POUR LE DIPLÔME D ÉTAT DOCTEUR EN MÉDECINE

Transcription

1 UNIVERSITÉ PARIS VAL-DE-MARNE FACULTE DE MÉDECINE DE CRÉTEIL ANNEE : 2006 N THÈSE POUR LE DIPLÔME D ÉTAT DE DOCTEUR EN MÉDECINE Discipline : Médecine Générale Présentée et soutenue publiquement le à CRÉTEIL (PARIS XII) Par DELAYE Virginie Née le 11 avril 1978 à Saint-Maurice (94) TITRE : Les antivitamines K chez le sujet âgé. Étude des facteurs de déséquilibre thérapeutique en milieu gériatrique. DIRECTEUR DE THÈSE : LE CONSERVATEUR DE LA M. Le Docteur CHATAP Guy BIBLIOTHÈQUE UNIVERSITAIRE

2 Remerciements À mes parents, pour leur soutien permanent depuis le début de mes études, leurs encouragements de chaque instant et leur amour tout simplement. Merci. À mes grands parents, toujours présents dans mon cœur, qui seraient si fiers d être là aujourd hui. À Jérome, pour ses conseils, son aide et sa patience. Merci d être si formidable. À Colette, Daniel et Renée pour leur soutien. À Sabine et Guillaume pour leurs encouragements «sucrés». À mes amis. 2

3 Aux membres du jury. À M. Le Docteur Guy CHATAP, praticien hospitalier à l'hôpital Émile-Roux, qui a accepté d être mon Directeur de thèse. Je tiens à l assurer de ma sincère et profonde reconnaissance pour le temps précieux qu il a consacré à ce manuscrit. Son esprit critique et ses conseils auront été indispensables à la rédaction de cet ouvrage. Sa grande disponibilité, sa gentillesse et ses encouragements m ont beaucoup aidé. Je l en remercie, qu il trouve ici l assurance de mon estime. Aux Docteurs Chantal LAUREAUX et Catherine CASSEREAU, médecins biologistes à l hôpital Émile-Roux, pour leur participation active à la mise en place et à la réalisation de l étude. À Mme Le Professeur Sylvie BASTUJI-GARIN, médecin épidémiologiste au CHU Henri Mondor, pour son aide précieuse dans la phase préparatoire de l'étude et l analyse statistique des données. À M. Le Docteur Jean-Pierre VINCENT, chef de service de Gérontologie 4 à l hôpital Émile- Roux, pour m avoir accueillie dans son service et nous avoir permis de mener l étude. À M. Le Docteur Olivier HENRI, chef de service de Gérontologie 1 à l hôpital Émile-Roux, pour nous avoir permis de mener l étude au sein de son service. À l ensemble des médecins des services de Gérontologie de l hôpital Émile-Roux qui ont rempli, de manière très consciencieuse, les fiches de recueil de données indispensables à la réalisation de cette étude. À Christine BOHEC, pour sa gentillesse, sa disponibilité et son aide experte en informatique. À toutes les personnes que j oublie, qui m ont aidé directement ou indirectement dans la réalisation de ce travail. Merci. Merci à tous de me pardonner les imperfections qui persistent dans ce manuscrit malgré plusieurs relectures. 3

4 TABLE DES MATIÈRES REMERCIEMENTS PAGES 2-3 TABLE DES MATIÈRES PAGES 4-6 I. INTRODUCTION PAGES 7-8 II. LES ANTIVITAMINES K PAGES 9-21 II A. Pharmacologie des antivitamines K Pages 9 II A 1. Définition, mode d'action, classification Page 9 II A 2. Équilibre thérapeutique sous antivitamine K Page 13 II A 3. Pharmacocinétique Page 14 II B. Indications, contre-indications et surveillance des AVK Pages 15 II C. L hypersensibilité des sujets âgés aux anticoagulants Pages 18 II C 1. Facteurs pharmacocinétiques Page 19 II C 2. Facteurs pharmacodynamiques Page 20 II C 3. Autres facteurs Page 20 III. MATÉRIEL ET MÉTHODE PAGES III A. Matériel Pages 22 III A 1. Critères d inclusion Page 22 III A 2. Critères d exclusion Page 23 III B. Méthode Pages 23 III B 1. Le recueil des données Page 23 III B 2. La mesure de l'inr Page 23 III B 3. L'analyse des résultats Page 24 IV. RÉSULTATS PAGES IV A. Caractéristiques de la population étudiée Pages 25 IV A 1. Comparaison des 2 groupes Page 25 IV A 2. Caractéristiques du traitement par AVK Page 26 IV B. Les complications hémorragiques Pages 28 4

5 IV C. Introduction récente de nouveaux médicaments Page 30 IV D. L influence des pathologies intercurrentes Page 31 V. DISCUSSION PAGES V A. Justification des traitements anticoagulants Pages 32 V A 1. La maladie thromboembolique veineuse chez le sujet âgé Page 32 V A 2. La fibrillation auriculaire chez le sujet âgé Page 33 V B. Justification de l'étude Page 34 V C. Les complications hémorragiques liées à l'excès d'anticoagulation Page 35 V D. Les facteurs spécifiques de déséquilibre des traitements anticoagulants Pages 37 V D 1. Les médicaments Page 37 L amiodarone Page 37 Le paracétamol Page 39 Le tramadol Page 42 Les fluoroquinolones Page 43 Le lactulose Page 44 V D 2. Les états pathologiques intercurrents Page 45 Les états fébriles Page 46 Les troubles de l alimentation et la malnutrition Page 47 La diarrhée et la déshydratation Page 48 VI. LE PROBLÈME POSÉ PAR L INR PRÉCÉDENT L INCLUSION PAGE 49 VII. LES LIMITES DE L ÉTUDE PAGES VII A. Limites liées à la population étudiée et au recueil des données Page 50 VII B. Limites liées à la définition de l anticoagulation excessive Page 50 VII C. Limites liées à l analyse des résultats Page 51 VIII. RECOMMANDATIONS DEVANT UN RISQUE DE DÉSÉQUILIBRE DE L INR PAGES IX. LES PERSPECTIVES PAGES IX A. Supprimer les limites de l INR Page 54 5

6 IX B. L apport attendu de la pharmacogénétique Page 55 IX C. L arrivée des nouveaux antithrombotiques Pages 56 X. CONCLUSION PAGE 59 XI. ANNEXES PAGES XII. BIBLIOGRAPHIE PAGES LISTE DES FIGURES Figure 1. Schéma de la coagulation Page 9 Figure 2. Apports alimentaires en vitamine K (µg/100 g) Page 10 Figure 3. Mécanisme d action de la warfarine Page 11 Figure 4. Structure chimique des AVK Page 12 Figure 5. Métabolisme des isomères de la warfarine par les iso-enzymes du cytochrome P450 Page 15 Figure 6. Principaux points d'impact des nouvelles classes d'anticoagulants Page 57 LISTE DES TABLEAUX Tableau 1. Les antivitamines K disponibles en France en 2006 Page 13 Tableau 2. Demi-vie des facteurs de coagulation Page 14 Tableau 3. Principales indications gériatriques des antivitamines K Page 16 Tableau 4. Contre-indications gériatriques des antivitamines K Page 17 Tableau 5. Caractéristiques générales de la population étudiée Page 25 Tableau 6. Caractéristiques du traitement par AVK Page 27 Tableau 7. Complications hémorragiques sous AVK Page 29 Tableau 8. Les médicaments en rapport avec un INR excessif Page 30 Tableau 9. Les pathologies intercurrentes et l'excès d'anticoagulation Page 31 LISTE DES ANNEXES Annexe 1. La fiche de recueil Pages Annexe 2. Abaque de prescription de la warfarine pour les sujets âgés Page 67 6

7 I. INTRODUCTION Les antivitamines K (AVK) sont une classe thérapeutique largement utilisée. En France, à individus par an (soit 1% de la population) sont traités par AVK et leurs indications sont nombreuses (104). Cependant, leur utilisation expose à des risques hémorragiques parfois sévères, qui constituent un important problème de santé publique. Les complications hémorragiques liées aux AVK sont, en France, au 1 er rang des accidents iatrogènes et sont responsables, chaque année, de hospitalisations, concernant particulièrement des personnes âgées (5 à 10% des motifs d hospitalisation après 65 ans et plus de 20% après 80 ans) (22, 50). Chez le sujet âgé, il existe une susceptibilité accrue aux effets secondaires hémorragiques des AVK, notamment due au vieillissement physiologique, à l existence fréquente de comorbidités et à la polymédication. Cela rend leur utilisation plus difficile, et explique partiellement leur «sous-prescription» dans cette population, malgré des indications incontestables. Les sujets âgés représentent la population qui tire le plus grand bénéfice de cette classe thérapeutique. En effet, les indications aux AVK augmentent avec l âge. C est ainsi que l incidence annuelle de la thrombose veineuse profonde passe de 1,8 pour 1000 pour les ans à 3,1 pour 1000 pour les ans, celle de l embolie pulmonaire passant de 1,3 à 2,8 pour 1000 pour les mêmes tranches d âge. La prévalence de la fibrillation auriculaire non valvulaire passe de 14% pour les ans à 20% pour les ans, dans une population qui vieillit : on estime qu en 2040, 33% de la population aura plus de 60 ans, dont 7 millions de plus de 80 ans (80). Dans ce contexte, il était intéressant de centrer notre travail sur l utilisation des AVK chez le sujet âgé, d autant qu il existe peu d études sur ce thème chez le grand vieillard ; les sujets les plus âgés étant le plus souvent exclus des grands essais thérapeutiques (57). Cela a conduit à la réalisation d une étude comparative de type cas-témoin, sur des patients âgés traités par AVK, hospitalisés dans un centre gérontologique. Le but était de rechercher, en plus des facteurs habituellement reconnus, l existence de facteurs de déséquilibre des AVK spécifiques au sujet âgé, et d en évaluer les conséquences en terme de fréquence et de sévérité des accidents hémorragiques. 7

8 La conséquence pratique envisagée était de permettre l anticipation des situations de déséquilibre thérapeutique chez le sujet âgé, afin de limiter les complications hémorragiques et de favoriser une prescription adaptée des AVK. 8

9 II. LES ANTIVITAMINES K II A. Pharmacologie des antivitamines K II A 1. Définition, mode d action, classification : Définition Les AVK restent, à ce jour, les seuls anticoagulants administrables par voie orale en traitement de longue durée. Ils agissent en inhibant certains facteurs ou certaines étapes de la cascade de la coagulation sanguine, limitant ainsi la formation de la fibrine insoluble (Figure 1). Mode d action Leur mode d action repose sur le blocage de l effet de la vitamine K, qui est nécessaire à la synthèse de plusieurs facteurs de coagulation dits "vitamine-k-dépendants " (facteurs II, VII, IX, X, protéine C et S). Il en résulte l obtention de taux bas et stables de ces facteurs, impliqués normalement dans la survenue des thromboses (Figure 1). Figure 1. Schéma de la coagulation. 9

10 1. Métabolisme de la vitamine K Les AVK ont une structure chimique proche de la vitamine K, ce qui leur confère un mode d action commun. La vitamine K est un dérivé de la naphtoquinone. Elle comporte une chaîne hydrophobe qui diffère suivant son origine végétale (Vitamine k1 ou phylloquinone, ou phytoménadione) ou bactérienne (Vitamine k2 ou ménaquinone). La vitamine K est une vitamine liposoluble apportée par l alimentation (20%), ou synthétisée par la flore intestinale (80%) (Figure 2). Son absorption est étroitement liée à la fonction biliaire. Une fois absorbée, la vitamine K se retrouve dans l hépatocyte dans un cycle métabolique, où elle constitue un cofacteur enzymatique qui permet la gamma-carboxylation des résidus glutamates des facteurs de coagulation vitamine-k-dépendants en anticorps gamma-carboxy-glutamiques. Les résidus gamma-carboxy-glutamates permettent le changement de conformation des facteurs de coagulation, nécessaire à l'acquisition de leur activité biologique. Figure 2. Apports alimentaires en vitamine K (µg/100 g) 10

11 2. Mécanisme d action des antivitamines K Les AVK et la vitamine K entrent en compétition au niveau des sites d activation de l époxyde réductase, bloquant alors le cycle de la vitamine K et la gamma-carboxylation, ce qui empêche la conversion de la forme époxyde de la vitamine K en sa forme hydroquinone (vitamine K réduite), indispensable à la transformation, par les hépatocytes, des précurseurs des facteurs vitamine-kdépendants en facteurs biologiquement actifs. Les AVK inhibent donc la réduction de la vitamine K, nécessaire à l activité de la carboxylase qui active les facteurs de coagulation (Figure 3). Figure 3. Mécanisme d action de la warfarine (95) 11

12 Classification des antivitamines K Les AVK peuvent être distinguées : selon leur structure chimique Les AVK appartiennent à plusieurs groupes de dérivés chimiques qui ont en commun une parenté de structure avec la vitamine K. On commercialise, en France, les dérivés de l'indanedione (Pindione, Préviscan ), et les dérivés de la coumarine (Sintrom, Minisintrom, Coumadine, et Apegmone ) (Figure 4). Figure 4. Structure chimique des AVK (99) 12

13 Selon leur demi-vie plasmatique (Tableau 1) Il s'agit du temps au bout duquel, administrés à posologie constante, les AVK atteignent la moitié de leur concentration plasmatique de stabilité. Médicaments Nom commercial ½ vie plasmatique (heures) Délai équilibre (heures) Demi-vie courte ou intermédiaire Phénindione Pindione Acénocoumarol Sintrom, Minisintrom Tiocoumarol Apegmone Demi-vie longue Fluindione Préviscan Warfarine Coumadine Tableau 1. Les antivitamines K disponibles en France en 2006 II A 2. Équilibre thérapeutique sous antivitamines K L'objectif d'un traitement par AVK est d obtenir des taux bas et stables des facteurs vitamine-k-dépendants. Les taux plasmatiques des facteurs de coagulation dépendent de leurs vitesses de synthèse et de dégradation, qui sont en équilibre dans des conditions thérapeutiques stables. Quand la synthèse est bloquée (après administration d AVK), seule l élimination persiste, et les facteurs atteignent de façon mono-exponentielle un nouveau niveau plus bas et stable. L équilibre sous traitement anticoagulant oral est estimé atteint lorsque tous les facteurs vitamine-k-dépendants se retrouvent approximativement au même niveau, à posologie constante. Ce niveau est atteint selon une vitesse dépendant de la demi-vie d élimination de chacun des facteurs, celle du facteur VII étant la plus rapide à décroître, et celle du facteur II la plus lente (Tableau 2). On estime qu après une période de 4 à 5 demi-vies (soit une à deux semaines pour la warfarine) qui suit une modification posologique, une situation stable est de nouveau atteinte. 13

14 Facteurs Demi-vie (h) II VII 4-6 IX X Protéine C 9 Protéine S 60 Tableau 2. Demi-vie des facteurs de coagulation vitamine-k-dépendants II A 3. Pharmacocinétique La résorption des AVK par le tractus digestif après une dose orale est presque intégrale. La concentration maximale dans le plasma est trouvée 2 à 6 heures après l ingestion. Les anticoagulants oraux se lient à l albumine du plasma si fortement que moins de 2% sont retrouvés sous forme libre. Seule la fraction libre est active sur le plan pharmacologique. Lorsque le niveau plasmatique de l albumine est abaissé (notamment lors de la prise d un médicament se liant à l albumine plasmatique), la quantité de fraction libre de l AVK augmente et la quantité d AVK nécessaire s amoindrit. L élimination des AVK passe essentiellement par des biotransformations exécutées par les mono-oxydases et les conjugases du réticulum sarcoplasmique du foie. Les AVK sont métabolisées au niveau hépatique par le système des cytochromes P450. Ce système comprend plusieurs isoenzymes et notamment : CYP3A4, CYP1A2 et CYP2C9. 14

15 Les dérivés coumariniques, et notamment la warfarine, sont des mélanges racémiques de 2 isomères, -R et -S. Ceux-ci ne sont pas métabolisés de façon identique par les iso-enzymes du cytochrome P450. Le métabolisme de l isomère -S est deux fois plus intense que celui de l isomère -R. Par contre, l isomère -R a une activité inhibitrice sur l époxyde réductase trois à cinq fois supérieure à celle de l isomère -S. Dans le sang, 60 à 70% de l activité anticoagulante de la warfarine est portée par l isomère -S, contre seulement 30 à 40% pour l isomère -R (99) (Figure 5). La S-warfarine, tout comme le S-acénocoumarol, est principalement métabolisée par le CYP2C9. D autres voies métaboliques ont été identifiées pour les formes -R, faisant intervenir les CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4 et CYP2C19. La fluindione est aussi métabolisée au niveau hépatique mais ses voies métaboliques spécifiques ne sont pas étudiées. Les substances, modifiées ou non, peuvent être réabsorbées dans la voie digestive (cycle entéro-hépatique) ou excrétées par les reins et les voies biliaires. Figure 5. Métabolisme des isomères de la warfarine par les iso-enzymes du cytochrome P450 (99) II B. Indications, contre-indications et surveillance des antivitamines K (Tableaux 3 et 4) 15

16 II B 1. Principales indications gériatriques des antivitamines K (Tableau 3, résumé d après www. affsaps.sante.fr) Indications Observations Durée du traitement Prévention primaire de la MTEV* Souvent après une héparinothérapie de 10 jours Fonction de la persistance du RTE* Prévention secondaire de la MTEV Prothèse valvulaire Rétrécissement mitral (RM) Insuffisance mitrale ou valvulopathie aortique Fibrillation Auriculaire (FA) Suites d Infarctus du Myocarde (IDM) En relais de l héparine Élément fondamental du traitement Patient soit en FA, soit en rythme sinusal avec RTE* (dilatation de l oreillette gauche, thrombus intracavitaire, ou contraste spontané, RM serré, ATCD d ATE*) Uniquement si FA ou RTE (dysfonction ventriculaire gauche, ) Si facteur de risque thromboembolique artériel surajouté (Antécédent d AIT, d AVC ischémique, Insuffisance coronaire, Insuffisance cardiaque, HTA, Diabète, Rétrécissement mitral, Myocardiopathie dilatée) Indication devenue rare Si IDM compliqué (anévrisme ventriculaire gauche, thrombus intracavitaire, dysfonction ventriculaire gauche sévère) Si association à une FA ou à un antécédent thromboembolique artériel 3 à 6 mois dans la majorité des cas > 6 mois si récidive ou persistance du RTE 3 mois si bioprothèse, en l absence de facteur de risque surajouté A vie si bioprothèse avec facteur de risque surajouté (FA*) A vie si prothèse mécanique A vie, ou tant que le rapport bénéfice/risque parait favorable A vie, ou tant que le rapport bénéfice/risque parait favorable A vie, ou tant que le rapport bénéfice/risque parait favorable 1 à 3 mois, ou tant que le risque thromboembolique persiste A vie, ou tant que le rapport bénéfice/risque parait favorable A vie, ou tant que le rapport bénéfice/risque parait favorable Si IDM non compliqué, chez les intolérants à l acide acétylsalicique ou au clopidogrel Prévention des thromboses sur cathéter A très faible posologie, ne modifiant pas l INR Tant que le cathéter est en place MTVE = maladie thromboembolique veineuse, RTE = risque thromboembolique, FA = fibrillation auriculaire permanente ou paroxystique, ATE = accidents thromboemboliques, FdR TE = facteur de risque thromboembolique. Tableau 3. Principales indications gériatriques des antivitamines K 16

17 Dans la majorité des indications précédemment citées, l INR doit être compris entre 2 et 3. Dans le cas des prothèses mécaniques en position mitrale (quelque soit le type), des prothèses multiples, des prothèses aortiques de première génération et en cas d antécédents d accidents thromboemboliques ou de facteurs de risque surajoutés (FA, dysfonction ventriculaire gauche sévère, dilatation cavitaire marquée) l INR attendu doit être entre 3 et 4,5. De même, lorsqu un traitement anticoagulant est indiqué en cas de rétrécissement mitral, l INR doit être entre 3 et 4,5. II B 2. Principales contre-indications gériatriques des antivitamines K (Tableau 4, résumé d après www. affsaps.sante.fr) Contre-indications absolues Contre-indications relatives Hypersensibilité connue au produit, ou à sa famille, ou à l un des excipients Insuffisance hépatique sévère Association avec : Acide acétylsalicylique 3 g/j Miconazole (voie générale ou gel buccal) Millepertuis Phénylbutazone par voie générale Risque hémorragique, et notamment : Lésion organique susceptible de saigner Ulcère gastro-duodénal récent et évolutif HTA non contrôlée (diastolique > 120 mm Hg) Intervention neurochirurgicale ou ophtalmologique récente AVC récent (sauf embolie systémique) Anomalie préexistante de la coagulation Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 20 ml/mn) Association avec : Acide acétylsalicylique à faible dose par voie générale AINS par voie générale Chloramphénicol Fluoro-uracile Tableau 4. Principales contre-indications gériatriques des antivitamines K 17

18 II B 3. Surveillance biologique des traitements par AVK Les anticoagulants oraux nécessitent une surveillance biologique stricte, afin d'adapter leur posologie à chaque patient, en particulier pour éviter le risque hémorragique spontané par excès d'anticoagulation. Cette surveillance repose actuellement sur l'international Normalized Ratio (INR). L'INR est le mode standardisé du Temps de Quick (TQ) ; il est destiné à remédier aux variations dues aux différentes thromboplastines utilisées par les laboratoires d'analyse. L'INR se définit par le rapport : Temps. de. Quick. du. Malade Temps de Quick du Témoin.... ISI L'ISI (Index de Sensibilité International du réactif considéré) est une mesure de la sensibilité d un réactif donné à la diminution des facteurs vitamine-k-dépendants. Il caractérise chaque thromboplastine. L ISI est d autant plus élevé que la thromboplastine est moins sensible. Il est généralement fourni par son fabricant, mais en pratique, il doit être recalibré et calculé par le laboratoire d'analyse à chaque changement de lot ou de type de thromboplastine. Si l'expression du Temps de Quick par l'inr permet une meilleure comparaison des résultats entre des laboratoires différents, la surveillance des traitements par AVK reste actuellement imparfaite pour plusieurs raisons : le TQ explore 4 facteurs de coagulation (facteurs II, V, VII, X), dont l'un (le facteur V) n'est pas vitamine-k-dépendant. le TQ ignore certains facteurs de coagulation vitamine-k-dépendants, et notamment, il n'inclut pas le facteur XII et les Protéines C et S. L'utilisation de l'inr a toutefois permis une amélioration du rapport bénéfice-risque des traitements AVK. II C. L hypersensibilité des sujets âgés aux anticoagulants Les AVK restent «sous-prescrites» en gériatrie, en particulier par crainte du risque hémorragique qui leur est associé. Plusieurs facteurs expliquent l hypersensibilité des sujets âgés aux AVK et à la warfarine en particulier. 18

19 II C 1. Facteurs pharmacocinétiques modification de la distribution et du transport Le vieillissement modifie la composition du corps humain, avec notamment l apparition d une diminution du taux d albumine plasmatique et la réduction du nombre de ses sites de fixation (augmentation de la fraction libre active et risque de toxicité au pic). modification de l élimination métabolique Le métabolisme des anticoagulants oraux est principalement hépatique et le CYP2C9 est l'isoenzyme majoritairement responsable de leur élimination, en particulier pour les dérivés coumariniques (warfarine ou Coumadine, acénocoumarol ou Sintrom ). Concernant la fluindione (Préviscan ), son analogie structurale avec les coumariniques et certaines interactions médicamenteuses laissent penser que cette molécule pourrait également être métabolisée, au moins partiellement, par le CYP2C9 (1). Mungall, qui a prospectivement étudié le métabolisme de la warfarine chez 163 patients âgés de 18 à 77 ans, a montré que la clairance de la warfarine (et donc son métabolisme) diminuait de 1% par année d'âge (64). Shepherd avait, auparavant, retrouvé une diminution de 14% de la clairance de la warfarine en comparant l'effet d'une dose unique de warfarine administrée à deux populations d'âges différents, mais la différence n'était pas statistiquement significative. Il indiquait également qu'à concentration plasmatique équivalente, la warfarine déprimait de façon plus importante les facteurs de coagulation vitamine-kdépendants chez les sujets âgés (78). Cette diminution du métabolisme des anticoagulants chez les sujets âgés est souvent attribuée à une baisse, avec l'âge, de la quantité et de la qualité du CYP2C9. L âge induit également une diminution de la filtration glomérulaire, qui engendre une augmentation de la demi-vie plasmatique et une diminution de la clairance plasmatique des médicaments à élimination rénale comme le sont partiellement les AVK. Il faut toutefois souligner qu il existe de nombreuses variations interindividuelles. 19

20 II C 2. Facteurs pharmacodynamiques Wynne a, en 1995, observé une corrélation significative entre l'âge, le volume du foie et la dose d'anticoagulant oral nécessaire pour obtenir l'équilibre thérapeutique (102). Bien qu'aucune étude spécifique n'en n'ait, à l'heure actuelle, fait la démonstration formelle, beaucoup de spécialistes s'accordent sur le fait qu'avec le vieillissement hépatique, la cible des antivitamines K (la vitamine K époxyde- réductase) connaît des modifications : Une affinité accrue pour la warfarine Une affinité diminuée pour la vitamine K Une diminution quantitative Par ailleurs, le vieillissement hépatique s'accompagnerait également : D'une augmentation du catabolisme des facteurs de coagulation D'une diminution de la synthèse des facteurs de coagulation L'ensemble augmentant la sensibilité des sujets âgés aux AVK. II C 3. Autres facteurs La polymédication La polyprescription est fréquente chez les patients de plus de 70 ans, qui prennent en moyenne 4 à 5 médicaments par jour, qu ils soient au domicile ou en institution (50). Cette polymédication est favorisée par de nombreuses situations (polypathologies, polymorbidités, nomadisme médical, auto-médication, superposition de traitements symptomatiques, demande insistante de médications pour des raisons physiques, psychiques et sociales ) ; elle majore le risque de mauvaise observance et favorise le risque d erreur dans la prise des médicaments. Elle favorise également les interactions médicamenteuses. Plus de 30% des patients sous anticoagulants oraux, tous âges confondus, absorbent au moins un médicament interagissant avec le traitement. La polypathologie De nombreuses comorbidités semblent majorer le risque hémorragique lié aux AVK, et c est notamment le cas : 20

21 des pathologies à l origine d une perturbation du métabolisme comme l insuffisance rénale ou hépatique, l hypertension artérielle, l insuffisance cardiaque, l anémie des pathologies susceptibles d être révélées ou aggravées par les AVK comme les lésions gastro-intestinales ou uro-génitales des troubles cognitifs, à l origine de problèmes de compliance, de surveillance (erreurs de posologies, auto-médication, surveillance inappropriée,...). Les chutes à répétition. Les chutes, outre les pathologies traumatiques qu elles peuvent provoquer (fractures essentiellement), sont redoutées chez la personne âgée sous anticoagulant, en raison du risque potentiel de traumatisme crânien et de constitution d hémorragie intracrânienne (hématome sous-dural surtout) (Cf. partie DISCUSSION, les complications hémorragiques liées à l excès d anticoagulation). 21

22 III. MATÉRIEL ET MÉTHODES Il s agit d une étude épidémiologique, analytique, rétrospective (inclusion prospective), de type cas-témoins et monocentrique. Elle a été réalisée à l'hôpital gérontologique Émile-Roux (Assistance Publique-Hôpitaux de Paris), situé à Limeil-Brévannes (Val de Marne), sur une période de 18 mois. L'objectif principal était de rechercher, chez le sujet âgé fragile, l'existence de facteurs spécifiques de déséquilibre des traitements par AVK. Il s'agissait aussi d'apprécier, sur ce terrain particulier, la fréquence et la sévérité des complications liées aux excès d'anticoagulation, et en particulier les conséquences hémorragiques. III A. Matériel L hôpital Émile-Roux compte 904 lits répartis en unités de gériatrie aigue (36 lits), de Soins de Suite et de Réadaptation (SSR, 377 lits), de Soins de Longue Durée (SLD, 467 lits) et en hôpital de jour (24 lits). Cette étude s'est déroulée au sein des services de Gérontologie 4 (Dr V.) et de Gérontologie 1 (Dr H.), qui comptent chacun respectivement 76 et 102 lits de SSR, 109 et 138 lits de SLD. Elle a été conçue et conduite par une équipe médicale pluridisciplinaire regroupant un médecin gériatre, un résident en Médecine Générale et deux médecins biologistes, avec l'accord des chefs de service. Avant le début de l'étude, une fiche standardisée de recueil de données avait été réalisée (Annexe 1). Le rôle des médecins biologistes était double : d une part, lister quotidiennement le nom des patients, issus des services de gérontologie 1 et 4, pour lesquels un dosage d INR était réalisé au sein du laboratoire et d autre part, communiquer cette liste, avec les résultats des prélèvements, au médecin gériatre. Sur la base de cette liste, les patients dont l'inr étaient strictement supérieur à 4,5 était consécutivement inclus, associés, chacun, à deux témoins choisis au hasard sur la même base, mais dont l INR était resté en zone thérapeutique (entre 2 et 3). Les patients et les témoins, appariés pour l'âge, le sexe et les indications aux AVK devaient répondre aux critères d'inclusion retenus au préalable. III A 1. Les critères d'inclusion retenus pour les patients et les témoins étaient : un âge supérieur ou égal à 65 ans, une hospitalisation depuis au moins 4 semaines consécutives dans l un des deux services de gérontologie, l'existence, avant l inclusion, de deux INR consécutifs dans la zone thérapeutique habituelle (entre 2 et 3), mesurés dans le laboratoire de l hôpital. 22

23 III A 2. Les critères d'exclusion étaient : un âge inférieur à 65 ans, un patient ou un témoin déjà inclus dans l'étude depuis moins de 4 semaines, l'hospitalisation dans un service de l'hôpital ne participant pas à l'étude, une hospitalisation depuis moins de 4 semaines consécutives, l'absence de deux INR consécutifs antérieurs dans la fourchette thérapeutique. III B. Méthode III B 1. Le recueil des données La fiche standardisée de recueil de données était renseignée par un médecin, à partir des données du dossier médical. La durée de suivi des patients, pour cette étude, était de 30 jours après leur inclusion. En l absence d informations dans le dossier médical, le médecin enquêteur avait recours au médecin-référent du patient, dans le service d origine. Celui-ci, par un examen clinique ou anthropométrique, précisait l'état nutritionnel et d'hydratation du patient, sans prélèvement biologique spécifique pour l étude, compte-tenu des difficultés à obtenir un consentement éclairé de la part de patients aux fonctions supérieures parfois altérées. Le degré de sévérité des hémorragies était déterminé selon les critères habituels et était qualifié de majeure ou grave (18) : si elles étaient à localisation intracrânienne, si elles justifiaient une intervention chirurgicale, si elles s accompagnaient d une perte d au moins 2 points d hémoglobine, si elles justifiaient la réalisation d une transfusion sanguine, si elles étaient fatales. III B 2. La mesure de l INR Les mesures de l INR étaient effectuées au sein du laboratoire de l hôpital Emile-Roux, sur un automate ST4 STAGO (technique BIOMERIEUX Thrombomat (ISI=2)). 23

24 III B 3. L analyse des résultats L analyse des résultats a été réalisée par un médecin épidémiologiste du CHU Henri Mondor. Une fois les différents recueils de données renseignés, l ensemble des données était organisé sous la forme de tableaux Excel. Les données de ces tableaux étaient ensuite analysées, par le médecin épidémiologiste, à l aide du logiciel STATA. Les caractéristiques des cas étaient alors comparées à celles des témoins par le test du Chi 2 ou le test exact de Fischer, pour les variables qualitatives et par l analyse de variance ou le test non paramétrique de Mann-Whithney, pour les variables quantitatives. 24

25 IV. RÉSULTATS IV A. Caractéristiques de la population étudiée IV A 1. Comparaison des 2 groupes (Tableau 5) Entre le 1 er Janvier 2002 et le 30 Juin 2003, 159 patients âgés de 88,7±7,7 ans, avec un sex-ratio de 3 en faveur des femmes et traités par une antivitamine K orale, ont été inclus dans l étude. A leur inclusion, les "cas" (n=53) avaient un INR moyen de 6,26 (IC 95%, 5,29-7,22) alors que ce dernier était, jusque-là, dans la zone thérapeutique habituelle (entre 2 et 3). Les "témoins" (n=106), qui étaient comparables pour l'âge, le sexe et les indications aux AVK, avaient gardé un INR thérapeutique sur la même période, avec une valeur moyenne de 2,36 (IC 95%, 2,28-2,45). Les indications aux anticoagulants oraux étaient largement dominées par la maladie thromboembolique veineuse (66,04%) et la fibrillation auriculaire (29,56%). Cas n=53 (%) Témoins n=106 (%) p Sexe Hommes 11 (20,8) 30 (28,7) 0,29 Femmes 42 (79,2) 75 (71,4) Age (ans) 89,5 ± 7,7 88,4 ± 7,7 0,4 Indications des AVK Prévention primaire TVP 7 (13,2) 22 (20,8) 0,25 Prévention II TVP 28 (52,8) 48 (45,3) 0,37 Fibrillation auriculaire 15 (28,3) 32 (30,1) 0,8 Cardiopathie ischémique 1 (1,9) 5 (4,7) 0,66 Cardiopathie valvulaire 0 6 (5,7) 0,18 Thrombus OG 2 (3,8) 2 (1,9) 0,6 Artériopathie MI 1 (1,9) 5 (4,7) 0,66 Autres* 6 (11,3) 2 (1,9) 0,01 * (Dilatation de l'oreillette gauche, Anticoagulant lupique, Prothèse valvulaire) Tableau 5. Comparaison des 2 groupes 25

26 IV A 2. Caractéristiques du traitement par AVK (Tableau 6) Répartition des AVK Les trois principales antivitamines K commercialisées en France ont été concernées par l'étude, avec une prédominance pour la warfarine, liée au fait que les médecins de l un des services participant à l étude ont validé et publié un schéma d induction posologique de ce produit pour les personnes âgées (Annexe 2) (13). C est ainsi que 72,1% des patients (73,5% des cas et 71,4% des témoins) étaient sous warfarine (Coumadine ), 21,5% (18,8% des cas et 22,8% des témoins) sous fluindione (Préviscan ) et 6,3% (7,5% des cas et 5,7% des témoins) sous acénocoumarol (Sintrom ). La répartition des AVK était comparable dans les deux groupes (p=0,77). Ancienneté du traitement anticoagulant L ancienneté du traitement anticoagulant était comparable pour les 2 groupes, soit 5,8±9,5 mois pour les cas, et 8,9±11,4 mois pour les témoins (p=0,08). Date du dernier prélèvement avant l'inclusion La durée, en jours, séparant le dosage de deux INR était en moyenne de 13,2±11,66 chez les cas et de 12,21±11,16 chez les témoins (p=0,62). Les modalités de surveillance du traitement par AVK étaient donc comparables dans les deux groupes. Valeur du dernier INR avant inclusion La valeur moyenne de l INR précédant l inclusion semble intéressante à souligner, car tout en restant en zone thérapeutique, elle est statistiquement plus élevée (p<0,001)) chez les "futurs" cas, où elle est de 2,69 (IC 95%, 2,53-2,85) que chez les témoins, où elle est de 2,36 (IC 95%, 2,26-2,46) soit un delta d INR entre les deux groupes d environ 15%. 26

27 Temps passé dans la zone thérapeutique sous anticoagulant Le temps passé dans la zone thérapeutique des AVK (sans modification posologique), avant inclusion, était de 42,69±82,76 jours pour les cas et de 70,56±80,75 jours pour les témoins, sans différence statistiquement significative entre les 2 groupes (p=0,06). Cas (%) Témoins (%) p Ancienneté du traitement (mois) 5,8 ± 9,5 8,9 ± 11,4 0,08 INR précédant l inclusion 2,69 ± 0,5 2,36 ± 0,51 < 0,001 INR à l inclusion 6,06 ± 3,5 2,4 ± 0,46 < 0,001 AVK 0,77 Warfarine (Coumadine ) 39 (73,6) 75 (71,4) Fluindione (Préviscan ) 10 (18,9) 24 (22,9) Acénocoumarol (Sintrom ) 4 (7,6) 6 (5,7) Dernier contrôle INR avant inclusion (jours) 13,18 ± 11,66 12,21 ± 11,16 0,62 Dernier changement posologique avant inclusion 42,69 ± 82,76 70,55 ± 80,7 0,06 (jours) Tableau 6. Caractéristiques du traitement par AVK 27

28 IV B. Les complications hémorragiques (Tableau 7) Les hémorragies représentent la principale complication des traitements par les antivitamines K et sont, selon l AFSAPS, responsables de hospitalisations, chaque année, en France. Dans le cadre de notre étude, 8,9% des patients sous AVK (soit 10 cas et 4 témoins) ont présenté des épisodes hémorragiques, statistiquement plus significatifs chez les patients en excès d anticoagulation (p=0,003). Les hémorragies survenues chez les témoins étaient toutes mineures, n entrainant pas d interruption du traitement, ni même d adaptation posologique de celui-ci. Dans le groupe «cas», 10 sujets (19,2%) ont présenté un épisode hémorragique : il s agissait d hémorragies mineures pour sept d entre eux. Trois patients, représentant 1,89% de l ensemble des patients sous AVK, ont été victimes d hémorragies majeures (avec perte d au moins 2 points d hémoglobine) nécessitant une transfusion sanguine. Certains de ces cas ont présenté simultanément plusieurs sites hémorragiques mineurs. Il n y a eu aucun cas d hémorragie intracrânienne ou d hémorragie fatale durant la période de l'étude. 28

29 Cas n=53 (%) Témoins n=106 (%) p Total 10 (19,2) 4 (3,9) 0,003 Hémorragies mineures Gingivorragies 0 4 (3,8) 0,3 Hématomes cutanés 3 (5,7) 0 0,04 Epistaxis 3 (5,7) 0 0,04 Hémoptysie Hématémèse Méléna 2 (3,8) 0 0,11 Plusieurs types de saignement mineur 2 (3,8) 0 0,11 Hémorragies majeures Hémorragies avec transfusion 3 (5,7) 0 0,04 Hémorragies intracrâniennes Hémorragies fatales Tableau 7. Complications hémorragiques sous AVK 29

30 IV C. Introduction récente de nouveaux médicaments (Tableau 8) 68,2% des sujets en excès d'anticoagulation ont bénéficié de l introduction d'au moins un médicament, largement prescrit en milieu gériatrique, dans les trente jours précédent leur inclusion dans l'étude, contre seulement 32% des témoins (p<0,001). Les médicaments significativement corrélés à un excès d'anticoagulation étaient : l'amiodarone, introduite chez 9,4% des cas, contre aucun chez les témoins (p=0,004) le paracétamol, prescrit chez 18,9 % des cas, contre 0,9% des témoins (p<0,001) le tramadol, administré chez 3 cas et aucun témoin (p=0,04) les fluoroquinolones, introduites chez 11,3 % des cas et 1,9 % des témoins (p=0,02) le lactulose, initié chez 11,3 % des cas et aucun témoin (p=0,001) Médicament Cas Témoins p introduit n=53 (%) n=106 (%) Amiodarone 5 (9,4) 0 0,004 Paracétamol 10 (18,9) 1 (0,9) < 0,001 Tramadol 3 (5,7) 0 0,04 Fluoroquinolones 6 (11,3) 2 (1,9) 0,02 Lactulose 6 (11,3) 0 0,001 Tableau 8. Les médicaments en rapport avec un INR excessif 30

31 IV D. L'influence des pathologies intercurrentes (Tableau 9) 25 patients (16,2%) ont présenté, dans les 30 jours précédents leur inclusion dans l'étude, une pathologie intercurrente modifiant leur état physiologique. Il s'agissait de 23 cas et de 2 témoins. Nous retenons que les déséquilibres des traitements anticoagulants chez les personnes âgées en institution sont significativement corrélés à un état pathologique intercurrent, retrouvé chez 45,1% des cas, contre seulement 1,9% des témoins (p<0,001). Les situations pathologiques relevées étaient : les états fébriles (7,6%), la malnutrition protéino-énergétique (5,7%), les états de déshydratation (4,4%), la diarrhée (3,1%), et les troubles de l alimentation (4,4%). Cas n=53 (%) Témoins n=106 (%) p Fièvre 11 (20,8) 1 (0,9) <0,001 Dénutrition 9 (17) 0 <0,001 Déshydratation 6 (11,3) 1 (0,9) 0,006 Diarrhée 5 (9,4) 0 0,004 Troubles alimentaires 7 (13,2) 0 <0,001 Tableau 9. Les pathologies intercurrentes et l'excès d'anticoagulation 31

32 V. DISCUSSION V A. Justification des traitements anticoagulants Les principales indications des traitements anticoagulants, en pratique courante, sont la prévention primaire et secondaire de la Maladie Thromboembolique Veineuse (MTEV) en milieu chirurgical et médical et la prévention des embolies artérielles liées à la Fibrillation Auriculaire (FA). Parmi les autres indications des AVK, il faut retenir les situations à haut risque embolique après infarctus du myocarde et les prothèses valvulaires. Cette hiérarchie des indications aux AVK est également retrouvée dans notre étude, dans laquelle la MTVE et la FA représentent à elles seules 95 % des indications aux anticoagulants : 66 % des prescriptions d'avk sont liées à une MTEV (18,2% en prévention primaire et 47,8 % en prévention secondaire), alors que 29,5 % des patients sont sous AVK pour une FA. Nous remarquons également que quelques patients présentent simultanément plusieurs indications aux AVK. V A 1. La Maladie thromboembolique veineuse chez le sujet âgé. L'incidence et la prévalence de la MTEV augmentent sensiblement avec l'âge : c'est ainsi qu'en 1991, une étude portant sur des patients hospitalisés pour une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire indiquait que l'incidence de la MTEV était multipliée par 200 entre la deuxième et la huitième décade de vie (2). Plus récemment, Stanke retrouvait, sur 150 patients âgés admis consécutivement en milieu gériatrique et systématiquement explorés par une échographie doppler des membres inférieurs, une prévalence de 23 % de sujets présentant une thrombose veineuse profonde (86). En France, l'étude d'oger a objectivé, dans la région Bretagne, une incidence de MTEV de 1,83 pour 1000 habitants, avec un chiffre atteignant 10 pour 1000 chez les personnes de plus de 75 ans, précisant que la MTEV survient en situation médicale dans 95 % des cas (69). Toujours en France, une étude cas-témoins, multicentrique, réalisée au sein de 19 hôpitaux gérontologiques (dont l'hôpital Émile-Roux à Limeil-Brévannes) et portant sur des patients âgés en moyenne de 85 ans, retrouve, par échographie doppler des membres inférieurs, une incidence de 158 thromboses veineuses profondes pour 1000 patients-années en Unité de Médecine Gériatrique (court séjour), de 35,3 pour 1000 patients-années en unité de Soins de Suite et de Réadaptation et de 10 pour 1000 patient-années en Unité de Soins de Longue Durée (97). 32

33 Dans le cadre de la MTEV, l'indication à un traitement anticoagulant n'est pas discutée et s'impose, y compris chez la personne âgée, lorsqu'on appréhende ses redoutables conséquences potentielles : les séries autopsiques indiquent, en effet, que l'incidence des embolies pulmonaires fatales atteint 33 % chez les sujets âgés institutionnalisés (87). V A 2. La Fibrillation auriculaire chez le sujet âgé La FA est, de loin, le plus fréquent des troubles du rythme cardiaque. En France, cette pathologie affecte 1 million de personnes (2,2 millions de personnes aux Etats-Unis). Sa prévalence est liée à l'âge, allant de moins de 1 % avant 60 ans à 4 % après 60 ans, et 10 % après l'âge de 80 ans (27, 89). La FA est associée à une augmentation de la morbidité en rapport avec les accidents vasculaires cérébraux (AVC) parfois mortels. En France et dans les pays industrialisés, les AVC constituent la première cause de morbidité et la troisième cause de mortalité (104). Compte tenu de l'accroissement de l'espérance de vie dans ces pays, cette pathologie neurovasculaire est un fléau et un problème de santé publique par ses conséquences économiques, sociales et humaines. La morbidité souvent associée (hospitalisations prolongées, handicaps moteurs, troubles cognitifs, démence, dépression, épilepsie, troubles de déglutition, infections diverses) est souvent très lourde et responsable d'un bouleversement dans la vie des patients et de leur entourage : elle est fréquemment à l'origine d'un placement en institution gériatrique. On estime qu'un médecin généraliste ayant en charge 2000 personnes soigne 18 survivants d'avc et voit un nouvel AVC tous les trois mois (56). La FA est la première cause d'embolie cérébrale d'origine cardiaque et l on estime qu'il y a, en France, AVC chaque année, soit un AVC toutes les 3 à 4 minutes (104). Elle est associée à 36,2 % des AVC (tous types confondus) survenant entre 80 et 89 ans (101). La conférence de l'"american College of Chest Physicians" (ACCP) recommande, en l'absence de contre-indication, une anticoagulation au long cours pour tous les patients présentant une FA non valvulaire, si celle-ci est associée à un facteur de risque élevé ou à plus d'un facteur de risque modéré. Les facteurs de risque élevés incluent : l'âge supérieur à 75 ans, un antécédent d'accident vasculaire cérébral transitoire ou constitué, un antécédent d'hypertension artérielle et une fonction ventriculaire gauche altérée ; les facteurs de risque modérés incluent un âge entre 65 et 75 ans, l'existence d'un diabète et une maladie coronaire (52). Cette recommandation se base sur les résultats de plusieurs études randomisées de prévention primaire ou secondaire réalisées, il y a quelques années, démontrant qu'une anticoagulation adéquate réduisait, chez les patients en FA, le risque d'avc de 68 % (52). 33

34 V B. Justification de l'étude Malgré les recommandations consensuelles, un grand nombre de médecins et de gériatres restent réticents à la prescription des AVK chez les sujets âgés ayant une fibrillation auriculaire : alors que 40 à 80 % des personnes de plus de 75 ans présentant une FA répondent aux critères de l'accp et sont éligibles pour un traitement par AVK, seules 25 à 55 % d'entre-elles sont effectivement traitées (10). Interrogés sur cette sous-prescription, les médecins avancent des motifs hétérogènes : des motifs liés aux patients : le risque hémorragique sous AVK augmente avec l'âge des patients les chutes, fréquentes chez le sujet âgé, augmenteraient le risque de survenue des hémorragies intracrâniennes, ce qui limite la prescription des AVK la démence est un facteur important de non-compliance thérapeutique, pouvant rendre risquée la consommation des AVK d'autres motifs liés aux antivitamines K : leur pharmacologie est mal connue des prescripteurs les anticoagulants sont susceptibles de nombreuses interactions médicamenteuses, ce qui majore le risque hémorragique chez les personnes âgées fragiles, souvent polymédiquées. enfin, d'autres facteurs en rapport avec leur propre pratique : la surveillance des patients sous AVK est "chronophage" l'efficacité préventive des traitements par AVK est souvent méconnue Dans une enquête auprès de 280 praticiens (cardiologues, neurologues, internistes, médecins de famille), Bungard et collaborateurs indiquent nettement que les médecins sous-estiment la réduction du risque relatif d AVC chez les patients sous AVK (53 % contre 68 % réels) et surestiment clairement le risque de survenue d une hémorragie majeure sous anticoagulant (10 % contre 1 % en réalité) (12). En France, l AFSSAPS signale environ individus (soit 1 % de la population) sous traitement anticoagulant au long cours. Les AVK sont au premier rang des causes d hospitalisations pour iatrogénie médicamenteuse. 34

35 L incidence des complications hémorragiques sous AVK en milieu gériatrique n est pas connue. Notre étude s est attachée à identifier, chez le sujet âgé hospitalisé en milieu gériatrique, des facteurs de risque spécifiques d anticoagulation excessive et à déterminer l incidence et la sévérité des complications hémorragiques liées aux AVK. V C. Les complications hémorragiques liées à l excès d anticoagulation Dans notre étude, les hémorragies sous antivitamines K sont significativement plus fréquentes chez les patients en excès d anticoagulation : 19,23 % des patients dont l INR est supérieur à 4,5 développent une complication hémorragique, contre 3,85 % des patients dont l INR est resté dans la zone thérapeutique (p<0,002). Ces hémorragies sont le plus souvent mineures et seuls 3 cas (5,66 %) vont présenter une hémorragie grave, toujours associée à un INR élevé, avec une perte d au moins 2 points d hémoglobine justifiant une transfusion sanguine, ce qui représente 1,89 % de l ensemble de notre panel. Nous n avons relevé aucun cas d hémorragie intracrânienne ou d hémorragie fatale. Nos connaissances sur les relations entre le risque hémorragique et l âge des patients sous AVK sont issues d études desquelles les patients très âgés et fragiles sont souvent exclus ; ces études, qui donnent généralement peu d indications utiles en pratique gériatrique courante, produisent des résultats souvent discordants. En 1996, Fihn, dans une étude-référence, combinée (prospective et rétrospective), réalisée dans 6 cliniques d anticoagulation réparties sur le territoire des Etats-Unis et qui inclut 2376 patients suivis pendant 3702 patients-années, dont 81 personnes de plus de 80 ans, signale que l âge ne constitue pas un facteur déterminant de risque hémorragique en cas de traitement par warfarine. L incidence des hémorragies mineures est calculée à 18 pour 100 patients-années chez les moins de 50 ans et à 16,3 pour 100 patients-années chez les personnes de plus de 80 ans, la différence n étant pas significative sur le plan statistique. Aucune différence n est notée pour les hémorragies majeures, dont l incidence est de 9,3 pour 100 patients-années avant 50 ans, et de 4,4 pour 100 patients-années pour les sujets de plus de 80 ans, qui sont toutefois plus concernés par la survenue d hémorragies fatales (28). Plus récemment, Torn, dans un travail comparable effectué à la clinique d anticoagulation de Leiden (Pays-Bas) et qui inclut 4202 patients sous AVK dont 696 sujets de plus de 80 ans, retrouve une augmentation de l incidence des événements hémorragiques avec l âge. L incidence des hémorragies majeures passe de 1,5 pour 100 patients-années avant 60 ans, à 4,2 pour 100 patients-années chez les plus de 80 ans (90). Entre temps, Copland, après une étude rétrospective réalisée dans des conditions comparables, chez des patients sous AVK pour une fibrillation auriculaire, a signalé que lorsque la surveillance du 35

36 traitement anticoagulant était optimisée, l incidence des complications hémorragiques majeures n était pas plus élevée après 75 ans (2,8 pour 100 patients-années), comparativement à un groupe contrôle plus jeune (2,9 pour 100 patients-années) (18). Nous retrouvons, dans notre travail, des taux d'hémorragies sous antivitamines K comparables aux meilleurs résultats signalés dans la littérature, même si les études publiées se sont essentiellement intéressées à des patients âgés ambulatoires, vivant au domicile. Comme nous l'avons signalé plus haut, les risques hémorragiques sous AVK sont largement surestimés par la plupart des médecins, dont les craintes sont souvent peu fondées. C'est ainsi, par exemple, que quelques études associent une augmentation du risque d'hémorragie intracrânienne spontanée aux patients âgés sous anticoagulants oraux, ce qui peut limiter la prescription des ces produits dans cette tranche de la population (25). Mais de nombreux travaux, dont celui de Man- Song-Hing et l'étude Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators (SPAFI), prouvent que cette augmentation du risque d'hémorragie intracrânienne spontanée est essentiellement retrouvée chez les patients dont l'hypertension artérielle n'est pas contrôlée : il est donc raisonnable, en pratique courante, de retarder l'initiation d'un traitement par AVK jusqu'à l'obtention d'une pression artérielle systolique et diastolique acceptable (59, 107). Un autre exemple est celui de la surestimation du risque hémorragique chez les patients âgés sujets aux chutes, avec l'éventualité de survenue de traumatisme crânien susceptible d'engendrer un hématome cérébral. Il a été calculé que même sous anticoagulant, le risque de développer un hématome sous-dural post-chute était si faible que le sujet en fibrillation auriculaire présentant un risque moyen d'avc (5 % par an), devrait être victime d'environ 300 chutes par an pour que le risque du traitement anticoagulant soit supérieur au bénéfice attendu (60). Cela n'empêche pas, évidemment, de prendre en institution gériatrique ou au domicile, les mesures nécessaires pour limiter le risque des chutes et leur sévérité. Nous estimons, avec d'autres, que ce qui est déterminant pour limiter le risque hémorragique chez le patient sous anticoagulant, outre le respect des contre-indications indiscutables présentes chez le patient (diathèse hémorragique connue, thrombopénie, hypertension artérielle non contrôlée, non-compliance thérapeutique), c est l'optimisation de la qualité de la prise en charge et de la surveillance du traitement. C'est largement ce qui explique, selon nous, dans notre étude, une incidence relativement faible des complications hémorragiques sous AVK. En effet, l'un des services ayant participé à cette étude a acquis une "culture de l'anticoagulation" du patient âgé. Cela se matérialise concrètement par la publication et l'application d'un protocole validé d'initiation d'un traitement par la warfarine pour les personnes âgées, un enseignement régulier aux médecins sur le maniement des antithrombotiques et une collaboration étroite avec le laboratoire local 36

37 pour l'optimisation des contrôles biologiques, ce qui a notamment facilité la réalisation de cette étude (13, 14). V D. Les facteurs spécifiques de déséquilibre des traitements anticoagulants V D 1. Les médicaments Les interactions médicamenteuses sont une cause majeure d excès d anticoagulation. Notre étude indique que certaines modifications thérapeutiques sont significativement corrélées à un risque d INR excessif. C est ainsi que 83,24% des patients en excès d anticoagulation ont reçu, dans les 30 jours précédents, un nouveau médicament, contre 29,59% seulement pour les témoins, restés en zone thérapeutique (p=0,000). Ces médicaments sont largement prescrits en milieu gériatrique. L Amiodarone. L amiodarone, classiquement considéré comme un antiarythmique de classe III dans la classification de Vaughan Williams, est utilisé depuis de nombreuses années dans le traitement et la prévention des troubles du rythme ventriculaire et supra-ventriculaire. En France, ce médicament est autorisé dans : la prévention des récidives de tachycardies ventriculaires menaçant le pronostic vital ou documentées symptomatiques et invalidantes la prévention des récidives de tachycardie supra-ventriculaires en cas de résistance ou de contreindication aux autres thérapeutiques le traitement des tachycardies supra-ventriculaires. Si la fibrillation auriculaire, trouble du rythme cardiaque le plus fréquent chez la personne âgée, affecte 10% de la population générale après l âge de 80 ans, elle atteint une proportion bien plus importante chez les octogénaires en institution, avec une prévalence de 30%. Dans cette pathologie, l amiodarone est, chez le sujet plus jeune, retenue comme médicament de deuxième, voire de troisième intention (après les antiarythmiques des classes Ic et Ia), en raison de ses complications extra-cardiaques. Mais chez le sujet âgé, présentant très souvent des contre-indications aux antiarythmiques de référence (insuffisance cardiaque, dysfonction systolique, angor, bronchospasme, insuffisance rénale) (14), ce produit a une très large prescription. 37

38 Une étude rétrospective réalisée par requête sur les systèmes informationnels du régime général de l Assurance Maladie de l Aveyron, entre Avril 2002 et Mars 2003, indique une prévalence de patients sous amiodarone de 42 pour habitants, avec une médiane entre 75 et 79 ans (109). En 2003, l amiodarone représentait 45 % (en montant) des médicaments de la classe des antiarythmiques vendus en Région Rhône-Alpes (108). En institution, la prévalence de patients traités par amiodarone n est pas connue, mais elle est probablement très importante, compte-tenu de la fréquence de la fibrillation auriculaire dans cette population et du nombre de patients victimes d'accident vasculaire d'origine thromboembolique qui y sont accueillis. Notre étude indique que 9,43 % des patients en anticoagulation excessive ont bénéficié, dans les jours précédents, de l introduction d amiodarone (Cordarone ) dans leur traitement, alors qu aucun des témoins à INR stable n avait reçu ce traitement (p<0,001). Dans une enquête prospective réalisée en France en 2003, dans une population de patients hospitalisés, âgés de plus de 70 ans et portant sur les "surdosages" en antivitamine K, Siguret et al. signalaient que sur 59 cas de "surdosage" identifiés, 10 cas (16,5%) concernaient des patients pour lesquels l amiodarone avait été introduite dans les 10 jours précédents la découverte du "surdosage" (79). Cette prévalence est apparemment plus importante que celle retrouvée dans notre étude, mais le travail de nos confrères portait sur une structure incluant, outre des lits de SSR et d SLD, des lits de court séjour gériatrique (Unités de Gériatrie Aigüe et Médecine Gériatrique), plus propices à la découverte de nouveaux cas de fibrillation auriculaire. L effet potentialisateur de l amiodarone sur les antivitamines K et la warfarine en particulier, est connu depuis 1981, avec un niveau de preuve important (61, 73, 15). Cet effet a, depuis, été confirmé par plusieurs travaux, le plus fréquemment cité étant celui de Kerin et al., publié en 1988 : il s agit d une étude rétrospective portant sur une série de huit patients recevant concomitamment de l amiodarone et de la warfarine et qui ont été suivis pendant huit semaines. Tous ces patients, dont l INR était en zone thérapeutique au préalable, avaient reçus une dose de charge identique d amiodarone, suivie par une dose d entretien allant de 200 à 400 mg par jour ; dans les 15 jours suivants l introduction de l amiodarone, l INR mesuré chez les huit patients avait augmenté en moyenne de 44 % (44). Les études les plus récentes ont montré que l interaction amiodarone-warfarine était dose et concentration plasmatique d amiodarone dépendantes et que le niveau de déstabilisation de l INR était étroitement corrélée à la dose d entretien de l amiodarone, justifiant de réduire, à l introduction de l amiodarone, la dose d anticoagulant de 25 à 40 % (76). 38

39 Cette interaction se manifeste après un temps de latence variable, correspondant à l accumulation de l amiodarone dans l organisme, en particulier dans les tissus adipeux et les poumons, mécanisme dépendant de la demi-vie plasmatique de l amiodarone (en moyenne 28 jours, soit 13 à 107 jours selon les sujets). En fonction des doses de charge et d entretien de l amiodarone, l interaction avec la warfarine se traduit plus ou moins rapidement par une élévation de l INR et peut persister plusieurs semaines, jusqu à obtention de l équilibre plasmatique de l amiodarone, atteint le plus souvent entre 4 et 12 semaines, mais parfois après plus d un an, pour les sujets chez lesquels la demi-vie de l amiodarone est la plus longue (15, 76). L interaction entre ces 2 produits est de type pharmacocinétique. Ils sont tous les deux métabolisés au niveau hépatique, par l intermédiaire du cytochrome P450. La warfarine, mélange racémique de 2 énantiomères, produit des métabolites inactifs sous l action des iso-enzymes CYP1A2 et CYP3A4 (sur l isomère R) et CYP2C9 (sur l isomère S qui possède des propriétés anticoagulantes six fois supérieures). Le métabolite actif de l amiodarone, le déséthylamiodarone (DEA) inhibe de façon compétitive les iso-enzymes CYP2CP et CYP1A2, limitant la métabolisation des 2 isomères de la warfarine par cette voie ; cela se traduit par une diminution de la clairance plasmatique et une augmentation des concentrations plasmatiques de la warfarine, d où une potentialisation de son effet anticoagulant (66, 48). Le Paracétamol Depuis sa découverte fortuite par deux médecins strasbourgeois, Cahn et Hepp, en 1886 (72), le paracétamol s est imposé comme antalgique et antipyrétique de référence. En France, les quatre médicaments les plus vendus, en quantité, en officine, sont l Efferalgan, le Doliprane, le Dafalgan et le Di-Antalvic, spécialités qui contiennent toutes du paracétamol (106). En institution pour personnes âgées, le paracétamol était, en 2003, retrouvé dans 15,7% des ordonnances (71). Le paracétamol est considéré comme l antalgique et l antipyrétique de première intention chez les patients sous antivitamine K, car il n interfère pas avec l hémostase primaire, ce qui n est pas le cas de l acide acétylsalicylique ou des anti-inflammatoires non-stéroïdiens, qui, de plus, sont associées à un risque hémorragique digestif accru chez les personnes âgées. Par ailleurs, la douleur est le symptôme le plus fréquent rencontré chez la personne âgée, au domicile ou en institution ou elle est retrouvée, selon les enquêtes, chez 50 à 83 % des sujets. Cela se traduit, dans ce milieu, par une large association paracétamol - antivitamine K. 39

40 Dans notre étude, 18,87 % des patients en excès d anticoagulation ont reçu, dans les jours précédents l élévation de leur INR, du paracétamol, ce qui n est le cas que de 0,94 % des témoins (p<0,0001). Cela suggère une potentialisation du traitement anticoagulant par le paracétamol. La suspicion d une telle interaction est ancienne, évoquée dès 1968, étayée depuis par plusieurs études, mais est parfois discutée, et peu d études sont disponibles sur le sujet. En 1968, dans une étude prospective, contrôlée, randomisée et en double-aveugle, Antlitz détermine qu une prise prolongée et à dose élevée (2600 mg par jour pendant quatre semaines) de paracétamol chez des patients sous doses stables d AVK augmente significativement le temps de prothrombine (3). En 1998, Hylek et al. conduisent une étude rétrospective, de type cas-témoins, chez des sujets ambulatoires (93 patients et 196 témoins), avec pour objectif d identifier, les causes d anticoagulation excessive chez des sujets d âge moyen de 70 ans en fibrillation auriculaire : ils identifient que 56 % des patients dont l INR est supérieur à 6 ont pris, dans les jours précédents, du paracétamol (le plus souvent à visée antipyrétique), contre 36 % des témoins, dont l INR est resté thérapeutique, entre 1,7 et 3,3 (p<0,001) et déterminent une corrélation positive entre la dose totale de paracétamol ingérée et le niveau d augmentation de l INR (42). Plus récemment, Mahé et al., au terme d une étude prospective, contrôlée, en double aveugle, chez 11 patients ambulatoires d âge moyen de 66 ans, sous warfarine à dose stable, retrouvent également une augmentation significative (p=0,001) de l INR après ingestion de paracétamol pendant 14 jours, à la dose de 4 g par jour, confirmant l existence d une potentialisation de la warfarine par le paracétamol (58). Enfin, en 2004, Wittkowsky, dans une étude longitudinale portant sur près de patients sous warfarine, montre que les médicaments contenant du paracétamol arrivent en tête, par leur fréquence de prescription (22,7% des patients), dans l'accroissement de l'inr lié à une interférence médicamenteuse (100). Mais certaines études n aboutissent pas aux mêmes conclusions. C est ainsi qu en 2002, Fattinger et al., dans une étude de type cas-témoins, réalisée en Suisse chez des patients hospitalisés âgés de 65 ans en moyenne (54 malades et 180 témoins), ne retrouvent pas de modification significative de l INR après une co-prescription de 2220 mg de paracétamol et de phenprocoumone (dérivé coumarinique non commercialisé en France, dont la demi-vie plasmatique est très longue, entre 5 et 10 jours) durant 5 jours, suggérant que l interaction AVK-paracétamol ne concerne que la warfarine (26). Cette absence d interaction entre le phenprocoumone et le paracétamol est confirmée par Gadisseur, au terme d une étude randomisée, en double-aveugle, portant sur 31 patients (10 patients sous placebo, 11 patients sous 1500 mg par jour de paracétamol et 10 patients sous 3000 mg par jour de paracétamol) (29). 40

41 Depuis peu, des travaux tentent d expliquer ces résultats apparemment contradictoires et le cas rapporté par Gebauer semble intéressant à décrire : il s agit d un homme âgé de 74 ans, sous warfarine à dose stable pour une fibrillation auriculaire, chez lequel l INR s élève brutalement sous paracétamol. Afin d enquêter sur ce phénomène, et après correction de son INR, il lui est de nouveau administré du paracétamol à la dose de 4 g par jour pendant 3 jours, ce qui se traduit par une nouvelle augmentation de l INR, qui passe de 2,3 à 6,4. Parallèlement, d autres paramètres sont mesurés, notamment l activité des facteurs vitamine-k-dépendants et la concentration plasmatique de warfarine : c est ainsi que l activité des facteurs VII et X passent respectivement de 29,4% et 27% avant l introduction du paracétamol à 15,5% et 20,2% après 3 jours de co-médication, au moment où l INR est mesuré à 6,4, alors que la concentration plasmatique de warfarine reste paradoxalement stable, posant l hypothèse d une interaction de type pharmacodynamique entre le paracétamol et la warfarine (30). D autres travaux, comme ceux de Whyte, ont d ailleurs confirmé, chez les patients sous warfarine, la diminution de l activité des facteurs de coagulation vitamine K dépendants, en particulier du facteur VII. En effet, cette diminution, qui est constatée lors des intoxications au paracétamol, disparaît après l administration de N-acétylcystéine, l antidote du paracétamol (98). L étude conjointe des métabolismes de la warfarine et du paracétamol semble pouvoir expliquer les résultats apparemment contradictoires décrits dans la littérature. Comme nous l avons décrit plus haut, la warfarine est un mélange racémique de 2 énantiomères, l isomère -S ayant un pouvoir anticoagulant beaucoup plus puissant que l isomère -R. La S-warfarine est essentiellement métabolisée en 7- hydroxywarfarine par l iso-enzyme CYP2C9 alors que la R-warfarine est métabolisée par les iso-enzymes CYP1A2 et CYP3A4, qui participent également, de manière partielle, à la métabolisation du paracétamol, qui est prioritairement métabolisée par l iso-enzyme CYP2E1. La plupart des études soulignent que le paracétamol ne potentialise pas le traitement anticoagulant chez les sujets sains, comme l a démontré Kwan (49). Il est donc avancé que l interaction entre la warfarine et le paracétamol ne serait cliniquement significative que sur des terrains particuliers, lorsque la métabolisation du paracétamol n'est plus possible par les voies habituelles : c est ainsi que chez le sujet âgé, chez lequel il a été démontré une diminution, liée au vieillissement, de l activité de l iso-enzyme CYP2E1, le paracétamol utiliserait les voies des iso-enzymes CYP1A2 et CYP3A4, inhibant de façon compétitive la métabolisation de la R-warfarine et déstabilisant le traitement anticoagulant (51). Le même phénomène est observé chez les patients hypertendus et ceux en hypoxie tissulaire (insuffisance cardiaque, cœur pulmonaire aigu ou chronique, fibrillation auriculaire). D un autre côté, une étude récente de Thijssen et al., sur la base d un travail biologique, vient de montrer que le métabolite actif du paracétamol, le N-Acétyl-Para-benzoQuinone-Imine (NAPQI), exerçait un effet inhibiteur sur l activité de la vitamine K époxyde réductase (VKOR), cible des antivitamines K, 41

42 aboutissant en cas de co-prescription, à une situation d excès d anticoagulation, en particulier chez le sujet âgé (88). Il semble donc que chez le sujet âgé, du fait du vieillissement hépatique, de la diminution en quantité et en qualité des iso-enzymes du cytochrome P450, l administration conjointe du paracétamol et de warfarine comporte un risque de potentialisation du traitement anticoagulant devant inciter à limiter les doses de paracétamol, la durée de la co-prescription, et à intensifier la surveillance de l INR. Le Tramadol L'impact du phénomène douloureux est si important chez le sujet âgé que les antalgiques de palier I, tel le paracétamol, trouvent rapidement leurs limites en terme d'efficacité. Dans ce contexte, l'arrivée, en 1997, du tramadol sur le marché a constitué une étape importante. Il est classiquement considéré comme un opioïde faible (palier II-III). Il possède un mécanisme d'action triple : une action agoniste mu, une inhibition de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline qui contrôlent les voies descendantes de la douleur, et une libération accrue de sérotonine. Sa galénique favorise son utilisation chez la personne âgée : en effet, se présentant sous des formes à action immédiate ou retard, il peut être administré en perfusions continues ou discontinues, voire à l'aide de pompes d'auto-analgésie. Le tramadol présente, par comparaison aux morphiniques, un faible risque de dépression respiratoire et semble avoir un intérêt dans la sédation des douleurs mixtes, malgré la relative fréquence des effets indésirables digestifs à type de nausées. Notre étude indique que 5,66 % des patients en excès d'anticoagulation ont récemment reçu du tramadol, contre aucun chez ceux dont l'inr est resté en zone thérapeutique (p<0,01), indiquant une possible interaction entre les antivitamines K et le tramadol. Lors de l'association du tramadol à un traitement anticoagulant, quelques cas d'allongement des temps de coagulation, avec parfois des conséquences hémorragiques, ont été publiés, concernant aussi bien la warfarine que l'acénocoumarol ou le fluindione, chez des personnes âgées (77, 75, 36, 16). Toutefois, dans le cadre d'une étude prospective contrôlée et en double aveugle, portant sur 19 patients à INR stable sous anticoagulant oral, Boeinjinga et al. ne retrouvent aucune influence du tramadol chez les patients traités par le phenprocoumone, suggérant une absence d'interaction entre les 2 produits (9). Les données de la littérature sont donc apparemment contradictoires, et, tout comme avec le paracétamol, plusieurs observations explicatives peuvent être soulignées. 42

43 Tout d'abord, l'étude de Boeinjinga est de type expérimental et inclut des sujets jeunes (âge moyen inférieur à 50 ans), sains et volontaires, auxquels il est administré le phenprocoumone, dérivé coumarinique à demi-vie particulièrement longue. A l'opposé, tous les cas publiés dans la littérature et suggérant une interaction entre le tramadol et les anticoagulants oraux concernent des patients âgés, polypathologiques, souvent dénutris, à fonction rénale altérée. Ensuite, le tramadol et la warfarine ont une voie métabolique commune, via l'iso-enzyme CYP3A4 (également utilisé par le paracétamol), site d'interaction potentiel (36). Il est donc plausible que cette interaction se manifeste dans les mêmes conditions que celles suggérées pour le paracétamol, à savoir l'utilisation de doses élevées, chez des patients fragilisés par le vieillissement, la dénutrition et la diminution des capacités métaboliques, qui génèrent une augmentation de la forme libre et donc active des anticoagulants par déplacement de leurs sites de liaisons protéiques (16). Nous suggérons aux gériatres une prudence et un monitorage plus attentif des patients sous antivitamines K recevant par ailleurs du tramadol Les fluoroquinolones Une étude américaine récente, réalisée dans 11 structures hébergeant au long cours des personnes âgées indique que les fluoroquinolones sont les antibiotiques les plus prescrits, représentant 28 % des administrations d'antibiotiques (22 % pour la seule lévofloxacine), loin devant les furanes (19 %) (65). En France, cette sous-classe d'antibiotique, bien que moins prescrite que d'autres, est, selon les données de l'union Régionale des Caisses d'assurance Maladie de la région Rhône Alpes, celle qui augmente le plus en volume et en montant remboursé. En effet, les fluoroquinolones, par leurs caractéristiques pharmacologiques, représentent une excellente alternative à l'amoxicilline-acide clavulanique : tout en provoquant, par voie orale, moins d'effets digestifs indésirables, leur volume de distribution important est intéressant pour le traitement des infections respiratoires, hépato-biliaires, urinaires et cutanées ; de plus, leur spectre d'action est large. Ils sont donc susceptibles d'une co-administration avec les antivitamines K. Dans notre étude, 11,3 % des sujets avec un INR excessif ont reçu un traitement par fluoroquinolone, contre seulement 1,9 % des témoins (p<0,01), ce qui semble impliquer ce produit dans l'augmentation de l'inr. 43

44 Ces dernières années, plusieurs cas d'anticoagulation excessive liée à une administration simultanée entre des fluoroquinolones (en particulier la lévofloxacine, la ciprofloxacine et la norfloxacine) et des anticoagulants oraux ont été publiés, soulevant le problème d'une possible interaction (43, 32, 4, 24). Toutefois, cette interaction reste controversée et n'est pas retrouvée par tous les auteurs (55, 103, 23). Mais les études contestant cette interaction souffrent souvent de biais méthodologiques relevés par plusieurs auteurs (34, 19) : faible taille des échantillons, répartition aléatoire peu rigoureuse, sujets souvent jeunes et sains, administration d'une dose unique de warfarine. Paradoxalement, toutes ces études concluent à la nécessité d'une co-prescription prudente des 2 produits et aux Etats-Unis, la Food and Drug Administration (FDA) a obtenu qu'un changement soit apporté à la monographie du Levaquin (Lévofloxacine), à la suite de notifications spontanées issues des milieux médicaux. Il semble donc que l'interaction soit surtout l'apanage de terrains particuliers, notamment les personnes âgées et fragiles. Selon les cas signalés, l'effet de la warfarine augmente dans un délai de deux à 16 jours suivant l'ajout de la fluoroquinolone (24). Les mécanismes régissant la possible interaction entre les fluoroquinolones et la warfarine sont incertains et il est évoqué : soit le déplacement de la warfarine de ses sites de liaisons protéiques, soit la réduction de la flore intestinale produisant la vitamine K, soit une diminution du métabolisme de la warfarine (43). Le lactulose La constipation est fréquente chez le sujet âgé. La personne âgée normale a une fréquence de selles comparable à celle de la personne jeune, mais elle se distingue par une diminution des pressions sphinctériennes au repos et à l'effort, ainsi que par une augmentation de la pression intra-rectale lors des manœuvres de distension (63). Ce phénomène est beaucoup plus marqué chez la femme âgée, favorisé par les grossesses multiples et le syndrome de descente du plancher pelvien. D'autres éléments favorisent la constipation chez le sujet âgé fragile : la sédentarité et la réduction des activités physiques, la déshydratation relative, la faiblesse de la musculature abdomino-pelvienne, les comorbidités. 44

45 La constipation est l'un des principaux symptômes dont se plaignent les sujets âgés. Une récente enquête française, réalisée par questionnaire, portant sur sujets âgés de plus de 75 ans, dont 1440 de plus de 65 ans, indique que près de 20 % des sujets âgés souffrent de constipation (82, 40). Dans les institutions gériatriques, cette prévalence est encore plus élevée et la constipation affecte, selon les sources, de 27 à 42 % des patients (40, 31, 92). La personne âgée se distingue par une consommation accrue de laxatifs : 30 % contre 6 % avant 40 ans (62). Il n'est donc pas surprenant de retrouver, chez les séniors, une co-administration laxatifantivitamine K. Dans notre étude, 11,3% des patients en excès d anticoagulation ont reçu, dans les jours précédents le déséquilibre de leur INR, du lactulose, contre aucun chez les témoins (p < 0,001), ce qui suggère l'existence d'une interaction entre les deux produits. La littérature internationale est très pauvre sur une éventuelle potentialisation des anticoagulants par les laxatifs. A notre connaissance, une seule étude a enquêté sur ce thème, confirmant nos observations. Il s'agit d'une étude de cohorte, prospective, qui a suivi 1124 patients sous anticoagulant au long cours (acénocoumarol ou phenprocoumone), dans un centre d'anticoagulation ; dès qu'un INR était supérieur à 6, la consommation de laxatifs par les patients était analysée. Après ajustement des facteurs confondants, il en ressortait que le lactulose était le seul facteur associé à une anticoagulation excessive, aussi bien en analyse univariée que multivariée, avec un risque relatif de 3,4 (IC 95%, 2,2-5,3). Les autres laxatifs n'étaient pas impliqués dans ce risque d'inr excessif, qui concernait quasi-exclusivement des personnes âgées (96). L'hypothèse avancée pour expliquer cette interaction, qui reste à confirmer par d'autres travaux, est que le lactulose, qui accélère le transit intestinal, diminue plus l'absorption digestive de la vitamine K que celle des antivitamines K, en particulier chez les personnes âgées et fragiles, engendrant une anticoagulation excessive. De plus, il a été montré une diminution de production de ménaquinone (vitamine K2) par les bactéries du tractus intestinal après administration de lactulose (94). V D 2. Les états pathologiques intercurrents Certains états pathologiques sont connus pour déstabiliser un traitement anticoagulant. C'est ainsi que la littérature est bien documentée sur l'augmentation du risque hémorragique sous AVK chez les patients en hyperthyroïdie (fréquente chez le sujet âgé) ou présentant une insuffisance hépatique (le taux de prothrombine en est d'ailleurs un excellent marqueur). 45

46 D'autres situations sont suspectes d'interaction avec les traitements par AVK, mais les éléments de preuve manquent, faute d'études spécifiques, malgré quelques cas rapportés : c'est notamment le cas de l'insuffisance rénale aiguë, de l'insuffisance cardiaque, des pneumopathies, des cancers, des troubles nutritionnels, de la diarrhée, des états fébriles, voire des polypathologies (21). Dans notre travail, les déséquilibres des traitements anticoagulants associés à des états pathologiques intercurrents concernent 45,1 % des patients, contre seulement 1,94 % des témoins (p<0,001). Les états fébriles Les infections nosocomiales sont très fréquentes en institution gériatrique, avec une incidence allant de 3 à 7 pour 1000 résidents/jour, soit 1 à 2 infections par résident par an (11). En France, leur prévalence est estimée à 9,9% (81). Les infections constituent, en fréquence, la troisième cause de transfert des résidents en structure de court séjour (6). En milieu gériatrique, les infections sont favorisées par plusieurs facteurs : la polypathologie la dépendance (pneumopathies de déglutition) l'alitement (risque d'escarres) le déficit intellectuel (déambulation favorisant la contamination) la vie communautaire (repas, animations) les procédures invasives (sondes diverses) le manque de chambres individuelles Les infections de l'appareil respiratoire représentent 40 % des infections nosocomiales et sont, de loin, la première cause de mortalité par infection hospitalière (41). Dans notre étude, la fièvre, symptôme principal de l'infection, est significativement présente chez les patients en excès d'anticoagulation, retrouvée chez 20,75 % d'entre eux, contre seulement 0,94 % des témoins (p<0,001), ce qui est en faveur d'une interaction "état fébrile-avk". Cette possible interaction, suspectée depuis longtemps, est peu documentée dans la littérature. Dès 1943, Richards décrivait que l'induction d'un état fébrile chez les rats augmentait considérablement la réponse au dicoumarol (74). 46

47 Plus récemment, en 1964, Loeliger et al., démontraient que les taux biologiques des facteurs de coagulation II, VII, IX et X diminuaient chez les patients fébriles (53). Plusieurs hypothèses sont avancées, pour expliquer cette possible influence des états fébriles sur les traitements anticoagulants. L'une est liée au traitement antipyrétique utilisé pour soulager les sujets fébriles. Comme nous l'avons indiqué plus haut, le paracétamol est actuellement l'antipyrétique de référence ; nous avons souligné que dans certaines conditions, l'association paracétamol-avk entrainait une diminution de la métabolisation de la warfarine au niveau des iso-enzymes du cytochrome P450. Sonne a montré qu'en cas de pneumopathie fébrile, la clairance des antipyrétiques était diminuée de 36 % (84). Une autre hypothèse est celle de l'augmentation de la clairance des facteurs vitamine-kdépendants chez le patient fébrile, comme le montre Loeliger (53). Enfin, une troisième hypothèse tient à l'hypoalbuminémie relative démontrée par Oester chez le patient fébrile sous AVK, responsable d'une augmentation de l'effet anticoagulant (68). Les troubles de l'alimentation et la malnutrition La malnutrition protéino-énergétique (MPE) est fréquente chez le sujet âgé. Elle est favorisée par la polymédication, les troubles dentaires (hygiène, prothèse inadaptée ou non portée), les troubles de la déglutition, l'isolement socio-affectif (veuvage, absence d'intervention médico-sociale ou familiale), la dépression, les troubles cognitifs et la perte d'autonomie. Sa prévalence est estimée à 1% de la population des personnes âgées saines vivant au domicile, à 4% des patients recevant des soins à domicile, à 5% des patients atteints de la maladie d Alzheimer et suivis au domicile, à 20% des patients hospitalisés et à 37% des sujets âgés institutionnalisés (35). Notre étude identifie, chez les patients en situation d'inr excessif, 30,2 % de cas présentant une malnutrition protéino-énergétique et/ou des troubles de l'alimentation (anorexie, troubles de déglutition), contre aucun cas dans le groupe témoin (p<0,001), ce qui laisse présager une interaction entre un état nutritionnel altéré et une anticoagulation excessive. Les risques liés à une modification du régime alimentaire chez les patients sous AVK au long cours sont généralement sous-estimés, malgré la description de plusieurs cas, rapportés dans la littérature. Les apports alimentaires en vitamine K sont probablement en cause dans ces modifications de l'inr (17). Sorano et al. avaient montré qu'un apport quotidien de 20 à 40 µg de phylloquinone (vitamine K1, d'origine végétale), soit 2 fois moindre que ce qui est généralement recommandé, était suffisant pour maintenir la stabilité thérapeutique d'une anticoagulation orale (85). 47

48 Les sujets sous AVK et en situation de malnutrition protéino-énergétique, avec un apport insuffisant en vitamine K1, seront donc à risque d'anticoagulation excessive et d'hémorragie. À l inverse, des cas d'inr bas ou de résistance aux antivitamines K sont décrits chez des sujets recevant une diète riche en protéine et pauvre en glucide, voire des compléments alimentaires multivitaminés, souvent trop riches en vitamine K1 (47, 5, 45). La diarrhée et la déshydratation Un état diarrhéique et/ou une déshydratation clinique sont retrouvés chez 22,9 % des patients en INR excessif, contre seulement 0,9 % des témoins (p<0,006), dans notre étude, ce qui semble impliquer ces situations dans les causes d'excès d'anticoagulation. À notre connaissance, seuls quelques cas d'inr excessif en rapport avec une diarrhée sont rapportés dans la littérature, dont celui d'une femme de 56 ans, antérieurement contrôlée sous warfarine, qui a présenté six épisodes d augmentation de l'inr, chaque épisode ayant été associé à une diarrhée aiguë d'une durée de un à quatre jours. La patiente n'avait pas pris de doses supplémentaires de warfarine et n'avait pas débuté de nouveaux médicaments avant les épisodes. Il n'avait pas été diagnostiqué de maladie hépatique ou de syndrome de malabsorption aiguë ou chronique, la patiente rapportant toutefois une baisse de 25 à 50 % de ses apports alimentaires habituels (83). L'explication la plus plausible à cette interaction est celle d'une malabsorption de la vitamine K1 (origine alimentaire), en cas de diarrhée aiguë, au niveau de l'intestin proximal, ce qui peut prédisposer les patients sous warfarine à un INR excessif, avec un risque hémorragique, comme dans le cas décrit par Black (7). 48

49 VI. LE PROBLÈME POSÉ PAR L INR PRÉCÉDENT L INCLUSION Bien qu'en zone thérapeutique, L'INR précédent l'inclusion, mesuré environ 12 jours avant l'inclusion, est statistiquement plus élevée chez les "futurs" cas : il est de 2,69 ((IC 95%, 2,53-2,85), contre 2,36 (IC 95%, 2,26-2,46) pour les témoins (p<0,001). Cela peut suggérer que la survenue, au cours d'un traitement anticoagulant oral, d'un delta d'inr significatif (environ 15 % dans notre étude), malgré un INR en zone thérapeutique, serait prédictif d'un déséquilibre thérapeutique imminent, avec ou sans conséquence hémorragique. Cette observation rejoint les conclusions récentes de Kucher et coll. Au sein d'une cohorte de 2391 patients âgés de 60 ans en moyenne, suivis dans un centre d'anticoagulation, 32 patients ayant présenté une hémorragie majeure (justifiant une hospitalisation) ont été appariés à 64 témoins comparables pour l'âge, le sexe, l'indication à la warfarine et l'ancienneté du suivi par le centre. Les auteurs ont comparé, entre les 2 groupes, les séries d'inr précédant la date de survenue du phénomène hémorragique. L'INR au moment de l'événement hémorragique était de 5,9±5,9 pour les cas, contre 2,3±0,7 pour les témoins (p<0,001) ; l'inr précédent, mesuré respectivement 11 et 18 jours avant (différence non significative), tout en étant dans la zone thérapeutique pour les 2 groupes, était de 3±1,2 pour les cas, et de 2,3±0,8. Il était plus élevé chez les "futurs" cas (p<0,001). Les INR antérieurs étaient comparables pour les 2 groupes (46). L'INR semble donc s'élever très peu de temps avant la survenue d'une complication hémorragique, rendant celle-ci difficilement prévisible en pratique clinique courante. 49

50 VII. LES LIMITES DE L ÉTUDE VII A. Limites liées à la population étudiée et au recueil des données L'étude a été réalisée au sein d'une population très âgée, en milieu hospitalier spécialisé. Cette population est très hétérogène et inclut notamment des patients présentant des troubles cognitifs ou des incapables majeurs. Les contraintes découlant des textes réglementaires et en particulier le respect de la loi relative à la protection des personnes se prêtant à des recherches biomédicales (Loi dite Huriet-Serusclat du 20 décembre 1988, modifiée en 2004), imposant le recueil du consentement écrit et éclairé des personnes concernées, ont limité les possibilités d'investigations biologiques et/ou morphologiques sur les sujets de l'étude et des cas d'hémorragies occultes ont pu échapper aux investigateurs. Dès la phase de conception, il avait été décidé de s'abstenir de tout prélèvement biologique spécifique pour les sujets de l'étude. C'est ainsi que l'évaluation de l'état nutritionnel ou de l'état d'hydratation ne s est pas appuyée sur des données biologiques et a reposé uniquement sur l'appréciation clinique des médecins-référents. Un biais est donc ici possible, dans la mesure où, au préalable, il n'a pas été proposé une définition rigoureusement homogène des critères cliniques de malnutrition protéinoénergétique ou de déshydratation. De même, l'absence de prélèvement biologique complémentaire, il n'a pas été permis de déterminer, comme cela est suspecté par certains auteurs, si l'insuffisance rénale aiguë augmentait l'effet anticoagulant des antivitamines K. VII B. Limites liées à la définition de l'anticoagulation excessive Il n'existe pas de définition consensuelle de l'anticoagulation excessive. Pour notre étude, nous avons choisi d'inclure, comme "cas", les sujets dont l'inr était supérieur à 4,5. Cette décision s'est appuyée sur le fait que, généralement, on estime que c'est à partir de ce chiffre qu'apparaît, pour le patient sous anticoagulant, le risque de développer une hémorragie dite "sérieuse". D'autre part, c'est à partir d'un INR supérieur à 4,5 que la plupart des sociétés savantes recommandent une intervention correctrice, avec ou sans administration de vitamine K1. 50

51 Cette décision excluait donc, de fait, les patients dont l'inr était compris entre 3 et 4,5, ainsi que ceux ayant pu développer une complication hémorragique alors que leur INR était resté dans l'intervalle thérapeutique. Plusieurs études indiquent que la majorité des épisodes hémorragiques sous AVK surviennent alors que l'inr n'est que modérément élevé, voire même dans la zone thérapeutique (4% des témoins dans notre étude) (70, 33). Ces observations soulignent d'ailleurs, encore une fois, les limites de l'inr pour la surveillance des traitements anticoagulants. VII C. Limites liées à l'analyse des résultats (biais de confusion) La population étudiée est polypathologique et polymédiquée. Sa complexité peut rendre difficile une analyse fine des causes d'anticoagulation excessive, car tous les sujets présentent des éléments confondants ne permettant pas de déterminer avec précision le niveau d'implication individuelle de chaque facteur dans la survenue d'un INR "hors-norme". C'est ainsi qu'un sujet pourra présenter une anticoagulation excessive, au décours d'un épisode diarrhéique consécutif à une ingestion de fluoroquinolone prescrite elle-même pour juguler une pneumopathie fébrile, en association avec des doses importantes de paracétamol. Il sera alors difficile d'imputer l'élévation de l'inr à un facteur spécifique. 51

52 VIII. RECOMMANDATIONS DEVANT UN RISQUE DE DÉSÉQUILIBRE DE L'INR Cette étude, réalisée en milieu gériatrique, nous a permis d'identifier plusieurs facteurs de risque de déséquilibre des traitements anticoagulants chez les personnes très âgées. Ces facteurs, sans être exclusifs au sujet âgé, se caractérisent par leur prévalence particulièrement élevée dans la tranche d'âge supérieure de la population : L'introduction de certains médicaments : le paracétamol à dose importante le tramadol l'amiodarone les fluoroquinolones le lactulose La survenue de certains états pathologiques : les états fébriles les troubles de l'alimentation et la malnutrition protéino-énergétique les états diarrhéiques et la déshydratation Face à l'une de ces situations à risque, qui peuvent évidemment se combiner, deux attitudes sont possibles pour le gériatre ayant en charge un patient sous anticoagulant oral : 1) L'anticipation du déséquilibre thérapeutique, par une baisse "préventive" de la posologie de l'avk, mais cela pose plusieurs problèmes : la réponse pharmaco-toxicologique des patients aux AVK est individuelle. Elle est très variable selon les individus et soumise, comme nous l'avons indiqué plus haut, à de multiples facteurs (notamment génétiques, environnementaux et physiopathologiques). À l'heure actuelle, il n'est pas possible, en pratique courante, de prévoir la réaction d'un patient à une modification posologique. compte-tenu de la demi-vie longue d'un produit comme la warfarine, l'impact d'une modification posologique sur la coagulation sanguine risque de se produire avec un décalage clinico-biologique, alors que l'événement aigu a été résolu. 52

53 en cas de modification posologique empirique, le risque est grand d'induire une période d'instabilité thérapeutique pouvant durer plusieurs semaines, voire de favoriser la survenue d'un événement thrombotique. Toutefois, il a été récemment montré qu'une réduction posologique de la dose d'avk était possible lors de l'introduction de l'amiodarone. En effet, après avoir démontré que le niveau d'interaction amiodarone-warfarine était corrélé à la dose d'entretien de l'amiodarone, Sanoski et Bauman, au terme d'une étude de cohorte, déterminent que selon la dose d'amiodarone introduite chez le patient sous AVK, l'équilibre thérapeutique du traitement anticoagulant peut être maintenu en réduisant la dose de warfarine : - de 30% en cas de "charge" d'amiodarone - de 40%, 35%, 30% et 25% pour des doses d'entretien d'amiodarone qui seraient respectivement de 400, 300, 200 ou 100 mg/j (76) 2) L'intensification de la surveillance biologique du taux d'inr, qui a notre faveur, pour plusieurs motifs : notre étude, comme nous l'avons décrit plus haut, indique que l'inr, même en restant en zone thérapeutique, s'élève, avec un delta de 15% (30% dans l'étude de Kucher) (46), lors de l'imminence d'un déséquilibre thérapeutique des traitements par AVK ou d'un phénomène hémorragique. La surveillance rapprochée de l'inr peut permettre de déceler précocement ce moment et d'ajuster alors le traitement, chez les patients identifiés, en suivant les recommandations des sociétés savantes. tous les individus n'ont pas la même réponse physiologique face aux situations intercurrentes et cette attitude non uniforme permettra une intervention ciblée sur les patients réagissant réellement à l'introduction d'un nouveau traitement ou à un état intercurrent. Cette intensification de la surveillance de l'état de la coagulation sanguine par l'inr (malgré ses limites) pourra éventuellement se traduire par un rythme de prélèvement raccourci de 50 % par rapport au rythme habituel (par exemple, prélèvement tous les 3 jours pour une surveillance habituellement hebdomadaire). 53

54 IX. LES PERSPECTIVES IX A. Supprimer les limites de l'international Normalized Ratio (INR) La principale complication redoutée chez les patients sous anticoagulant est le risque hémorragique. Or, celui-ci n'est que partiellement corrélé à l'intensité de l'anticoagulation, mesurée par l'inr, dont il a surtout été montré que l'élévation s'associait à une mortalité importante ; c'est ainsi que Odén, sur la base d'une cohorte de patients, soit plus d'un million d'inr, à partir de 46 centres d'anticoagulation suédois, indique que le taux de décès double pour chaque point d'inr au-dessus de 2,5 (67). Par contre, un certain nombre d'études indiquent que la majorité des hémorragies surviennent pour des INR bas, souvent en zone thérapeutique. C'est notamment le cas de l'étude ISCOAT (Italian Study on Complication of Oral Anticoagulant Therapy) : dans cette cohorte prospective incluant 2745 patients consécutifs (dont 8 % âgés de plus de 80 ans) issus de 34 centres d'anticoagulation en Italie, 6 (27%) des 22 épisodes hémorragiques "majeurs" surviennent alors que les patients ont un INR en zone thérapeutique. De même, dans une étude de cohorte rétrospective incluant tous les sujets sous anticoagulant de la ville de Rochester, Minnesota, les auteurs indiquaient que l'inr médian lors d'un épisode hémorragique était relativement bas, soit 4,2 (33). Enfin, dans notre étude, près de 4% des témoins développent un phénomène hémorragique alors que leur INR est thérapeutique, entre 2 et 3. Il est donc légitime de conclure que l'international Normalized Ratio, qui n'est déjà pas un bon marqueur de l'état de la coagulation sanguine, n'est pas, non plus, un bon marqueur du risque hémorragique chez les patients sous anticoagulant oral. Plusieurs articles récents jettent un sérieux doute sur son utilisation pour mesurer l'état de la coagulation sanguine lors des traitements anticoagulants, en raison notamment de l'existence de variations analytiques importantes. Dans l'une de ces études, l'influence de variables pré-analytiques (temps et température de conservation) et analytiques (température de centrifugation), sur la mesure de l'inr, a été évaluée et les auteurs ont démontré qu'une conservation de 6 heures provoquait un changement de plus de 10% de la valeur de l'inr pour 25% des spécimens, les poussant à recommander l'analyse de l''inr avant un délai maximum de 6 heures (91). 54

55 Dans une autre étude, Horsti et al. évaluent la variabilité des résultats d'inr sur un même appareil (BCS de Dade Behring) provoquée par l'utilisation de 7 réactifs commerciaux (thromboplastines) différents, sur des échantillons sanguins provenant de 150 patients sous anticoagulant et centrifugés de manière identique. Il retrouve que l'écart-type de l'inr varie de 0,54 à 1,07 pour un INR moyen à 2,5 et que seuls 2 réactifs donnent des résultats concordants (39). Il apparaît donc nécessaire de développer de nouveaux tests biologiques pour surveiller plus efficacement les patients sous traitement anticoagulant. Des propositions ont été avancées, les plus récentes suggérant de suivre ces patients par une mesure de la concentration sérique ou plasmatique de l'anticoagulant, ce qui est rendu possible, en pratique courante, avec les nouveaux automates, très performants, voire par la mesure de la concentration de la forme libre d'anticoagulant et même par la mesure de la concentration de vitamine K oxydée (54, 95). IX B. L'apport attendu de la pharmacogénétique Le métabolisme des AVK est essentiellement hépatique, et le cytochrome P450 2C9 (CYP2C9) est l'enzyme majoritairement responsable de leur élimination, notamment pour les dérivés coumariniques (warfarine ou Coumadine et acénocoumarol ou Sintrom ). L'activité du CYP2C9 peut varier sous l'influence de facteurs environnementaux (alimentation plus ou moins riche en vitamine K, coprescription de certains médicaments interférant avec les AVK, malnutrition sévère ), physiopathologiques ou génétiques. Des travaux indiquent que les doses de warfarine nécessaires pour atteindre l'équilibre thérapeutique diminuent selon le nombre d'allèles CYP2C9 fonctionnels. Les gènes et les polymorphismes des cytochromes P450 sont bien connus. C'est ainsi que les différentes versions génotypiques du CYP2C9 sont à l'origine de deux phénotypes de patients : les métaboliseurs rapides, les CYP2C9*2 (homozygotes sauvages, ils portent 2 allèles sauvages) et les métaboliseurs lents, les CYP2C9*3 (ils sont homozygotes mutés ou hétérozygotes mutés). Dans le cadre d'un traitement anticoagulant, une prescription standard d'avk va exposer le sujet métaboliseur lent à un risque de réaction exagérée avec un risque hémorragique important (64, 93). Higashi a montré, au terme d'une étude rétrospective de cohorte conduite dans 2 centres d'anticoagulation et portant sur 185 patients sous AVK, que les sujets homozygotes mutés nécessitaient une réduction posologique plus grande que les hétérozygotes et jusqu'à 50% de la dose utilisée chez les homozygotes sauvages. Il confirme également que les polymorphismes CYP2C9*2 et CYP2C9*3 étaient associés à une augmentation du risque d'anticoagulation excessive et d'hémorragie (38). D'autre part, dans le cadre d'une étude prospective, Bodin et coll., administrant une dose unique d'acénocoumarol à 263 volontaires sains, analysent leur ADN et démontrent que 2 polymorphismes 55

56 génétiques, l'un dans le CYP2C9 et l'autre dans le gène de la Vitamine K oxydo-réductase (VKOR1, cible des AVK), permettent à eux-seuls d'expliquer 50 % de la variabilité de la réponse aux AVK. La présence simultanée des deux mutations chez le même patient expose à un risque d'anticoagulation excessive multiplié par dix. Ces éléments ont été récemment confirmés par D'Andrea et al. (8, 20). Il apparaît donc qu'avec la généralisation actuelle du séquençage de l'adn, le génotypage systématique du CYP2C9, voire du VKORC1 avant l'instauration d'un traitement par AVK, pourrait rapidement permettre une amélioration de la prise en charge thérapeutique et une meilleure prédiction du risque hémorragique des patients. IX C. L'arrivée des nouveaux antithrombotiques Les caractéristiques de l'anticoagulant idéal pourraient être : une origine biologique une administration orale et parentérale une action immédiate et prévisible une demi-vie longue (une seule prise par jour) une absence de surveillance biologique une élimination rénale faible un minimum d'interaction médicamenteuse et alimentaire un coût économique faible un bon rapport bénéfice-risque en clinique l'existence d'un antidote dénué de danger Les antivitamines K sont incontournables dans nombre de pathologies. Ces produits sont utilisés en pratique médicale depuis les années Ils constituent l'une des rares classes pharmacologiques qui n'a pas évolué depuis son origine, malgré les très nombreux problèmes posés par leur utilisation. Il est donc légitime, surtout avec le vieillissement de la population dans les pays occidentaux qui va accroitre les indications aux anticoagulants, que les chercheurs et les grandes firmes pharmaceutiques s'intéressent à ce segment économiquement "prometteur". La meilleure connaissance du mécanisme de la coagulation sanguine et la modélisation des techniques de recherche poussent les chercheurs à proposer des produits dont les modes d'action sont différents et dont l'objectif est d'inhiber spécifiquement soit un facteur de la coagulation, soit une étape de 56

57 cette coagulation (Figure 6). De nombreux produits sont, à l'heure actuelle, en cours de développement avec des essais cliniques, à des stades souvent très avancés. Figure 6. Principaux points d'impact des nouvelles classes d'anticoagulants.(d'après G. Helft. AMC pratique, 2005;140:29-34) (37) À ce jour, un seul produit est réellement arrivé à maturité : il s'agit d'un inhibiteur spécifique du facteur X activé, le Fondaparinux, commercialisé en France sous le nom d'"arixtra ". C'est un pentasaccharide synthétique de l'héparine, qui a actuellement des indications dans de nombreuses pathologies. Toutefois, il ne peut prétendre prendre la place des AVK, notamment pour la prise en charge de maladies chroniques comme la fibrillation auriculaire, faute d'essais cliniques, et surtout, par son mode d'administration (injections quotidiennes), et sa relative contre-indication chez les insuffisants rénaux. Une forme à longue durée d'action (une injection hebdomadaire), l'idraparinux, sera peut-être proposée, avec une indication dans la fibrillation auriculaire, mais elle se confrontera au problème de la réversibilité de son action en cas d'hémorragie sérieuse. D'autres inhibiteurs du facteur X activé, administrables par voie orale, sont actuellement à l'essai. Une autre classe intéresse les chercheurs, celle des inhibiteurs directs de la thrombine (facteur II activé) actifs par voie orale, avec plusieurs candidats. Un produit pourtant très prometteur, le mélagatran (Exanta ), se rapprochait sensiblement de l'anticoagulant idéal. Il semblait efficace dans la plupart des indications des AVK, mais il a été 57