âge de 6 à 12 mois, et ce, sans requérir à un traitement médical énergique 1. Dans cet article, nous présenterons la physiopathologie du RGO, le diagnostic et le traitement du RGO, incluant les mesures non pharmacologiques et les options pharmacothérapeutiques. Définition et prévalence Le RGO se définit comme un retour passif rétrograde du contenu de l estomac, le refluant gastrique, dans l œsophage. Il sera considéré comme physiologique ou normal à condition de ne pas être associé à des complications 2. Le pic d incidence du RGO de l enfance survient généralement entre l âge de un et quatre mois 3. Cinquante à 60 % des enfants de 6 mois et moins présenteront au moins un épisode de vomissements ou de régurgitation orale par jour, et 15 % à 20 % d entre eux en présenteront plus de 4 par jour. Ce type de reflux se caractérise par une résolution rapide et spontanée des symptômes vers l âge de 6 à 12 mois 1. Une persistance des symptômes au-delà de cet âge est rare, mais semble associée à un risque accru de persistance de la maladie à l âge adulte 4-6. Après la première année de vie, seulement 5 % des enfants continueront d avoir un épisode de vomissement par jour et 1 % en auront plus de quatre par jour 1,7,8. La prévalence du RGO chez la population pédiatrique plus âgée et adulte est de 7 % à 20 % 9. Le RGO chez l enfant est considéré comme pathologique (RGOP) lorsqu il est associé à des symptômes cliniques importants ou à un dommage tissulaire. En effet, une perte ou une prise insuffisante de poids, des douleurs attribuables à une œsophagite, des problèmes respiratoires ou un changement neurocomportemental comptent parmi les manifestations cliniques dites pathologiques 7,10. Certains enfants peuvent souffrir de RGOP silencieux, c est-à-dire qu ils ne présenteront ni symptôme, ni régurgitation apparente 7. Parmi les enfants ayant du reflux, ce dernier sera pathologique pour un sujet sur Une histoire antérieure d atrésie œsophagienne corrigée chirurgicalement, de hernie hiatale, de maladie neuromusculaire, de retard développemental ou de bronchodysplasie pulmonaire, accroît le risque d en souffrir. Inversement, la présence de RGOP augmente le risque d aspiration pulmonaire, de bronchite, de toux chronique, d asthme et de bronchiectasies 4. Manifestations cliniques et complications La présentation clinique du RGO varie en fonction de l âge de l enfant. Chez les nourrissons et les enfants de moins de quatre ans, le reflux se manifeste principalement par de la régurgitation et des vomissements survenant dans les heures suivant les repas 1. Alors que le refluant gastrique remonte jusqu au pharynx ou dans la cavité buccale lors d épisodes de régurgitation, il sera expulsé de la bouche lors de vomissements 11. Chez les enfants plus vieux et les adolescents, le tableau clinique s apparente davantage à celui décrit chez la population adulte 3. Le RGOP, pour sa part, peut se présenter non seulement par une gamme de symptômes gastro-intestinaux (ou œsophagiens), mais également par des symptômes extraœsophagiens touchant les poumons ou d autres systèmes 12. Chez les enfants en bas âge, les symptômes gastro-intestinaux usuels rencontrés sont la régurgitation et les vomissements récurrents accompagnés d une perte ou d une prise insuffisante de poids, une difficulté à s alimenter, l anorexie, les troubles du sommeil, l irritabilité généralisée ou les pleurs persistants 1,7,10. Dans la population pédiatrique plus âgée, le tableau clinique est dominé par de la douleur épigastrique, du pyrosis, de la dysphagie, des nausées matinales, des vomissements récurrents ou de l inconfort abdominal. Parmi les symptômes rapportés, la prévalence de la sensation de brûlement gastrique, de douleur épigastrique et la régurgitation augmente avec l âge. L incidence de ces symptômes est respectivement de 1,8 %, 7,2 % et 2,3 % chez les enfants de 3 à 9 ans et de 5,2 %, 5,0 % et 8,2 % chez les adolescents de 10 à 17 ans. Texte rédigé par Ingrid Wagner, B. Pharm., C. Ph., et Isabelle Laverdière, B. Pharm., M.Sc., Centre mère-enfant, CHUL, CHUQ, Québec. Révision : Dre Anna Wieckowska, pédiatre, gastro-entérologue, et Chantal Duquet, pharmacienne. Texte original soumis le 3 octobre Texte final remis le 10 octobre Publié grâce à une subvention sans restrictions de Décembre 2007 vol. 54 n 12 Québec Pharmacie 19

2 Les adultes, pour leur part, présentent de la douleur gastrique dans 17,8 % des cas et de la régurgitation dans 6 % des cas 3. Toutefois, la survenue de brûlement gastrique est influencée par la sensibilité œsophagienne interindividuelle et ne corrèle pas nécessairement avec la présence de dommages de la muqueuse 13. Parmi les autres complications gastro-intestinales du reflux, notons l œsophagite ainsi que l œsophage de Barrett et l adénocarcinome observés à l âge adulte 14,15. L anémie ferriprive et l hématémèse sont des complications moins communes mais tout aussi préoccupantes 7,14. La présentation des symptômes extraœsophagiens n est pas dépendante de l âge de l enfant, outre les épisodes d apnée et de bradycardie. En effet, l apnée est présente surtout chez les prématurés et les nourrissons. Les manifestations extraœsophagiennes les plus fréquentes sont la toux chronique, le bronchospasme, le wheezing et le stridor récurrent. On a également observé l association du reflux avec les érosions dentaires, la douleur à la gorge, les otites, la laryngite et les sinusites 12,16. Une pneumonie d aspiration récurrente est également possible, particulièrement chez les enfants atteints de troubles neurologiques concomitants. De rares cas de syndrome de Sandifer sont observés. Ce syndrome se caractérise par des mouvements anormaux du corps et une hyperextension du cou associés à une modification neurocomportementale 17. Physiopathologie L étiologie exacte du RGO n est pas bien établie et elle est souvent d origine multifactorielle chez les enfants en santé. Des épisodes de relaxation transitoire inappropriée des muscles lisses du sphincter œsophagien inférieur, non coordonnée avec le processus de déglutition, est le principal mécanisme responsable du RGO chez la population pédiatrique. Cette incoordination permet au contenu de l estomac de refluer dans l œsophage 11,18,19. Un retard dans la vidange gastrique pourrait également favoriser le phénomène de reflux en augmentant la distension de l estomac et la production des sécrétions gastriques acides 2,18. De plus, la clairance œsophagienne du matériel refluant est parfois inadéquate. La fréquence accrue du reflux chez les jeunes enfants concorde avec l immaturité de leur système digestif. Les facteurs environnementaux sont souvent contributifs, incluant le régime alimentaire et un positionnement inapproprié 1,3. En particulier, la grande quantité de liquide prise quotidiennement par les nourrissons contribue au phénomène de reflux. Leur consommation liquidienne moyenne est deux fois plus importante en quantité que celle des enfants et des adultes 2. Enfin, le stress est un facteur contributif non négligeable de la perception des symptômes. Les complications œsophagiennes possibles lors du RGOP sont attribuables à plusieurs processus survenant en dehors des limites physiologiques usuelles. En effet, le RGOP peut résulter d une exposition prolongée de l œsophage au refluant (clairance inappropriée des sécrétions acides, augmentation de la quantité ou de la fréquence des reflux), d une baisse de la résistance de la muqueuse œsophagienne au contenu acide de l estomac ou d une augmentation de la sensibilité de celle-ci aux sucs gastriques 7,18. Les symptômes extraœsophagiens s expliquent par trois mécanismes généraux. Tout d abord, la présence de refluant dans les voies respiratoires peut entraîner leur obstruction mécanique et entraver leur fonctionnement optimal (p. ex., dysfonction de la trompe d Eustache, anomalie du drainage des sinus). Ensuite, le reflux du contenu gastrique peut causer des dommages aux voies respiratoires par une agression chimique directe des tissus. Cette agression favorise la production de médiateurs inflammatoires qui pourront ultérieurement entraîner une obstruction par inflammation des muqueuses. Parmi les manifestations cliniques possibles médiées par ce mécanisme, notons de l hypertrophie épithéliale, la laryngite et la pneumonite. Enfin, des influx nerveux générés par la présence du refluant dans les voies aériennes ou dans l œsophage favorise l hyperactivité bronchique et la constriction des muscles lisses bronchiques. La toux, le laryngospasme et le bronchospasme secondaires au reflux sont engendrés par ce mécanisme 3,20. Diagnostic La plupart du temps, les tests diagnostiques spécialisés ne sont pas requis pour confirmer la présence de RGO. Une histoire médicale exhaustive et un examen physique suffisent généralement pour établir le diagnostic, évaluer les complications et instaurer un traitement approprié. Ainsi, la nature et la fréquence des symptômes (gastro-intestinaux et extra-intestinaux), les facteurs provoquant et soulageant seront clarifiés. Les antécédents médicaux, familiaux et sociaux sont très importants. Une réponse positive au traitement est souvent utilisée comme preuve du diagnostic du reflux et permet d éviter des tests plus invasifs. On devrait envisager une investigation plus poussée lorsque le diagnostic est incertain, des complications sont suspectées ou en cas d échec au traitement pharmacologique 7,20. Diagnostic différentiel Dans le diagnostic différentiel, les anomalies du tractus digestif telles que la sténose du pylore, la malrotation, l allergie aux protéines bovines, l ulcère peptique et les infections virales devront être éliminées. Les infections et l obstruction de l arbre urinaire doivent aussi être écartées. Parmi les maladies pouvant avoir des symptômes communs avec le RGOP, citons les troubles neurologiques, les anomalies métaboliques, les intoxications médicamenteuses et certaines pathologies respiratoires 3. Monitoring 24 heures du ph œsophagien L examen diagnostique considéré comme le standard d excellence pour détecter le reflux acide est le monitoring du ph œsophagien pendant une période continue de 24 heures. Des électrodes placées dans l œsophage détecteront les baisses de ph. Une diminution de ce dernier à une valeur inférieure à quatre est considérée comme un épisode de reflux acide. Cet examen permet de déterminer la fréquence et le pourcentage d exposition de l œsophage au refluant, et d obtenir différents scores nous aidant à confirmer la présence d un reflux pathologique. On notera que le traitement pharmacologique antireflux devrait être cessé plusieurs jours avant l examen à moins que le but soit d en déterminer l efficacité clinique 7. Ainsi, des indications particulièrement utiles de la phmétrie sont de confirmer un reflux silencieux, d évaluer la présence du reflux acide lorsqu il y a persistance de symptômes sous traitement, et de corréler les symptômes du patient aux épisodes de reflux. La spécificité de cet examen est de 95 %. La sensibilité est de 90 % à 95 % chez les adultes présentant un reflux accompagné de lésions endoscopiques et diminue à 50 % en l absence de lésions 20. Bien que l étude du ph œsophagien soit utile pour confirmer le diagnostic chez certains sujets, il ne permet pas d infirmer un RGOP hors de tout doute. Un enfant peut présenter des symptômes de reflux malgré une exposition physiologique de l œsophage au contenu de l estomac. Inversement, une exposition anormale de l œsophage au refluant acide ne se traduira pas nécessairement en RGOP. Également, aucune donnée 20 Québec Pharmacie vol. 54 n 12 Décembre 2007

3 Le reflux gastro-œsophagien chez l enfant ne permet à l heure actuelle de prédire le pronostic des enfants atteints de RGOP en fonction des études du ph 7,21. Autres examens diagnostiques Le barium et la radiographie de contraste, bien qu inappropriés pour diagnostiquer le reflux, permettent d éliminer la présence d anomalies gastro-intestinales telles qu une hernie, une atrésie de l œsophage ou une malrotation, et peuvent démontrer des complications du RGOP telles que des sténoses. Ils sont les examens de première intention le plus souvent réalisés 12,22. L endoscopie avec biopsie permet de différencier l œsophagite secondaire au reflux des œsophagites résultant d autres causes (allergie, infections, éosinophilie), de déceler la présence d une maladie du tractus gastro-intestinal et de visualiser les dommages tissulaires, le cas échéant. Toutefois, l absence d anomalies endoscopiques n exclut pas le RGOP 7,12. La scintigraphie gastro-œsophagienne permet de qualifier le processus de vidange gastrique. Cette méthode permettra d identifier un retard de la vidange gastrique, de différencier les aspirations dues au reflux de celles résultant d une incoordination du processus de déglutition 7,22. Enfin, l étude de la résistance électrique de la lumière œsophagienne (l impédancemétrie) est une technique récente et prometteuse qui permet de tracer un portrait précis des épisodes de reflux. Tout comme le monitoring du ph œsophagien, elle sera en mesure de déterminer la fréquence, la durée et la hauteur atteinte par le reflux. Cette technique a l avantage de pouvoir répartir le reflux acide du reflux non acide. Toutefois, les coûts matériels, la complexité de la technique et l absence de valeur comparative pédiatrique en font un test peu pratique à l heure actuelle 23,24. Traitement Le but du traitement est de diminuer ou, idéalement, d éliminer les symptômes, de guérir l œsophagite, de prévenir les complications, de permettre à l enfant d avoir une croissance normale. Le traitement comprend trois volets, soit le changement des habitudes de vie, les traitements pharmacologique et chirurgical. Bien que ces trois volets soient parfois entrepris en même temps, la majorité des enfants n auront besoin d aucun traitement. Seul un suivi de la croissance et une surveillance des signes de reflux érosif sont suffisants. Un traitement plus énergique s avérera nécessaire pour les enfants atteints de problèmes neurologiques, car ces derniers ont plus tendance à développer des complications liées au RGO 25. Traitement non pharmacologique Habitudes de vie Plusieurs études ont été réalisées pour déterminer l influence du positionnement de l enfant sur la fréquence des RGO. La position verticale en post-prandial semble parfois diminuer le reflux clinique bien que les résultats d études soient variables 26. Tobin et ses collaborateurs ont étudié les quatre positions suivantes : couché sur le ventre, couché sur le dos, couché sur le côté droit et couché sur le côté gauche, sans tenir compte du fait que la tête de l enfant soit inclinée ou non. On a montré des différences statistiquement significatives entre les positions, favorisant la position couchée ventrale et latérale gauche 27. Chez les enfants de moins d un an, les bénéfices obtenus avec la position couchée ventrale doivent être mesurés par rapport aux risques d augmentation de mort subite du nouveau-né associés avec cette position. Pour les enfants âgés de plus d un an, aucune étude ne fait mention d une position particulière à adopter. Certains auteurs extrapolent les données obtenues chez l adulte et recommandent la position couchée sur le côté gauche avec la tête surélevée 28. Sur le plan de l alimentation, on privilégie de petits repas fréquents et on limite la prise de liquides durant les repas afin de diminuer la distension gastrique. On suggère d éviter les repas lourds avant le coucher ou l activité physique et on diminue la prise d aliments dits irritants comme les jus d agrumes et de tomates, les aliments épicés, le café et l alcool. De plus, il est primordial de mettre l accent sur le rôle néfaste du stress sur la perception des symptômes du RGO. Cas clinique Mme L. se présente à la pharmacie. Elle a des questions à propos des régurgitations de son fils âgé de trois mois. Vous la sentez très inquiète et anxieuse. Elle vous mentionne que son enfant régurgite environ 15 millilitres de lait deux à trois fois par jour dans l heure qui suit les boires. Quels sont les informations supplémentaires à obtenir et les éléments à considérer pour déterminer la gravité du reflux chez ce bébé? Que direzvous à la mère pour la rassurer? Laits spécialisés Les laits maternisés épaissis avec du riz et l introduction de la nourriture solide réduisent les symptômes cliniques du RGO, mais non le pourcentage d exposition de l œsophage au reflux acide déterminé par la surveillance du ph œsophagien. Les diarrhées et la toux sont à surveiller avec l utilisation des laits épaissis. De plus, le surplus de calories obtenu avec les agents épaississants peut être bénéfique pour les enfants de petit poids. Lorsqu on soupçonne une allergie aux protéines bovines, on peut essayer d utiliser une formule sans ces protéines pendant une à deux semaines. Si la préparation lactée est changée pour du lait de soya, il faut demeurer vigilant puisque 20 % des enfants avec une allergie aux protéines bovines sont aussi allergiques au soya. Traitement pharmacologique Le principal objectif du traitement du RGO est de maîtriser les symptômes et de prévenir ses complications. Les différents agents pharmacologiques pour le traitement du RGO influencent les facteurs responsables de cette pathologie, soit la maîtrise de l acidité gastrique (antiacides, antagonistes des récepteurs H 2 de l histamine, inhibiteurs de la pompe à protons) la protection de la muqueuse et l augmentation de la vidange gastrique (agents procinétiques). Quelquesuns de ces médicaments sont approuvés chez les enfants. Chez le nourrisson souffrant de RGO, les antagonistes des récepteurs H 2 de l histamine sont utilisés en première ligne, en ajoutant les procinétiques au besoin. Chez les enfants plus âgés et les adolescents, les inhibiteurs de la pompe à protons sont souvent plus efficaces pour maîtriser les brûlements et les sensations du RGO. Les agents procinétiques aident à réduire les nausées ou les vomissements occasionnés par une diminution de la vidange gastrique. Classes de médicaments Les antiacides Les antiacides neutralisent l acide gastrique en diminuant l exposition de l œsophage au refluant lors d épisodes de reflux. On peut les utiliser pour un traitement à court terme et souvent en concomitance avec des agents antisécrétoires. De hautes doses d hydroxyde de magnésium et d aluminium ont démontré une efficacité équivalente à la cimétidine pour le traitement de l œsophagite chez les enfants de 2 à 42 mois 25. La nécessité d une prise journalière fréquente, les effets indésirables entraînés par leur haut contenu en sel d aluminium et de magnésium ainsi que leur implication dans plusieurs interactions médicamenteuses, en Décembre 2007 vol. 54 n 12 Québec Pharmacie 21

4 Cas clinique (suite) Quatre mois plus tard, Mme L. vous contacte à nouveau pour son fils. Depuis quelques semaines, son enfant présente une toux sans symptômes apparents d infection des voies respiratoires supérieures. De plus, il pleure plusieurs heures par jour et est difficilement consolable. Elle est également inquiète puisqu elle trouve que sa prise de poids est lente et insuffisante selon sa courbe de croissance. L enfant présente toujours un à deux épisodes de reflux apparent par jour. Qu en pensez-vous? Que recommandez-vous à Mme L.? font des agents utilisés principalement comme traitement d appoint de façon intermittente et à court terme. La prudence est de mise lors de l utilisation des antiacides qui contiennent de l aluminium, en raison de leur potentiel d effets indésirables tels qu une neurotoxicité, une anémie et une ostéopénie 29. On recommande une dose de 0,5 à 2 ml/kg/dose 1 heure après les repas et au coucher 30. Protecteurs de la muqueuse Le sodium alginate (Gaviscon MD ) forme un gel protecteur qui flotte au-dessus du contenu gastrique. Il diminue la régurgitation du contenu gastrique dans l œsophage et protège la muqueuse œsophagienne. Toutefois, les études montrent des résultats contradictoires sur son efficacité. Le sucralfate (Sulcrate MD ), pour sa part, adhère aux lésions peptiques de la muqueuse inflammée et forme une couche protectrice aidant à leur guérison. Il a montré une efficacité similaire aux antagonistes des récepteurs H 2 de l histamine dans le traitement de l œsophagite 29. Les données ne sont pas suffisantes pour appuyer l utilisation de ces deux agents dans le traitement chronique du RGOP chez l enfant. De plus, le sucralfate contient de l aluminium et son absorption peut amener une toxicité chez l enfant. Agents procinétiques La cause première du RGO est une relaxation transitoire du sphincter œsophagien inférieur. Les agents procinétiques augmentent la vitesse de la vidange gastrique, améliorent le péristaltisme œsophagien et augmentent la pression du sphincter œsophagien inférieur. Ils représentent donc le traitement idéal du reflux. Malheureusement, leur réponse clinique est variable et leurs effets indésirables limitent leur utilisation. Ils n ont aucun effet sur la suppression de la production de l acide gastrique. Le métoclopramide (Reglan MD ) est un antagoniste des récepteurs dopaminergiques et possède également un effet cholinergique et sérotoninergique. Il stimule la motilité gastrointestinale haute, augmente le tonus du sphincter œsophagien inférieur et accélère la vidange gastrique. Son utilisation chez les enfants a été évaluée dans quatre études randomisées et contrôlées avec placebo, et deux d entre elles rapportent une diminution du volume et de la fréquence des vomissements, les deux autres ne rapportent aucun changement significatif des symptômes par rapport au groupe placebo 1. Le métoclopramide a des effets au niveau du système nerveux central notamment des symptômes extrapyramidaux chez environ 20 % des enfants traités. La diphenhydramine peut diminuer ces effets indésirables, mais on l utilise peu en raison de la somnolence qu elle entraîne. Le métoclopramide est métabolisé par le cytochrome P450. Il est, entre autres, un faible inhibiteur du CYP2D6. La dose de métoclopramide utilisée dans le RGOP est de 0,5 à 1 mg/kg/jour divisée en trois à quatre prises. Cette dose est beaucoup plus faible que celle utilisée contre les nausées qui surviennent à la suite d une chimiothérapie 30. Le dompéridone, un antagoniste des récepteurs D2 de la dopamine périphérique, est fréquemment utilisé en pédiatrie. Il entraîne moins d effets indésirables au niveau du système nerveux central comparativement au métoclopramide. Il peut tout de même causer des symptômes gastro-intestinaux et des épisodes de mouvements oculogyriques chez les jeunes enfants. Il est métabolisé par le cytochrome P450 et est impliqué dans certaines interactions. Il réduit la durée des reflux post-prandiaux et est utilisé pour traiter la régurgitation et les vomissements, mais, encore une fois, la réponse clinique varie. La dose utilisée est de 0,2-0,6 mg/kg/dose trois à quatre fois par jour. Depuis que le cisapride a été retiré du marché en 2000, il est devenu l agent procinétique le plus utilisé. Le béthanéchol (Urécholine MD ) et l érythromycine ont aussi été évalués chez les enfants. Le béthanéchol est un agoniste cholinergique qui stimule directement les récepteurs muscariniques, diminuant ainsi la motilité gastro-intestinale basse. L érythromycine est un agoniste des récepteurs de la motiline qui augmente l activité motrice de l estomac et de l intestin. Elle est surtout utilisée lors de gastroparésie postopératoire et diabétique. Peu d études ont réussi à montrer que ces agents ont un effet sur le sphincter œsophagien inférieur ou sur la réduction de la fréquence des épisodes de reflux. Une association a été démontrée entre son utilisation et le développement de sténoses pyloriques hypertrophiques chez les jeunes enfants. Le cisapride est un agent sérotoninergique qui facilite la libération d acétylcholine au niveau des synapses de la paroi intestinale. Il possède un effet procinétique prouvé au niveau du sphincter œsophagien inférieur et au niveau de l estomac. Le cisapride est un des médicaments qui a été le plus étudié dans le RGOP chez les enfants et il montre une efficacité dans l amélioration de l index de reflux. Il n a jamais été approuvé chez les enfants âgés de moins de 12 ans, mais il a été très utilisé chez ce groupe d âge. Malheureusement, le taux élevé d effets cardiaques potentiellement mortels tels que l augmentation de l intervalle QT, les arythmies cardiaques ainsi que des morts subites a mis des restrictions à l usage du cisapride. Ce dernier n est accessible maintenant que par le programme d accès spécial via la Direction générale de la protection de la santé. La dose usuelle est de 0,1 à 0,2 mg/kg/dose 3 à 4 fois par jour administré 15 à 30 minutes avant le repas. On l utilise en cas d échec au dompéridone. Un électrocardiogramme est souvent recommandé avant de débuter cette médication. La prudence est de mise quant à une co-administration de médicaments contre-indiqués. Le baclofène est un agoniste de l acide gamma-aminobutyrique (GABA B) lequel, malgré son absence d effet procinétique, a démontré son action au niveau de l inhibition de la relaxation du sphincter œsophagien inférieur et il semble prometteur pour cette raison. Il est encore peu utilisé chez les enfants pour cette indication. Dans l étude d Omari et ses collaborateurs, les épisodes de relaxation du sphincter œsophagien et de RGO ont été moins fréquents chez les enfants ayant été traités par le baclofène (0,5 mg/kg/dose) comparativement au groupe placebo. Le baclofène améliorerait la plupart des mécanismes pathophysiologiques associés au RGO. Les effets indésirables de ce médicament tels que les étourdissements, la fatigue et l abaissement du seuil de convulsions limitent toutefois son utilisation. Antagonistes des récepteurs H 2 de l histamine L histamine, l acétylcholine et la gastrine sont des médiateurs chimiques qui stimulent les cellules pariétales de l estomac à produire de l acide en réponse à la nourriture. L histamine agit via les récepteurs H 2 22 Québec Pharmacie vol. 54 n 12 Décembre 2007

5 Le reflux gastro-œsophagien chez l enfant de l histamine localisés sur les cellules pariétales. Les antagonistes des récepteurs H 2 de l histamine (ARH 2 ) sont utilisés afin de diminuer la sécrétion de l acide gastrique en compétition avec l histamine au niveau des récepteurs. Cette classe de médicaments serait surtout efficace pour l élimination de la sécrétion d acide gastrique nocturne 25. Ils sont surtout utilisés comme traitement de première ligne. Plusieurs études contre placebo ont montré l efficacité des ARH 2 (cimétidine, ranitidine, famotidine, nizatidine) chez l adulte ainsi que quelques études pédiatriques. Néanmoins, l efficacité de ce groupe de médicaments dans la guérison de l œsophagite est de l ordre de 60 % à 70 %, ce taux étant inférieur à celui obtenu par les inhibiteurs de la pompe à protons 29. Dans certaines études, la durée pendant laquelle le ph gastrique demeurait en bas de 4 a été diminuée de 44 % lorsque la ranitidine était donnée 2 fois par jour et réduit de 90 % si sa fréquence d administration était optimisée à 3 fois par jour. Bien qu il n y ait pas d études randomisées sur l utilisation de la ranitidine et de la famotidine chez les enfants, les experts croient que leur efficacité est similaire à la cimétidine et à la nizatidine. Les posologies recommandées chez les enfants sont présentés au tableau I. En cas d absence de réponse, la maximisation de la dose est importante, car une dose inadéquate est une cause fréquente d échec au traitement. En cas d insuffisance rénale, on doit diminuer la dose. Une augmentation du ph gastrique par les ARH 2 amène certaines interactions avec les médicaments qui nécessitent un ph gastrique acide pour être absorbés. Les médicaments tels que le kétoconazole, l itraconazole, l ampicilline et la digoxine en sont des exemples. L utilisation de la ranitidine est à privilégier en raison de sa faible incidence d interactions avec les médicaments métabolisés par le cytochrome P450. Bien qu assez rares, les maux de tête, les éruptions cutanées, les nausées, les vomissements, la diarrhée, la constipation, la fatigue et l irritabilité font partie des effets indésirables rapportés avec les ARH 2. La tachyphylaxie est assez fréquente et limite leur utilisation prolongée 31. Inhibiteurs de la pompe à protons Les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP), qui sont des benzimidazoles, inhibent la sécrétion de l acide gastrique des cellules pariétales de l estomac en se liant de façon irréversible à la pompe à protons hydrogène/potassium ATPase bloquant ainsi l échange de l ion hydrogène nécessaire à la production de l acide hydrochlorhydrique. Ces agents maintiennent un ph gastrique plus élevé pendant une longue période de temps et inhibent la sécrétion de l acide gastrique induite par l absorption de la nourriture. Les IPP inhibent la sécrétion de l acide gastrique indépendamment de la stimulation faite par l histamine, l acétylcholine et la gastrine, les rendant ainsi beaucoup plus efficaces à réduire la sécrétion d acide, soulageant les symptômes gastro-œsophagiens, guérissant une œsophagite et maintenant une rémission. Les IPP sont activés par le contenu acide des canules des cellules pariétales et sont plus efficaces lorsqu administrés 30 minutes avant le déjeuner afin que le pic de concentration plasmatique coïncide avec la sécrétion de l acide gastrique stimulée par la présence de nourriture dans l estomac. Étant donné que l acide gastrique inactive les IPP avant qu ils ne puissent être absorbés par le petit intestin, une formulation à enrobage Tableau I Médicaments les plus utilisés pour le traitement du RGO en pédiatrie 32,43 Agonistes des récepteurs H 2 Forme galénique Posologie pédiatrique Intervalle d âge approuvé Famotidine Comp 10, 20, 40 mg 1 mg/kg/jour 1x/jour 3 mois Comp 10 mg pelliculé 1 mg/kg/jour fractionné 2x/jour 3 mois- 1 an Comp à croquer 10 mg 1-2 mg/kg/jour fractionné 2x/j 1-16 ans (max 80 mg jour/j) Nizatidine Caps 150, 300 mg 5-10 mg/kg/jour fractionné 12 ans en 2x-3x/jour Ranitidine Comp 75, 150, 300 mg 4-10 mg/kg/jour fractionné 1 mois-16 ans Sirop 15 mg/ml 2x/jour Inj 25 mg/ml Inhibiteurs de la pompe Forme galénique posologie pédiatrique intervalle d âge approuvé à protons Ésoméprazole Comp 20, 40 mg 20 mg 1x/jour ans* Lansoprazole Caps 15, 30 mg 10 kg : 7,5 mg 1x/jour 1-11 ans Comp 15, 30 mg kg : 15 mg 1x/jour 1-11 ans microgranulés entérosolubles 30 kg : 30 mg 1x/jour 12 ans (max 2 mg/kg/jour) Oméprazole Comp 10, 20 mg 1 mg/kg/jour 1x/jour ou 2-16 ans Comp 10, 20 mg pelliculé 20 kg : 10 mg 1x/jour 2-16 ans à libération retardée 20 kg : 20 mg 1x/jour 2-16 ans Gélule 10, 20, 40 mg Caps 40 mg Pantoprazole Comp 20, 40 mg 0,5-1 mg/kg/jour 6-13 ans entérosoluble (max 20 mg 1x/jour) ans 40 mg 1 x/jour * Non approuvé par Santé Canada pour utilisation chez les enfants Décembre 2007 vol. 54 n 12 Québec Pharmacie 23

6 Cas clinique (suite) Une semaine plus tard, Mme L. se présente avec une ordonnance de Prevacid MD 7,5 mg 1 fois par jour pour son bébé. Ce dernier pèse 5,2 kg. Mme L. vous questionne sur l utilité et l efficacité de ces produits. Elle vous demande également si son fils devra prendre cette médication pendant longtemps et s il y a des dangers liés à son usage chez son jeune enfant. Que pensezvous du choix de traitement et que répondez-vous à la mère? entérique est requise afin de leur permettre de se rendre jusqu à leur site d absorption. Les IPP sont métabolisés par le cytochrome P450 et peuvent interagir avec les médicaments qui sont métabolisés par ces enzymes. Aucun ajustement n est nécessaire en cas d insuffisance rénale, mais une prudence est de mise en cas d insuffisance hépatique. En général, ils sont bien tolérés et les effets indésirables tels que la diarrhée, la douleur abdominale, les nausées et les maux de tête sont plutôt rares. Les IPP sont indiqués dans le RGOP réfractaire aux ARH 2, mais vu leur efficacité, ils sont souvent utilisés en première ligne chez les enfants plus âgés et les adolescents. L oméprazole et le lansoprazole ont été les premiers IPP utilisés chez les enfants et leur utilisation à long terme semble efficace et sécuritaire. Chez l adulte, la supériorité des IPP par rapport aux ARH 2 a été bien démontrée pour la prise en charge du RGO. Toutefois, leur efficacité chez les enfants n a pas été examinée dans des études randomisées et contrôlées par placebo 32. Une étude a montré l innocuité de ces deux IPP pour une période allant jusqu à six mois avec le lansoprazole 33 et jusqu à deux ans avec l oméprazole 34. L utilisation de ces agents n a pas été approuvée chez les enfants âgés de moins d un an. La capacité de métabolisation du lansoprazole chez les enfants de moins de 24 mois est semblable à celle des enfants âgés de moins de 11 ans. Ainsi, une dose calculée en mg/kg amène une suppression efficace de l acide gastrique 35. Quatrevingt pour cent des enfants de moins de deux ans répondent à des doses de 0,7 mg/ kg/jour, mais des doses jusqu à 2,8 mg/kg/ jour peuvent être nécessaires 35. Les doses efficaces pédiatriques pour l ensemble des IPP varient de 0,5 mg/kg/jour à 3,3 mg/kg/ jour. Le pantoprazole, le rabéprazole et l ésoméprazole font aussi partie de cette classe. L ésoméprazole est l isomère (S) de l oméprazole, il possède une demi-vie plasmatique prolongée et augmente le temps d exposition des pompes à protons à l effet inhibiteur du médicament 36. Selon l étude de Miner et ses collaborateurs, l ésoméprazole est, parmi les cinq IPP, celui qui semble réduire le plus l acidité intragastrique 37. Les IPP ont une structure chimique semblable, mais ils diffèrent au niveau de leur métabolisme. L oméprazole est métabolisé par les cytochromes 2C19 et 3A4. La présence et l activité de ces cytochromes variant selon l âge, on peut s attendre à une pharmacocinétique variable d un individu à l autre en fonction de l âge 38. En effet, l élimination est réduite chez les nouveau-nés, et ce, jusqu à l âge de trois mois. Chez les enfants de 1 à 10 ans, des doses plus élevées seraient nécessaires 38. L oméprazole est offert sous forme de capsule contenant des granules à libération prolongée et sous forme MUPS (multiple unit pellet system). Le lansoprazole est aussi offert sous forme de granules à libération prolongée. Les granules ne doivent pas être écrasées ou mâchées, car elles sont instables dans le milieu acide. La capsule peut être ouverte et les granules saupoudrées sur la nourriture comme le yogourt et la compote de pommes. Elles peuvent également être mélangées à différents jus tels que le jus de pomme, de canneberge, de raisin, d orange, d ananas, de prune et de tomate 39. La formulation fastab, c est-à-dire à dissolution rapide dans la bouche, peut être une solution de rechange. Il existe aussi une préparation magistrale faite à partir de bicarbonate de sodium utilisée pour l oméprazole, le lansoprazole et le pantoprazole 40. Le bicarbonate sert à neutraliser le ph gastrique afin que les IPP ne soient pas détruits par l acidité de l estomac et puissent être absorbés au niveau de l intestin. La quantité de bicarbonate de sodium contenue dans ces préparations ne serait pas suffisante pour neutraliser le ph gastrique. La biodisponibilité de l oméprazole sous cette forme magistrale serait grandement diminuée 38. La posologie idéale des IPP est de prendre la dose journalière complète en une seule prise avant le déjeuner. Par contre, si les symptômes persistent et que le moment de la prise est approprié, il peut être indiqué de séparer la dose journalière en deux prises. Cette intervention serait souhaitable particulièrement pour les enfants présentant une œsophagite grave striduleuse, un ulcère peptique, des troubles de la motilité œsophagienne ou un reflux nocturne persistant. Une dose de ARH 2 est parfois ajoutée pour les symptômes nocturnes. Similairement aux adultes, les effets indésirables sont plutôt rares et incluent des céphalées, des douleurs abdominales, des nausées, de la constipation et des diarrhées. Parmi les effets indésirables du lansoprazole, on retrouve la migraine, la diarrhée, la douleur abdominale, les nausées, l élévation des enzymes hépatiques et la protéinurie. On a observé l hypergastrinémie et l hyperplasie des cellules pariétales. La suppression d acide par un IPP ou un ARH 2 peut conduire à une croissance bactérienne exagérée. Dans une étude, ce fait a été associé avec un risque augmenté de gastro-entérite aiguë et de pneumonie acquise en communauté chez les enfants 40. Les IPP peuvent être en cause dans plusieurs interactions. Tout comme les ARH 2, la baisse de l acidité gastrique générée par la prise des IPP peut diminuer la biodisponibilité de certains médicaments dont l absorption est dépendante du ph gastrique. Traitement selon les symptômes cliniques Prise de poids insuffisante et vomissements en jet Chez l enfant qui vomit en jet, il est nécessaire en premier lieu de s assurer qu il ne présente pas d obstruction au niveau du tube digestif (sténose du pylore, malrotation, volvulus). Une étude barytée du tube digestif est habituellement effectuée. De plus, l histoire, l examen physique et les examens de laboratoire nous aident à écarter la présence d une allergie aux protéines bovines, d allergies alimentaires, de maladies métaboliques ou d infections. S il y a perte ou stagnation du poids, une évaluation de l apport calorique est conseillée. En cas de suspicion d allergie aux protéines bovines, un régime alimentaire sans protéines bovines doit être tenté. Lorsque les symptômes semblent être attribués au reflux, les options sont les suivantes : épaissir la préparation lactée maternisée ou le lait maternel, introduire les solides plus tôt ou débuter un traitement anti-rgo. Les symptômes cliniques sont à surveiller afin d évaluer la réponse au traitement. En cas de réponse incomplète, un IPP est généralement essayé. Pleurs excessifs Un jeune enfant typique peut pleurer de façon intermittente en moyenne deux heures par jour. Lorsqu un parent se plaint que son enfant est irritable et a un sommeil perturbé, on demandera à ce dernier de tenir un registre de ces épisodes. Chez les nourrissons de moins de 3 mois, 50 % des enfants irritables avec pleurs excessifs souffrent de RGO. Ce diagnostic est renforcé si ces pleurs surviennent durant ou après la prise de liquide. Le traitement pour 24 Québec Pharmacie vol. 54 n 12 Décembre 2007

7 Le reflux gastro-œsophagien chez l enfant éliminer un RGO est donc souvent tenté. Une allergie aux protéines bovines peut être aussi la cause de ces symptômes chez l enfant. S il y a suspicion clinique (histoire familiale d allergies, symptômes cutanés ou diarrhées, éosinophilie), il est suggéré de changer le lait à base de protéines bovines pour un lait fait de protéines hydrolysées, pour au moins deux semaines 41. Dans la majorité des cas, la réassurance et le temps suffisent à tempérer les symptômes. Il est donc très rare qu on doive entreprendre des investigations invasives telles que la phmétrie œsophagienne ou l endoscopie. Brûlements d estomac Les enfants aux prises avec ces symptômes sont traités de la même manière que les adultes. Un changement dans les habitudes de vie est conseillé, de même qu un traitement par un ARH 2 ou un IPP pendant deux à quatre semaines. Si une amélioration clinique survient, un traitement de 12 semaines est suggéré. S il n y a pas de réponse ou s il y a récidive des symptômes, une endoscopie haute est souvent effectuée. Dyspepsie fonctionnelle La dyspepsie fonctionnelle se manifeste souvent par un inconfort épigastrique, des ballonnements, des sensations de trop plein et des nausées. Le reflux est un symptôme souvent décrit et le traitement antireflux est en général donné de façon empirique. Les IPP sont tentés afin de soulager la douleur et les agents procinétiques pour améliorer les symptômes entraînés par la diminution de la vidange gastrique. Une endoscopie haute est souvent effectuée s il y a persistance des symptômes afin d éliminer une autre pathologie, mais surtout pour rassurer le patient et la famille. Traitement chirurgical La chirurgie est parfois indiquée chez les enfants qui n ont pas répondu au traitement pharmacologique et qui présentent de graves complications du reflux telles que de la dysphagie, des ballonnements, de graves nausées et l incapacité de vomir. La chirurgie la plus pratiquée se nomme la fundoplication de Nissen qui consiste à attacher le fundus gastrique autour de la partie inférieure de l œsophage. Les indications les plus fréquentes de cette chirurgie sont : la pneumonie réfractaire, les vomissements chroniques, l incapacité à prendre du poids, l œsophagite réfractaire, le rétrécissement de l œsophage et le syndrome de Sandifer. Il serait préférable de retarder la chirurgie jusqu à ce que le patient ait atteint l âge de deux ans, âge auquel plusieurs symptômes du reflux auront probablement disparu. Cette chirurgie a un taux de réussite (soulagement des symptômes) de 57 % à 92 % 2. Conclusion Le RGO chez les nourrissons peut être générateur d anxiété pour les parents, particulièrement lorsque les vomissements sont fréquents ou abondants. Il demeure donc essentiel de rassurer la famille sur la normalité du phénomène chez la majorité des jeunes enfants. Les mesures non pharmacologiques telles que le positionnement de l enfant et l utilisation de préparations lactées épaissies suffisent généralement à améliorer significativement la situation. Toutefois, pour un petit nombre d enfants, le RGO sera considéré comme pathologique (RGOP) s il s accompagne de complications. Des examens médicaux plus exhaustifs seront parfois requis afin de confirmer le reflux et son lien avec les complications ainsi que pour éliminer certaines pathologies. Chez les enfants atteints de RGOP, l instauration d un traitement pharmacologique ou une intervention chirurgicale seront souvent nécessaires selon la gravité des complications. Les agents procinétiques, les antagonistes des récepteurs H 2 de l histamine (ARH 2 ) et les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) font partie de l arsenal pharmacologique pouvant être envisagé afin de diminuer les symptômes et les complications du RGOP. n Références 1. 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