Composition Fentanyl. citras 0,0785 mg (R 5240) (= fentanyl. 0,05 mg (R 4263)), natr.chlorid., aqua ad iniect. q.s. ad 1 ml.

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1 Notice scientifique Dénomination Fentanyl -Janssen Titulaire de l'enregistrement Janssen-Cilag NV Antwerpseweg B-2340 Beerse Fabricant GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A. Strada Provinciale Asolana N. 90 (loc San Polo) I Torrile (PR) Numéro de l autorisation de mise sur le marché : 2 ml: BE ml: BE Composition Fentanyl. citras 0,0785 mg (R 5240) (= fentanyl. 0,05 mg (R 4263)), natr.chlorid., aqua ad iniect. q.s. ad 1 ml. Formes, voies d'administration et conditionnements Ampoules de 2 ml (0,1 mg de fentanyl) ou de 10 ml (0,5 mg fentanyl) de solution injectable isotonique. L'administration parentérale peut se faire par voie sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse. Emballages de 30 ampoules de 2 ml; emballage clinique de 50 (10 boîtes de 5) ampoules de 10 ml. Propriétés Pharmacodynamie: Analgésie: Fentanyl-Janssen est un opiacé ou analgésique central qui appartient aux

2 4-anilinopipéridines. L'action analgésique très puissante (1 mg de morphine correspond à une dose de 0,008 mg de fentanyl) repose sur une interaction avec les récepteurs aux opiacés.

3 Inhibition des réactions de stress: L'ample marge de sécurité du fentanyl (dans les études chez l'animal (rat): dose létale/dose efficace = 277) permet d'inhiber le mécanisme qui induit les réactions de douleur et de "stress" au niveau du thalamus et de l'hypothalamus. Ainsi, une dose de 0,002 à 0,008 mg/kg (3 à 12 ml/adulte I.V.) est en mesure de neutraliser la sensation de douleur, mais une dose de 0,010 à 0,050 mg/kg (14 à 70 ml/adulte I.V.) est nécessaire pour obtenir une inhibition plus ou moins complète des augmentations réactionnelles excessives de l'acth, de l'oxytocine, de l'hormone antidiurétique, de la prolactine, du cortisol, de l'aldostérone, des catécholamines, du glucagon, de la thyroxine, de la rénine, etc., et des baisses, entre autres, de l'insuline et de la testostérone. Dépression respiratoire: L'activité déprimant la respiration résulte en une diminution de la fréquence respiratoire et de la sensibilité au CO 2. Le volume respiratoire par minute diminue rarement de façon cliniquement importante à des taux plasmatiques inférieurs à 3 ng/ml (après administration de ±0,0025 mg/kg ou de 3 à 4 ml de fentanyl à un adulte). Ces doses sont des moyennes et peuvent différer d'après l'individu. Tout cela signifie qu'une dépression respiratoire plus profonde et de plus longue durée peut survenir à mesure que les doses augmentent. Myosis: Aucune tolérance n'est décrite pour cet effet. Il peut donc toujours être considéré comme signe pathognomonique de l'imprégnation de fentanyl. Nausées et vomissements: Une stimulation de la zone-gâchette chimioréceptrice peut déclencher de la nausée et des vomissements. A des doses plus élevées, on a observé un effet antiémétique chez des animaux de laboratoire. Ainsi, une dose de 0,010 mg/kg de fentanyl prévient la relaxation gastrique et les vomissements induits chez le chien par 0,03 mg/kg d'apomorphine S.C. Cet effet n a pas été étudié chez l homme de manière systématique. Autres effets centraux: A des doses relativement élevées, une rigidité musculaire peut se manifester, vraisemblablement par suite de l'activité au niveau de la substance noire et du corps strié. Son apparition dépend de la dose et de la rapidité d'injection. Ainsi, une administration intraveineuse rapide de 5 ml peut entraîner une rigidité musculaire. L'activité hypnotique peut être démontrée par les modifications de l'eeg. L'activité euphorisante et antitussive du fentanyl est peu significative.

4 Effets gastro-intestinaux: On peut les résumer par une baisse de la motilité propulsive, une réduction de la sécrétion et une augmentation de la tonicité (allant jusqu'aux spasmes) des sphincters du tractus gastro-intestinal. Effets cardio-vasculaires: Une activité probablement vagale (cholinergique) à faibles doses cause une légère bradycardie et une légère diminution de la résistance vasculaire systémique, sans qu'apparaisse une baisse significative de la tension artérielle. La stabilité cardio-vasculaire résulte en outre d'effets minimes sur la précharge, le débit cardiaque et la consommation en O 2 du cœur. Des effets directs sur la fonction du muscle cardiaque n'ont pas été observés. Le fentanyl ne déclenche pas de libération d'histamine (contrairement à la morphine et à la péthidine). Pharmacocinétique: Fentanyl-Janssen, administré par voie intraveineuse, produit un effet pratiquement immédiat. Une analgésie maximale à la dose indiquée est obtenue après 4 minutes (après 30 minutes pour la morphine). La concentration plasmatique diminue rapidement avec des demi-vies de distribution séquentielles de 1 min. et de 18 min., et une demi-vie d élimination terminale (t1/2β) d environ 475 min. En raison notamment de son caractère fortement lipophile, le fentanyl présente un large volume de distribution (un volume de distribution dans le compartiment central (Vc) de 13 L et un volume de distribution total à l'état d'équilibre (Vdss) de 339 L). La liaison aux protéines plasmatiques est d environ 84%. En cas d'acidose, la "fraction libre" du fentanyl dans le plasma est plus élevée. 91% de la substance active présente dans le plasma s'y trouve sous forme ionisée. La métabolisation s effectue rapidement et principalement dans le foie. La clairance est de 574 ml/min. Environ 75% de la dose administrée est excrétée par voie rénale dans les 24 heures sous forme de métabolites inactifs, et 10% sous forme de fentanyl inchangé. Indications Fentanyl-Janssen est avant tout un analgésique pour l'anesthésie, indiqué dans toutes les techniques où l'analgésie doit être partiellement ou entièrement obtenue par un analgésique central. Initialement, l'évolution de l'utilisation de Fentanyl-Janssen a été étroitement liée au développement de la technique de neuroleptanalgésie (NLA). Les indications de choix pour une neuroleptanalgésie sont, entre autres, les opérations complexes et de longue durée, les opérations chez des patients à hauts risques, les opérations chez des patients

5 âgés, les opérations chez des patients dont l'état général est déficient et chez des patients en état de choc ou d'intoxication. Posologie et mode d'emploi 1. Fentanyl-Janssen en neuroleptanalgésie (NLA): Fentanyl-Janssen est souvent utilisé en association avec le dropéridol. Il est possible d'administrer ces deux médicaments séparément ou en association fixe (0,05 mg de fentanyl et 2,5 mg de dropéridol). La dose sera déterminée individuellement selon le poids corporel et l'analgésie envisagée. - En général, comme prémédication, on administre 1 à 2 ml (0,05 à 0,1 mg) chez l'adulte et 0,002 mg/kg de Fentanyl-Janssen chez le grand enfant. Cette dose est administrée par voie intramusculaire en association avec du dropéridol (enfants à partir de 7 kg : 0,04 à 0,07 mg de dropéridol/kg; adultes : 0,04 à 0,15 mg de dropéridol/kg). - Lors de l'induction de l'anesthésie, immédiatement après l'administration de dropéridol (p.ex. en neuroleptanalgésie : enfants : 0,25 mg/kg et adultes : 0,3 mg/kg), les quantités suivantes de Fentanyl-Janssen sont administrées par voie intraveineuse : adulte enfant (de tout âge) respiration assistée 8-12 ml 0,010-0,015 mg/kg (0,4-0,6 mg) respiration spontanée 4 ml 0,001-0,0025 mg/kg (0,2 mg) - L'anesthésie peut être entretenue par les doses suivantes administrées par voie intraveineuse : adulte enfant (de tout âge) respiration assistée 1-4 ml 0,001-0,002 mg/kg (0,05-0,2 mg) respiration spontanée 1 ml 0,0005-0,00075 mg/kg (0,05 mg)

6 Le moment de l'administration d'une dose de fentanyl lors de la phase d'entretien peut être déterminé, entre autres, par l'apparition de symptômes de douleur (hypertension, tachycardie, etc.). Chez un patient qui respire spontanément, l'influence sur la respiration (en raison du taux plasmatique actif cumulatif) sera le plus souvent déterminante pour le moment auquel une dose subséquente pourra être administrée. L'application supplémentaire d'une narcose (neuroleptanesthésie) reste possible (avec du protoxyde d'azote par exemple). Afin d'éviter une éventuelle dépression respiratoire après la fin de l'anesthésie, il est conseillé de ne plus administrer Fentanyl-Janssen durant les 20 dernières minutes avant la fin de l'opération. 2. Fentanyl-Janssen dans d'autres techniques d'anesthésie: - Respiration spontanée : En fonction de la dépression respiratoire due à d'autres médications, la posologie de la technique NLA mentionnée ci-dessus doit être adaptée. - Respiration assistée : En fonction de la technique, on peut utiliser au début de l'anesthésie des doses de 0,005 à 0,050 mg/kg (0,350 à 3,5 mg/70 kg ou 7 à 70 ml/70 kg). L'analgésie peut être entretenue par une perfusion de 0,0001 à 0,0002 mg/kg/min. On peut répondre à un éventuel besoin accru d analgésie en ajoutant 1 à 3 ml de Fentanyl- Janssen ou en augmentant temporairement la vitesse de perfusion. Remarque importante : Les doses les plus élevées peuvent requérir une ventilation de plusieurs heures après la fin de la dernière injection ou l'arrêt de la perfusion. Une réduction de la posologie peut être nécessaire dans les situations suivantes, et si la respiration spontanée est souhaitable : lorsque le patient a déjà reçu une médication ayant entraîné une dépression respiratoire (p.ex. morphinomimétiques en prémédication, sédatifs causant une dépression respiratoire ou hypnotiques en prémédication ou destinés à l'hypnose lors de l'anesthésie); chez les patients souffrant d affections pulmonaires ou ayant une réserve respiratoire diminuée (p.ex. bronchite chronique); chez les patients âgés ou affaiblis; chez les nouveau-nés et les nourrissons de moins de 12 mois (métabolisation et élimination plus lentes); en cas d'insuffisance hépatique ou rénale.

7 Une adaptation de la dose peut dépendre : de l'analgésie obtenue (hausse de la tension artérielle, sudation ou autres réactions dues au stress, etc.); de l utilisation ou de l abus préalable d opiacés, pouvant rendre nécessaire une augmentation de la dose; de la technique : l'inhibition des réactions de stress peut requérir des doses de 0,010 à 0,050 mg/kg; de l'incidence des effets secondaires (p.ex. fréquence respiratoire trop faible). Compatibilité: Si nécessaire, le fentanyl peut être dilué avec une solution de chlorure de sodium ou de glucose pour perfusion intraveineuse. Ces dilutions sont compatibles avec des sets de perfusion en plastique et doivent être utilisées dans les 24 heures suivant la préparation. Contre-indications Hypersensibilité connue au fentanyl ou à d autres morphinomimétiques; Utilisation du fentanyl hors du cadre de l'anesthésie et en l'absence d'un service chirurgical adéquatement équipé (appareillage, antidotes); Effets indésirables Divers effets secondaires inhérents aux propriétés mentionnées peuvent se manifester. Etant donné que l'administration de Fentanyl-Janssen est le plus souvent de courte durée (pendant les anesthésies), ces effets secondaires n'auront qu'une importance relative, entre autres, parce qu'ils sont soit prévus dans les techniques d'anesthésie (ventilation, sonde urinaire), soit moins importants sur le plan clinique (prurit, constipation, inhibition de la toux). - Système nerveux central: le vertige et l euphorie sont des effets indésirables fréquents. Comme tous les morphinomimétiques, Fentanyl-Janssen peut faire augmenter la pression intracrânienne. - Cardio-vasculaire: une bradycardie et une hypotension (transitoire) peuvent apparaître. Une asystolie a également été mentionnée, toutefois sans qu un lien causal avec le fentanyl ait pu être démontré, étant donné que plusieurs médicaments avaient été administrés pendant l anesthésie. - Respiratoire: les effets secondaires les plus fréquents sont la dépression respiratoire et l apnée. Les laryngospasmes sont des effets indésirables moins fréquents. Dans des cas rares, une réapparition de la dépression respiratoire a été observée pendant la phase postopératoire (voir aussi rubrique Précautions particulières ).

8 - Gastro-intestinal: des nausées et des vomissements peuvent survenir mais semblent se produire moins souvent lorsque le traitement analgésique per-et postopératoire est correctement appliqué. - Foie et bile: des spasmes des voies biliaires peuvent être déclenchés. - Muscles: une rigidité musculaire (y compris les muscles thoraciques) et des myoclonies peuvent également se produire. - Uro-génital: une rétention urinaire a été rapportée - Général: des réactions allergiques (telles qu anaphylaxie, bronchospasmes, prurit, urticaire) ont également été mentionnées, toutefois sans qu un lien causal avec le fentanyl ait pu être démontré, étant donné que plusieurs médicaments avaient été administrés pendant l anesthésie. - Dépendance des narcotiques: On remarquera ici aussi que l'utilisation le plus souvent unique et de courte durée du fentanyl en anesthésie relativise fortement ce problème. Le fentanyl peut, comme tous les morphiniques et leurs dérivés, entraîner une dépendance physique et psychique (respectivement addiction et toxicomanie). On constate aussi qu'avec le temps, une plus grande quantité de médicament est nécessaire pour obtenir le même effet analgésique (accoutumance ou tolérance). L addiction augmente le plus souvent avec la durée du traitement et la dose administrée. Lors de la dégradation du médicament, du remplacement par un morphinomimétique moins puissant ou de l'administration d'un antagoniste, un syndrome de sevrage peut se manifester, accompagné de troubles de l'équilibre, de tremblements et d'angoisse, de vomissements, de diarrhée et d'augmentation de la tension artérielle. Précautions particulières Fentanyl-Janssen tombe sous les dispositions de la loi relative aux stupéfiants. Comme c est le cas pour tous les analgésiques morphinomimétiques puissants, l effet analgésique marqué de Fentanyl-Janssen va de pair avec une dépression respiratoire relativement profonde. Cette dépression respiratoire est proportionnelle à la dose et peut être inhibée par des antagonistes spécifiques comme la naloxone (voir rubrique Surdosage ). Après l administration de doses élevées en cours d anesthésie (analgésie profonde), la dépression respiratoire peut persister ou réapparaître pendant la phase postopératoire. C est pourquoi le patient doit être attentivement surveillé. La règle générale doit être de toujours avoir à portée de la main un antidote et un équipement de réanimation lorsque Fentanyl est utilisé. L application d une hyperventilation en cours d anesthésie peut influencer la réponse du patient au CO 2, avec des conséquences sur la respiration postopératoire.

9 Une éventuelle rigidité musculaire, qui pourrait entraver une intubation, peut être supprimée par l administration d une médication myorelaxante (p.ex. succinylcholine ou pancuronium). A de faibles posologies, on peut éviter la rigidité musculaire en injectant (I.V.) Fentanyl-Janssen lentement. Les benzodiazépines en prémédication réduisent l apparition et l intensité de la rigidité musculaire. Des myoclonies non épileptiques peuvent se produire. Une bradycardie et éventuellement une asystolie peuvent se produire dans des cas où le patient a reçu une dose insuffisante d anticholinergique, ou lorsque des relaxants musculaires non vagolytiques sont utilisés. La bradycardie peut être traitée par l atropine. Pour éviter une bradycardie, il est indiqué d administrer juste avant l induction une petite dose intraveineuse d anticholinergique. Chez les patients hypovolémiques surtout, les opiacés peuvent provoquer une hypotension. La tension artérielle est maintenue stable par des mesures appropriées. L administration rapide d une injection en bolus d opiacés doit être évitée chez les patients présentant une capacité d adaptation intracérébrale perturbée; chez ces patients, une baisse transitoire de la tension artérielle moyenne peut, le cas échéant, s accompagner d une diminution de courte durée de la pression d irrigation cérébrale. La prudence est de mise en cas d'hypothyroïdie non maîtrisée, de traumatismes crâniens et cérébraux et de situations associées à une pression intracrânienne accrue, d'insuffisance adrénocorticoïde, d insuffisance rénale ou hépatique, de troubles pulmonaires ou de réserve respiratoire diminuée (entre autres, dépression respiratoire existante due à d autres médicaments et pneumopathie obstructive chronique), cœur pulmonaire, hypertrophie de la prostate, alcoolisme aigu ou lorsque le patient prend d'autres substances qui dépriment le système nerveux central (p.ex. barbituriques, gaz halogénés, benzodiazépines, etc.). Le fentanyl peut être potentiellement nocif pour les patients atteints de porphyrie. Dans l'anesthésie de personnes qui présentent une dépendance aux opiacés, on doit, d'une part, prévoir des doses de fentanyl plus élevées pendant l'anesthésie et, d'autre part, prendre des mesures destinées à éviter des symptômes de sevrage lors de la phase postopératoire immédiate. Il vaut mieux ne plus administrer de fentanyl pendant les 20 dernières minutes qui précèdent la fin de l'opération. De même, on tiendra compte du fait qu'après l'utilisation de doses élevées, une ventilation peut encore être nécessaire plusieurs heures après la fin de l'administration de fentanyl. Lorsque le fentanyl est utilisé en neuroleptanalgésie en association avec le dropéridol, l utilisateur doit bien connaître les propriétés spécifiques des deux médicaments, en

10 particulier la différence de durée d action. En cas d administration de cette association, le risque d hypotension est accru. Le dropéridol peut donner lieu à des phénomènes extrapyramidaux qui peuvent être inhibés par des antiparkinsoniens. Grossesse et lactation Grossesse: Bien qu'aucun effet tératogène ou embryotoxique aigu n'ait été observé dans les tests chez l'animal, les données sont insuffisantes pour qu'on puisse juger d'une éventuelle nocivité chez l'être humain. C'est pourquoi on mettra en balance les risques et les avantages potentiels avant d'administrer ce médicament pendant la grossesse. En cas d'utilisation éventuelle lors d'un accouchement (I.M., I.V. ou voie péridurale) (césarienne comprise), on tiendra compte du fait que, d'une part, le fentanyl traverse le placenta (une étude réalisée chez 15 femmes démontre un rapport pour le taux plasmatique fœtus/mère de 1/3) et, d'autre part, que la barrière hémato-encéphalique du fœtus est perméable (dans les tests chez l'animal, notamment chez le rat, on a constaté une perméabilité 5 fois plus élevée que chez l'animal adulte). Ces données font conclure que le fentanyl n'est pas indiqué lors de l'accouchement. S'il est toutefois utilisé, même plusieurs heures avant l'accouchement, on veillera à toujours avoir un antidote pour l enfant sous la main. Lactation: Il n'y a pas de données disponibles quant à la concentration de Fentanyl-Janssen dans le lait maternel. La prudence est donc conseillée dans l'administration de Fentanyl-Janssen à la mère qui allaite. Il est préférable que la mère n allaite pas pendant une période suffisamment longue (24 heures), pour permettre l'élimination complète du fentanyl. Interactions Interactions souhaitées: L'association du fentanyl et du dropéridol en tant que technique d'anesthésie est appelée neuroleptanalgésie. Cette association permet d'obtenir non seulement une analgésie puissante, mais aussi une bonne stabilité neurovégétative et cardiaque. Le dropéridol entraîne une indifférence totale et remplace le vrai sommeil, qu'on obtient autrement par un hypnotique. Si on préfère cependant un patient endormi, un hypnotique peut être administré en supplément (p.ex. protoxyde d'azote) (neuroleptanesthésie). Interactions non souhaitées: - Voir aussi rubrique Posologie et mode d emploi

11 - Avec les inhibiteurs de la MAO : Les inhibiteurs de la MAO (IMAO) inhiberaient aussi les enzymes qui métabolisent les substances agissant sur le système nerveux central (sédatifs, antihistaminiques, opiacés, etc.). En ce qui concerne le fentanyl, il peut s'ensuivre un effet plus intense et de plus longue durée (dépression respiratoire comprise). Un traitement par des IMAO doit donc être arrêté 14 jours avant une anesthésie recourant à un opiacé (donc aussi au fentanyl). Des effets secondaires indésirables importants ont déjà été observés lors de l administration d anesthésiques chez certains patients qui étaient traités par des IMAO. Plusieurs rapports décrivent l utilisation simultanée d IMAO et de fentanyl I.V. sans que le moindre problème soit apparu ; le nombre de patients était cependant trop limité pour qu on puisse en tirer des conclusions. Par conséquent, tous les patients sous IMAO chez qui on envisage une administration d anesthésique, y compris fentanyl IV, doivent être considérés comme des patients à risque. - Avec d'autres médicaments qui dépriment le système nerveux central : Certaines substances telles les barbituriques, les benzodiazépines, les dérivés de la phénothiazine, les gaz halogénés, les antidépresseurs tricycliques et d'autres substances non sélectives entraînant une dépression centrale (p.ex. l alcool) peuvent renforcer l'activité de dépression respiratoire des opiacés (y compris celle du fentanyl). Cela se fait par différents mécanismes possibles (par des interactions sur le métabolisme, sur l'activité au niveau du récepteur ou par une activité additionnelle intrinsèque). En cas d administration simultanée avec ces médicaments, une posologie plus faible de fentanyl peut être nécessaire. Inversement, après l administration de fentanyl, la posologie de ces médicaments doit être également réduite. - Avec d autres médicaments: le fentanyl a une clairance élevée et est rapidement et fortement métabolisé, principalement par le biais du cytochrome P450 3A4. La prise orale quotidienne de 200 mg d itraconazole (un inhibiteur puissant du cytochrome P450 3A4) pendant 4 jours n a pas montré d effet significatif sur la pharmacocinétique du fentanyl I.V. La clairance du fentanyl I.V. a été diminuée de deux tiers après l administration orale de ritonavir (un des inhibiteurs les plus puissants du cytochrome P450 3A4). Cependant, les concentrations plasmatiques maximales de fentanyl n ont pas été influencées après une injection I.V. unique de Fentanyl-Janssen. L administration simultanée d inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4 (comme le ritonavir) et d une injection I.V. unique de fentanyl nécessite une surveillance étroite du patient. En cas de traitement prolongé, une réduction de la dose de Fentanyl-Janssen peut être exigée pour prévenir l accumulation de fentanyl. L accumulation pourrait en effet augmenter le risque de dépression respiratoire durable ou différée.

12 Conduite d'un véhicule et utilisation de machines On n'envisagera la conduite d'un véhicule ou l'utilisation d'une machine que lorsqu'un laps de temps suffisant se sera écoulé après une administration de Fentanyl-Janssen. Les réactions individuelles diffèrent fortement. Surdosage Selon la sensibilité individuelle, le tableau clinique se caractérisera tout d'abord par la dépression respiratoire, allant de la bradypnée à l'apnée. La dose qui entraîne une dépression respiratoire importante est, pour l'adulte, de 3 à 4 ml et pour l'enfant, de 0,002 à 0,0025 mg/kg. Traitement: L'administration d'un antagoniste est nécessaire (0,4 mg de naloxone, si nécessaire répéter toutes les 2 à 3 minutes, parce que la dépression respiratoire peut durer plus longtemps que l action de l antagoniste). En cas d hypoventilation ou d apnée, de l oxygène doit être administré et la respiration doit être assistée. Si la dépression respiratoire va de pair avec une rigidité musculaire, un relaxant musculaire I.V. peut s avérer nécessaire pour faciliter les techniques de ventilation. Le patient doit être suivi de près. La température corporelle doit être maintenue stable et l apport de liquide doit être satisfaisant. En cas d hypotension grave ou persistante, la possibilité d une hypovolémie doit être considérée et un apport complémentaire de liquide par voie parentérale doit être administré si nécessaire. N.B. : Un myosis important est un signe pathognomonique de surdosage. En cas d'hypoxie de longue durée, le myosis se transforme en mydriase. Conservation Conserver l ampoule dans l emballage extérieur. L'abréviation "exp." sur l'emballage signifie que la validité du médicament expire le dernier jour du mois mentionné après l'abréviation (mois et année). Garder le médicament hors de portée et de vue des enfants. Délivrance Une prescription médicale est obligatoire et doit répondre aux modalités légales requises pour les stupéfiants. Dernière mise à jour de la notice 05/02/2015 Date de l approbation du RCP : 15/04/2015