Angiogenèse et anti-angiogenèse: les deux visages de la néovascularisation

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1 CURRICULUM Forum Med Suisse 2006;6: Angiogenèse et anti-angiogenèse: les deux visages de la néovascularisation Uyen Huynh-Do Klinik und Poliklinik für Nephrologie und Hypertonie, Inselspital Bern Quintessence L angiogenèse, c est-à-dire le développement de nouveaux vaisseaux par prolifération et par ramification à partir de vaisseaux sanguins existants, joue un rôle important dans la croissance et la métastatisation des tumeurs malignes. L identification de facteurs de croissance lymphatiques et de marqueurs spécifiques des vaisseaux lymphatiques a permis de démontrer la participation active de ce réseau vasculaire dans le développement des métastases. L inhibition de l angiogenèse représente une stratégie très prometteuse dans le traitement du cancer. Les études cliniques effectuées à ce jour ont montré que la combinaison d une substance anti-angiogénique avec les méthodes thérapeutiques classiques, telles que la chimio- ou la radiothérapie peut donner des résultats intéressants. Les biomarqueurs capables de prouver l efficacité du traitement en fonction du mécanisme d action concerné prendront une importance décisive dans cette optique. La néo-angiogenèse thérapeutique est une tentative de rétablissement de conditions circulatoires adéquates dans les tissus exposés à une ischémie aiguë ou chronique par la stimulation des processus physiologiques de néovascularisation. Des études cliniques de phase I ont démontré la sécurité de l administration de facteurs de croissance vasculaire recombinants et de certaines stratégies propres à la thérapie génique. Il faudra néanmoins encore attendre les résultats d études multicentriques en double aveugle et contrôlées par placebo pour porter un jugement définitif sur l efficacité et les éventuels effets indésirables à long terme de ces approches thérapeutiques. Summary Angiogenesis and anti-angiogenesis: the two faces of neoangiogenesis Angiogenesis, the development of new blood vessels from existing vessels by proliferation and ramification, plays an important role in the growth and metastasis of malignant tumours. Identification of lymphatic growth factors and of specific markers for lymphatic vessels has shown the active involvement of the lymphatic system in metastasis formation. Inhibition of angiogenesis opens up a promising approach in tumour therapy. Clinical studies to date show that the combination of an anti-angiogenetic agent with established therapeutic methods such as chemo- or radiotherapy may be effective. In this context, biomarkers demonstrating the effectiveness of the therapeutic substance employed according to the mechanism of activity, will be of decisive importance. Therapeutic neoangiogenesis attempts, by stimulating physiological revascularisation processes, to achieve an adequate blood supply in chronic and acute tissue ischaemia. Phase I clinical studies have demonstrated the safety of administering recombinant vascular growth factors and gene therapy strategies. The results of placebo-controlled double-blind multicentre studies evaluating effectiveness and possible long-term side effects are, however, still awaited. Introduction En 1989, une fillette de douze ans a été admise dans un hôpital américain, menacée d étouffement en raison d une tumeur vasculaire bénigne envahissant ses poumons. Dans une tentative désespérée de la sauver, les médecins ont administré à l enfant de l interféron a, car ils savaient, grâce aux données de la littérature, que cette substance était capable d inhiber la croissance vasculaire chez l animal. L état de la fillette s est effectivement très rapidement amélioré, parallèlement à une diminution très sensible de la taille de la tumeur. Cela a été le signal de départ d une forme totalement nouvelle de traitement anticancéreux: l anti-angiogenèse. Judah Folkman, chercheur américain dans la lutte contre le cancer, avait développé dans les années septante déjà un modèle qui montrait qu un blocage de l angiogenèse permet également d inhiber la croissance tumorale en «affamant» littéralement la tumeur [1]. Le système vasculaire est le premier système organique qui se met en place au cours de l embryogenèse. Dans une première phase, la vasculogenèse embryonnaire, les cellules souches endothéliales se différentient en cellules endothéliales et s unissent pour former un labyrinthe vasculaire. Au cours de l angiogenèse qui suit, on observe la formation de nouveaux capillaires à partir de vaisseaux sanguins préexistants, un processus complexe, qui se déroule en plusieurs étapes successives. L activation des cellules endothéliales entraîne une augmentation de la perméabilité des capillaires sanguins et donc la sortie de protéines plasmatiques qui vont contribuer à la constitution d une matrice extracellulaire dans laquelle de nouveaux vaisseaux pourront s intégrer. La déstabilisation du vaisseau due à la suppression des contacts entre les cellules endothéliales et les cellules musculaires vasculaires avoisinantes (péricytes) et la dissolution de la membrane basale sous l effet d enzymes protéolytiques, entraîne une migration de cellules endothéliales dans la direction d un stimulus angiogénique. La prolifération de ces dernières sous l effet de facteurs mitogènes conduit à la dernière étape, constituée par la formation d un nouveau vaisseau sanguin parfaitement fonctionnel et qui sera finalement stabilisé par l intégration de péricytes. Vous trouverez les questions à choix multiple concernant cet article à la page 759 ou sur internet sous

2 CURRICULUM Forum Med Suisse 2006;6: Dans l organisme adulte, on n observe en règle générale aucune angiogenèse dans des conditions normales, exception faite du cycle de croissance des cheveux, du processus de guérison des plaies et des tissus du système reproducteur de la femme («néovascularisation physiologique»). Les cellules endothéliales se trouvent dans un état de repos, qui peut durer des mois ou des années. Le taux de divisions cellulaires dans les épithéliums vasculaires est très faible. Cette stabilité du système vasculaire repose sur un rapport d équilibre entre les facteurs de stimulation et d inhibition de l angiogenèse (fig. 1 x). «Angiogenic switch» Activateurs Au repos Activé Etat vasculaire Angiogenèse tumorale Inhibiteurs Figure 1 Interactions entre les activateurs et les inhibiteurs de l angiogenèse. Le passage de l état de repos à l état activé des vaisseaux (induction de l angiogenèse, «angiogenic switch») est déclenché par la rupture de l équilibre relatif entre les facteurs activateurs et les facteurs inhibiteurs. Le status vasculaire de repos est maintenu dans les tissus grâce à la prédominance des facteurs anti-angiogéniques sur les facteurs pro-angiogéniques. La diminution des inhibiteurs et/ou l augmentation des activateurs entraîne un déplacement de l équilibre en faveur des activateurs et induit par conséquent une néovascularisation. La croissance tumorale et le processus de métastatisation dépendent de la néoformation de vaisseaux sanguins. A partir d une taille critique de 3 mm de diamètre, la tumeur a besoin de quelques vaisseaux sanguins pour assurer son approvisionnement en oxygène et en nutriments, l évacuation des déchets du métabolisme et l apport de facteurs de croissance (phase dite vasculaire). La tumeur produit, sous l effet du manque d oxygène, des facteurs angiogéniques qui attirent les cellules endothéliales. L angiogenèse tumorale constitue un processus multifactoriel auquel participent, en plus des facteurs de l angiogenèse, des protéines de la matrice extracellulaire et des molécules d adhésion cellulaire. Cette «néovascularisation pathologique» se déroule en plusieurs étapes régulées par des interactions complexes entre toute une série de facteurs de stimulation et d inhibition. Le développement du phénotype angiogénique des tu- meurs est en définitive induit par la prépondérance des facteurs pro-angiogénique sur les facteurs anti-angiogéniques (fig. 1). La néovascularisation ouvre également la voie à la dissémination hématogène des cellules tumorales qui quittent la tumeur primaire par de fins capillaires et se fixent sous forme de micrométastases en d autres endroits du corps. Les amas de cellules métastatiques peuvent parfois ensuite séjourner en l état durant des années («tumor dormancy»), jusqu à ce que surgissent les nouveaux capillaires qui accompagnent la progression cliniquement manifeste de la tumeur (macrométastases). On pense qu il s agit là de l une des causes de l apparition soudaine de métastases cliniques à distance des mois ou des années après l opération d une tumeur primaire. L activation, la prolifération et la migration des cellules endothéliales sont influencées par différents médiateurs (aperçu chez Bicknell et al. [2]; tab. 1 p). Le facteur de croissance spécifique des cellules endothéliales, le VEGF (vascular endothelial growth factor), est probablement le régulateur le plus important de l angiogenèse dans des conditions aussi bien physiologiques (par ex. la régulation de la croissance du follicule pileux) que pathologiques. On trouve ainsi une surexpression du VEGF dans de nombreuses tumeurs [3]. Les angiopoïétines, essentiellement l Ang1 et l Ang2, jouent aussi un rôle important dans l angiogenèse. Leurs récepteurs spécifiques sont le Tie1 (tyrosine kinase with immunglobulin and EGF like domains) et le Tie2. Toutes les angiopoïétines connues à ce jour se lient au récepteur Tie2. On ne connaît pour l heure aucun ligand pour le Tie1. Contrairement au VEGF, les angiopoïétines participent plus particulièrement à la transformation et à la maturation des vaisseaux et jouent ainsi un rôle prépondérant dans la régulation de la stabilité vasculaire. L Ang1 fonctionne comme un agoniste et favorise, par l intermédiaire du récepteur Tie2, la stabilisation des contacts endothélium-péricytes et l intégrité vasculaire, tandis que l Ang2 contribue comme antagoniste compétitif à la déstabilisation des vaisseaux, ce qui entraîne soit une néovasculari- Tableau 1. Facteurs ayant une action angiogénique. Angiopoïétine-1 et angiopoïétine-2 (Ang1 et Ang2) Acidic et basic fibroblast growth factor (afgf et bfgf) Epidermal growth factor (EGF) Ephrine A et éphrine B Placental growth factor (PlGF) Platelet derived growth factor (PDGF) Transforming growth factor-a (TGF-a) Tumor necrosis factor-a (TNF-a) Vascular endothelial growth factor (VEGF = VEGF-A), VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E

3 CURRICULUM Forum Med Suisse 2006;6: sation en présence de signaux pro-angiogéniques, soit une régression vasculaire en l absence de tels signaux. Une autre famille également importante de facteurs angiogéniques englobe les récepteurs Eph et leurs ligands (éphrines). Ces molécules occupent une place à part parmi les facteurs de l angiogenèse, car elles n induisent par elles-mêmes aucune prolifération des cellules endothéliales. Elles ont en revanche une fonction de guidage des cellules endothéliales pour les amener à la bonne destination, ce qui est absolument essentiel pour la constitution d un réseau vasculaire fonctionnant correctement. Toute une série de récepteurs Eph présentent une expression tissulaire accrue dans différents types de tumeurs, et les premières études expérimentales in vivo ont montré que l inhibition de ces récepteurs par des anticorps bloquants ou des protéines antagonistes recombinantes peuvent freiner la poursuite de la croissance tumorale [4]. Figure 2 Angiogenèse et lymphangiogenèse tumorales (d après Detmar et al. [6]; reproduction avec l autorisation de l éditeur The Rockefeller University Press, New York). Le VEGF A (= VEGF, vascular endothelial growth factor) et le récepteur du VEGFR-2 participent à l angiogenèse tumorale. La lymphangiogenèse intratumorale est par contre régulée par l interaction entre le VEGF-C, le VEGF-D et le récepteur du VEGFR-3. Les traitements testés et utilisés à l heure actuelle se dirigent contre le VEGFR-2 (valatanibe, sorafénibe, sunitinibe) ou le VEGF-A (bévacizumab, VEGF-trap). Lymphangiogenèse et progression tumorale A côté du système vasculaire proprement dit, le système lymphatique joue aussi un rôle important dans la régulation de l équilibre hydrique dans les tissus. Il est constitué d un réseau très dense de capillaires en cul-de-sac, qui confluent et forment des vaisseaux lymphatiques au calibre de plus en plus grand. Ces vaisseaux lymphatiques débouchent dans le Ductus thoracicus et dans le Ductus lymphaticus dexter ou se déversent dans le système veineux par d autres chemins. La progression et la métastatisation des tumeurs passent par les vaisseaux lymphatiques. Contrairement à l angiogenèse, les mécanismes qui régissent le développement et le fonctionnement des vaisseaux lymphatiques sont encore très mal connus. Ce n est qu à la suite de la mise en évidence de facteurs de croissance et de marqueurs spécifiques des vaisseaux lymphatiques que des progrès significatifs ont pu être réalisés dans la compréhension de la néoformation physiologique et pathologique des vaisseaux lymphatiques (aperçu chez Tammela et al. [5]; fig. 2 x). La dissémination des cellules tumorales malignes à travers le système lymphatique revêt une importance capitale sur le plan clinique. Le status des ganglions lymphatiques joue un rôle déterminant dans la caractérisation du stade tumoral et constitue souvent un critère fondamental pour les décisions thérapeutiques. Le système lymphatique contribue vraisemblablement au même titre que le système vasculaire sanguin à la dissémination des cellules tumorales et à la formation des métastases à distance (voie hématogène secondaire). L un des premiers marqueurs moléculaires dont l expression a été identifiée dans les cellules endothéliales lymphatiques est le VEGFR-3 (vascular endothelial growth factor receptor-3). D autres études ont néanmoins montré que le VEGFR-3 peut, dans certaines conditions pathologiques, être également exprimé dans le tissu adulte, au niveau de certains vaisseaux sanguins, et qu il ne permet donc pas de distinguer de manière suffisamment précise, en tant que marqueur, entre les vaisseaux sanguins et les vaisseaux lymphatiques. La podoplanine est une glycoprotéine de surface qui est exprimée non seulement dans les cellules endothéliales lymphatiques, mais aussi dans les podocytes glomérulaires du rein, dans les ostéoblastes et dans les cellules alvéolaires de type I du poumon. Le récepteur de l acide hyaluronique lymphendothélial 1 (lymphatic vessel endothelial hyaluronan receptor-1 ou LYVE-1) est situé sur la surface luminale et extraluminale des vaisseaux lymphatiques et participe à la captation des acides hyaluroniques par les cellules endothéliales lymphatiques. On a pu montrer récemment que les facteurs Ang2 et Ephrin B2

4 CURRICULUM Forum Med Suisse 2006;6: revêtent aussi une importance considérable, dans la mesure où les souris dépourvues d Ang2 ou d Ephrin B2 (knock-out) présentent des troubles sévères des fonctions lymphatiques. La question concernant la capacité des tumeurs malignes d induire une lymphangiogenèse au même titre qu une angiogenèse et celle de savoir si l activation du système vasculaire lymphatique peut influencer la progression et la métastatisation des tumeurs étaient jusqu ici très controversées. Plusieurs études de pathologie clinique ont récemment fourni les premiers indices suggérant une participation de la lymphangiogenèse à la progression des tumeurs par la mise en évidence dans de nombreuses tumeurs humaines d une corrélation directe entre l expression des facteurs lymphangiogéniques VEGF-C/VEGF-D et le développement des métastases. On a pu montrer sur un modèle de souris que la surexpression du VEGF-C dans les vaisseaux lymphatiques résulte en une augmentation de l infiltration de vaisseaux lymphatiques prolifératifs dans le cancer mammaire. Cette lymphangiogenèse tumorale a aussi entraîné une augmentation de la métastatisation de cellules tumorales dans les ganglions régionaux, De plus, l extension des métastases pulmonaires était corrélée avec le degré de lymphangiogenèse dans la tumeur primaire. La signification pro-métastatique de la lymphangiogenèse tumorale induite par le VEGF-C/VEGF-D a également pu être démontrée dans d autres modèles animaux. Les substances inhibitrices endogènes de l angiogenèse Outre les activateurs de l angiogenèse et de la lymphangiogenèse évoqués ci-dessus, on connaît des inhibiteurs naturels de l angiogenèse (tab. 2 p). Il s agit surtout de produits issus de la scission de protéines de grande taille n ayant elles-mêmes pas d effet anti-angiogénique. Nombre de ces protéines sont des composantes de la matrice extracellulaire (collagène XVIII, thrombospondine) ou font partie du système de Tableau 2. Exemples d inhibiteurs endogènes de l angiogenèse. Inhibiteurs Propriétés A Fragments protéolytiques Angiostatine Fragment 38 kd du plasminogène Endostatine Fragment 20 kd du fragment C-term. du collagène de type XVIII B Thrombospondine TSP kd homotrimère de la glycoprotéine matricielle TSP kd homotrimère de la glycoprotéine matricielle C Interférons IFN-a kd glycoprotéine des lymphocytes et macrophages IFN-b IFN-g 23 kd glycoprotéine des fibroblastes et cellules épithéliales kd glycoprotéine des lymphocytes T et cellules tueuses (killer cells) la coagulation (plasminogène, antithrombine III). Les inhibiteurs endogènes sont en partie libérés des protéines précurseurs sous l effet de certaines protéases. L une des toutes premières substances à avoir été découverte est l angiostatine, isolée dans l urine des souris atteintes d une maladie tumorale. Seule la tumeur primaire synthétisait cette protéine. En effet, l angiostatine n était plus décelable, ni dans le sang, ni dans l urine, cinq jours après que les scientifiques l aient retirée. Cela pourrait expliquer pour quelle raison des métastases à distance restent dans bien des cas à l état de repos, tant que la tumeur primitive est présente, et se mettent à croître dès que cette dernière est retirée. Les inhibiteurs de l angiogenèse dans le traitement du cancer C est en 2004 que le bévacizumab (Avastin ), un anticorps monoclonal contre le VEGF, a été admis en tant que premier médicament anti-angiogénique au monde dans le traitement du cancer. La FDA (Federal Drug Administration) américaine a approuvé son utilisation en association avec une chimiothérapie conventionnelle chez des patients atteints d un cancer colorectal au stade avancé. Cette admission était fondée sur une étude clinique qui a montré que les patients sous traitement combiné avec Avastin avaient une réponse (44,8 vs. 34,8%), une survie sans progression (10,6 vs. 6,2 mois) et une survie moyenne (20,3 vs. 15,6 mois) supérieures à celles des patients sous chimiothérapie seule. Les principaux effets indésirables étaient l hypertension artérielle (peut-être par inhibition concomitante de l acide nitrique NO), les hémorragies et les complications thromboemboliques artérielles. De nombreux essais se sont néanmoins avérés décevants, par exemple avec le SU5416 utilisé dans le cancer métastatique du côlon: une étude de phase III avec cet inhibiteur du VEGF a été interrompue faute d efficacité thérapeutique. Un grand nombre d études de phase III avec des inhibiteurs des métalloprotéases matricielles a également dû être interrompu en raison de l absence d avantages thérapeutiques et de nombreux effets indésirables (principalement des troubles musculosquelettiques). Compte tenu de ces expériences, les scientifiques tentent maintenant de recourir à de nouvelles stratégies: Traitement combiné: les expériences accumulées jusqu ici indiquent que ces substances anti-angiogéniques sont surtout à utiliser dans le cadre de traitements combinés. On essaie ainsi aujourd hui d associer ces substances aux autres médicaments chimiothérapeutiques, à la radiothérapie ou aux inhibiteurs de la tyrosinekinase.

5 CURRICULUM Forum Med Suisse 2006;6: Chimiothérapie métronomique: les médicaments de chimiothérapie attaquent habituellement directement les cellules cancéreuses. On a cependant découvert récemment qu ils peuvent également avoir des effets anti-angiogéniques dans certaines conditions particulières. A faibles doses, certains médicaments de chimiothérapie administrés sur des durées plus longues (à l inverse du schéma posologique usuel: fortes doses sur de courtes périodes) semblent être efficaces tout en ne provoquant pas d effets indésirables importants. Cette forme de traitement est connue sous le nom de chimiothérapie métronomique et différentes données suggèrent que cette approche aurait une action inhibitrice sur l angiogenèse. Une série d études cliniques est actuellement en cours pour tester l efficacité de la chimiothérapie métronomique, soit sous forme isolée, soit en association avec d autres agents anti-angiogéniques [7]. Le tableau 3 p donne un aperçu des études en cours sur des inhibiteurs de l angiogenèse. Des informations plus détaillées et des liens sur l anti-angiogenèse et les études en cours peuvent être trouvés sur le site du National Cancer Institute des Etats-Unis ( ETO/eto_1_3_Antiangiogenesis_Therapy.asp). En Suisse, Avastin est admis comme adjuvant dans le cadre d un traitement combiné du cancer métastatique du côlon: les patients reçoivent toutes les deux semaines une perfusion intraveineuse, dont le prix par unité est cependant de l ordre de 2300 francs. Néoangiogenèse thérapeutique Si la recherche sur le cancer se préoccupe surtout d empêcher la néovascularisation, on vise au contraire, dans les affections cardiologiques angiologiques notamment, une stimulation des processus physiologiques de néovascularisation pour parvenir à un approvisionnement sanguin adéquat des tissus exposés à une ischémie aiguë ou chronique. Tableau 3. Etudes en cours avec des inhibiteurs de l angiogenèse (fin 2005). Médicament Mode d action Etude clinique (phase) Bévacizumab (Avastin ) Anticorps anti-vegf III; approuvé par la FDA dans les cancers du côlon PTK 787 (vatalanibe) Inhibiteur du VEGFR-1/-2 II/III BAY (sorafénibe) Inhibiteur du VEGFR-2 et du PDGF-R II/III SU (sunitinibe) Inhibiteur du VEGFR, PDGF-R et du c-kit II/III AE-941 Inhibiteur du VEGFR-2 et du MMP 2/9/12 II/III ZD 6474 Inhibiteur du VEGFR-2/-3 et de l EGF-R II VEGF-Trap Lie le VEGF-A I IMC-1C11 Anticorps anti-vegfr-2 I Les essais expérimentaux in vitro et in vivo ont démontré l efficacité des facteurs de croissance vasculaire recombinants et des stratégies relevant de la thérapie génique en termes d amélioration du développement du réseau collatéral et de la perfusion fonctionnelle dans l ischémie expérimentale de la jambe. Les avantages de la thérapie génique comprennent la minimisation des effets indésirables systémiques ainsi que la libération lente et continue du facteur codé, ce qui assure un effet angiogénique plus durable. Des études cliniques de phase I et IIa essentiellement non contrôlées ont montré la faisabilité et la sécurité du traitement vasculaire par les facteurs de croissance [8]. On devra cependant encore attendre les résultats des études en double aveugle et contrôlées par placebo pour juger avec plus d acuité du potentiel thérapeutique de ces substances. Les premières études cliniques ayant testé la néoangiogenèse thérapeutique ont également été réalisées entre-temps dans la maladie coronarienne (MC). La première étude clinique chez des patients avec MC a utilisé le FGF-1 (fibroblast growth factor-1) comme adjuvant après pontage chirurgical. Les auteurs ont trouvé un triplement de la densité des capillaires dans la région de l application intramyocardique du facteur de croissance. Malheureusement, les facteurs angiogéniques recombinants ne se sont pas démarqués par des avantages significatifs dans les grandes études de phase III. En ce qui concerne la thérapie génique, surtout avec les plasmides exprimant le VEGF, il faudra encore attendre les résultats des études de phase II qui sont actuellement en cours [8]. A l origine, les monothérapies mentionnées ci-dessus s appuyaient sur la conception selon laquelle le facteur de croissance engagé parviendrait à coordonner l ensemble de la cascade angiogénique pour former un réseau vasculaire fonctionnel. Suite aux observations relativisantes qui ont suivi, les scientifiques sont maintenant à la recherche d un gène, qui pourrait jouer le rôle de «chef d orchestre» pour les multiples composantes de cette cascade. La facteur de transcription HIF-1a hypoxia-inducible factor- 1a pourrait bien être ce «gène maître». Comme son nom l indique, il est induit par l hypoxie tissulaire et régule la transcription de nombreuses molécules angiogéniques, notamment les récepteurs du VEGF et de l Eph [9, 10]. La thérapie génique à l aide du HIF-1a/VP-16 a significativement amélioré à la fois le développement des capillaires et la circulation régionale dans différents modèle d ischémie tissulaire chez le lapin et le rat. L HIF-1a est métabolisé par une HIFprolylhydroxylase. L inhibition pharmacologique de cette enzyme peut provoquer une augmentation de la concentration locale du VEGF et de la néoformation capillaire par stabilisation du HIF- 1a. Ce principe thérapeutique a été utilisé avec

6 CURRICULUM Forum Med Suisse 2006;6: succès dans différents modèles. Après ligature des artères fémorales chez la souris, l administration de DMOG (diméthyloxalglycine) a induit une augmentation sensible du VEGF, du VEGF R et de la densité capillaire dans la musculature squelettique ischémiée. La DMOG a également significativement réduit la lésion myocardique chez le lapin par revascularisation de la zone d ischémie. On a montré, dans un modèle de rat, que trois différents inhibiteurs de l HIF-prolylhydroxylase réduisaient de 46 à 67% le volume de l infarctus cérébral après occlusion aiguë de l artère cérébrale moyenne. On attendra cependant les résultats des études cliniques pour savoir si ces résultats peuvent être transposés à l homme. Le futur et les questions restées ouvertes Au cours des 35 dernières années, suite à l article publié par Judah Folkman, on a beaucoup appris dans le domaine de l angiogenèse et de l anti-angiogenèse. Un certain nombre de questions fondamentales sont néanmoins restées ouvertes et de nouvelles interrogations sont apparues dans l intervalle. Il manque actuellement encore des biomarqueurs validés («surrogate markers») se prêtant à l appréciation de l efficacité d un traitement anti-angiogénique. La représentation des vaisseaux tumoraux par les techniques d imagerie médicale constitue un premier pas dans cette direction, mais leur sensibilité dans les petites tumeurs ou les métastases est faible. Les méthodes de biologie moléculaire joueront à l avenir un rôle important pour l identification de ces biomarqueurs. A l âge des analyses du génome et du protéome, on peut aussi envisager le développement de traitements anticancéreux «personnalisés» efficaces, grâce à l «empreinte digitale» génétique des tumeurs [11, 12]. On a pu démontrer dans le domaine de la néoangiogenèse thérapeutique que des concentrations supraphysiologiques de VEGF et de FGF peuvent conduire à la formation de vaisseaux morphologiquement et fonctionnellement anormaux. En raison de l étroitesse de cette fenêtre thérapeutique, on développe aujourd hui de nouvelles stratégies (vecteurs de l expression plus faciles à maîtriser, polymères à libération contrôlée «controlled-release»), afin de mieux pouvoir contrôler les facteurs de croissance et les appliquer plus efficacement. Remerciements Je tiens à remercier le Dr phil. nat. U. Kägi et le Dr méd. K. Fasen pour leur lecture très soigneuse de ce manuscrit et leurs précieux conseils. Correspondance: PD Dr Uyen Huynh-Do Klinik und Poliklinik für Nephrologie und Hypertonie Inselspital Freiburgstrasse 10 CH-3010 Bern uyen.huynh-do@insel.ch Références 1 Folkman J. Tumorangiogenesis: therapeutic implications. N Engl J Med 1971;285: Bicknell R, Harris AL. Novel angiogenic signaling pathways and vascular targets. Ann Rev Pharmacol Toxicol 2004;44: Ferrara N. VEGF as a therapeutic target in cancer. Oncology 2005;(69 Suppl 3): Surawska H, Ma PC, Salgia R. The role of ephrins and Eph receptors in cancer. Cytokine Growth Factor Rev 2004;15: Tammela T, Petrova TV, Alitalo K. Molecular lymphangiogenesis: new players. Trends Cell Biol 2005;15: Detmar M, Hirakawa S. The formation of lymphatic vessels and its importance in the setting of malignancy. J Exp Med 2002;196(6): Ng SS, Figg WD. Upregulation of endogenous angiogenesis inhibitors: a mechanism of action of metronomic chemotherapy. Cancer Biol Ther 2004;3: Cao Y, Hong A, Schulten H, Post MJ. Update on therapeutic neovascularization. Cardiovasc Res 2005;5: Maxwell PH. Hypoxia-inducible factor as a physiological regulator. Exp Physiol 2005;90: Vihanto MM, Plock J, Erni D, Frey BM, Frey FJ, Huynh-Do U. Hypoxia up-regulates expression of Eph receptors and ephrins in mouse skin. FASEB J 2005; 19: Ruegg C, Meuwly JY, Driscoll R, Werffeli P, Zanan K, Stupp R. The quest for surrogate markers of angiogenesis: a paradigm for translational research in tumor angiogenesis and anti-angiogenesis trials. Curr Mol Med 2003;3: Ruoslahti E. Vascular zip codes in angiogenesis and metastasis. Biochem Soc Trans 2004;32: