La leucémie lymphocytique chronique

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1 La leucémie lymphocytique chronique LEUCÉMIE LYMPHOME MYÉLOME

2 LEUKEMIA LYMPHOMA MYELOMA

3 Un message de John Walter, président-directeur général de la Société de leucémie et lymphome La Société de leucémie et lymphome (SLL) s engage à vous transmettre l information la plus à jour sur le cancer du sang. Nous savons combien il est important pour vous de bien comprendre votre diagnostic ainsi que le traitement et l aide qui s offrent à vous. Sachant cela, il sera possible pour vous d aller de l avant, accompagné des membres de notre équipe d oncologie, dans l espoir d obtenir une rémission ou une guérison. Ce que nous souhaitons, c est qu un jour la grande majorité des gens ayant reçu un diagnostic de leucémie lymphoïde chronique (LLC) soient guéris ou puissent faire face à la maladie tout en ayant une bonne qualité de vie. Nous espérons que les renseignements contenus dans ce livret vous aideront tout au long de votre aventure. La SLL est la plus importante organisation bénévole en santé au monde vouée au financement de la recherche sur le cancer du sang qui offre aussi de l information et des services aux patients. Depuis sa fondation en 1949, la SLL a investi plus de 600 millions de dollars en recherche principalement axée sur les cancers du sang. Nous allons continuer à investir dans la recherche pour trouver un remède ainsi que pour offrir des programmes et des services qui améliorent la qualité de vie des personnes qui souffrent de leucémie lymphoïde chronique (LLC) ainsi que celle de leurs familles. Portez-vous bien! John Walter, président-directeur général Page 1

4 Sujets traités Introduction 2 Le sang et la moelle à l état normal 3 Le système lymphatique 5 La leucémie 6 La leucémie lymphocytique chronique 6 Causes et facteurs de risque 7 Signes et symptômes 8 Diagnostic 8 Évolution de la maladie 10 Déterminer le stade et le sous-type de la maladie 12 Traitement 13 Leucémies lymphocytiques apparentées 16 Comparaison entre le lymphome et la leucémie lymphocytique 20 Essais cliniques 20 Effets sociaux et affectifs 23 Glossaire 25 Ressources 39 Page 2

5 Introduction La présente brochure fournit de l information à propos de la leucémie lymphocytique chronique et est destinée aux patients et à leur famille. On retrouve, à la fin du document, un glossaire qui vise à aider les lecteurs à comprendre les termes médicaux employés. Nous espérons que l information sera utile. N hésitez pas à nous faire part de vos commentaires sur la clarté de l information fournie ainsi que vos suggestions de renseignements pouvant être utiles dans le cadre de prochaines publications. La brochure commence par une brève description du sang et de la moelle à l état normal.par la suite, la LLC et la façon de la traiter sont décrites. Environ nouveaux cas de leucémie lymphocytique chronique (LLC) ont été diagnostiqués au Canada en (Source : Encyclopédie canadienne du cancer, Société canadienne du cancer, Cette brochure a pour but de fournir des renseignements exacts et qui font autorité sur le sujet traité. Elle est distribuée à titre de service public par la Société de leucémie et lymphome du Canada, il est entendu que la Société ne fournit aucun service médical ou quelque autre service professionnel. Page 3

6 Le sang et la moelle à l état normal Le sang est composé de plasma, où l on retrouve des cellules en suspension. Le plasma est principalement constitué d eau, où sont dissoutes plusieurs substances chimiques. Voici quelques-unes de ces substances chimiques : des protéines (par exemple l albumine); des hormones (telles que les hormones thyroïdiennes); des minéraux (le fer, par exemple); des vitamines (telles que l acide folique); des anticorps, y compris ceux générés par l organisme à la suite d un vaccin (tels que les anticorps contre le poliovirus). Les cellules en suspension dans le plasma comprennent les globules rouges, les plaquettes et les globules blancs (les neutrophiles, les éosinophiles, les basophiles, les monocytes et les lymphocytes). Les globules rouges constituent environ la moitié du volume sanguin. Ils sont remplis d hémoglobine, laquelle est une protéine qui transporte l oxygène des poumons aux cellules de l organisme. Les globules rouges constituent environ la moitié du volume sanguin. Ils sont remplis d hémoglobine, laquelle est une protéine qui transporte l oxygène des poumons aux cellules de l organisme. Les neutrophiles et les monocytes sont des types de globules blancs. On les appelle «phagocytes» (cellules mangeuses) parce qu ils peuvent ingérer des bactéries ou des champignons et les tuer. Contrairement aux globules rouges et aux plaquettes, les globules blancs passent du sang aux tissus, où ils peuvent attaquer les organismes envahisseurs et aider à lutter contre l infection. Les éosinophiles et les basophiles sont deux autres types de globules blancs, ceuxci réagissant aux allergènes. On retrouve la plupart des lymphocytes, un autre type de globule blanc, dans les ganglions lymphatiques, la rate et les vaisseaux lymphatiques. Toutefois, quelques-uns migrent vers le sang. Il existe trois principaux types de lymphocytes: les lymphocytes T, les lymphocytes B et les cellules tueuses naturelles. Ces cellules constituent un élément clé du système immunitaire. Page 4

7 La moelle est une matière spongieuse où sont produites les cellules sanguines. Elle occupe la cavité centrale des os. Tous les os des nouveaux nés contiennent de la moelle active. Chez les jeunes adultes, la moelle des os des mains, des pieds, des bras et des jambes cesse toute activité. Chez l adulte, la colonne vertébrale, les os des hanches et des épaules, les côtes, le sternum et le crâne contiennent de la moelle productrice de cellules sanguines. Le sang circule dans la moelle et y recueille les globules rouges, les globules blancs et les plaquettes nouvellement formés pour les intégrer à la circulation sanguine. Le processus de formation des cellules sanguines se nomme «hématopoïèse». Un petit groupe de cellules appelées «cellules souches» se développent dans toutes les cellules sanguines de la moelle par le biais du processus de différenciation (voir la figure 1). Formation des cellules sanguines et des lymphocytes CELLULES SOUCHES Cellules lymphocytiques multipotentes Cellules hématopoïétiques multipotentes Se différencient puis se transforment en trois types de lymphocytes Se différencient puis se transforment en six types de cellules sanguines Globules rouges Basophiles Neutrophiles Monocytes Éosinophiles Plaquettes Lymphocytes T Lymphocytes B Cellules tueuses naturelles Figure 1. Cette figure est une représentation simplifiée du processus d hématopoïèse au cours duquel les cellules souches se transforment en cellules sanguines et lymphatiques fonctionnelles. Page 5

8 Lorsque les cellules sanguines sont entièrement développées et fonctionnelles, elles passent de la moelle au sang. Chez les individus en santé, les cellules souches sont présentes en nombre suffisant pour permettre la production continue de cellules sanguines. Certaines cellules souches migrent vers le sang et intègrent la circulation sanguine. Elles y sont si peu nombreuses qu elles ne peuvent être dénombrées ou identifiées au moyen des méthodes courantes de numération globulaire. Toutefois, leur présence dans le sang est importante, car elles peuvent être recueillies grâce à une méthode spécialement conçue. En prélevant assez de cellules souches d un donneur compatible, on peut les greffer à un receveur. Le processus de circulation des cellules souches de la moelle vers le sang (et viceversa) existe aussi chez le fœtus. Après la naissance du bébé, il est possible de prélever le sang placentaire et ombilical dans le but de le conserver et de l utiliser comme source de cellules souches pour d éventuelles greffes. En somme, les cellules sanguines sont produites dans la moelle. Lorsque les cellules sont formées et fonctionnelles, elles passent de la moelle au sang. Les globules rouges et les plaquettes remplissent leurs fonctions respectives, c est-àdire le transport de l oxygène et la réparation des vaisseaux sanguins endommagés dans tout l organisme. Les globules blancs (les neutrophiles, les éosinophiles, les basophiles, les monocytes et les lymphocytes) migrent vers les tissus (les poumons, par exemple) pour lutter contre des infections telles que la pneumonie, en plus d accomplir d autres fonctions immunitaires. Page 6

9 Le système lymphatique Les systèmes lymphatique et hématopoïétique de la moelle sont étroitement liés. On retrouve la plupart des lymphocytes dans les ganglions lymphatiques et d autres parties du système lymphatique telles que la peau, la rate, les amygdales palatines et pharyngiennes (deux types particuliers de ganglions lymphatiques), le revêtement interne de l intestin et, chez les plus jeunes, le thymus. Les lymphocytes circulent dans les vaisseaux lymphatiques, lesquels relient entre eux les ganglions lymphatiques répartis dans l organisme. Les vaisseaux lymphatiques sont raccordés à de grands conduits, lesquels se déversent dans un vaisseau sanguin. Les lymphocytes migrent vers le sang par ces conduits. Il existe trois types de lymphocytes. Les lymphocytes T (aussi appelés cellules T) proviennent du thymus, d où leur désignation «T». Les lymphocytes B (aussi appelées cellules B) prennent naissance dans la moelle osseuse. Le B vient du mot «bursa», l organe que possèdent certains oiseaux et la première source de lymphocytes B ayant été identifiée. Les lymphocytes B sécrètent des anticorps en réponse à des antigènes étrangers, en particulier les microbes. Des regroupements de lymphocytes B sont présents dans la moelle; il s agit en effet d un des sites importants dans l accomplissement de leurs fonctions. Les lymphocytes T jouent plusieurs rôles, dont celui d aider les lymphocytes B à produire les anticorps qui servent à combattre les envahisseurs tels que les bactéries, les virus ou d autres microbes. Les anticorps se fixent aux microbes, permettant ainsi à d autres globules blancs de les ingérer et de les détruire. Un globule blanc reconnaît un anticorps et ingère ce dernier ainsi que le microbe auquel il s est fixé. Par la suite, le globule blanc peut tuer le microbe. Le troisième type de lymphocyte, les cellules tueuses naturelles, ont comme fonction naturelle d attaquer les cellules atteintes par les virus sans nécessiter l action d anticorps ou aucune autre action préalable. Les lymphocytes T et les cellules tueuses naturelles accomplissent également d autres fonctions et sont des éléments importants dans le cadre d études visant à concevoir des immunothérapies pour traiter la leucémie et d autres cancers. Page 7

10 La leucémie La leucémie est un cancer de la moelle et du sang. Ce sont des médecins européens qui, au 19e siècle, ont observé pour la première fois des taux anormalement élevés de globules blancs chez certains patients atteints de la maladie, d où le terme «Weisses Blut» (sang blanc) utilisé à cette époque pour désigner cet état pathologique. Plus tard, ce terme a été supplanté par «leucémie», dont les racines grecques «leukos» et «haima» signifient blanc et sang respectivement. Les principales formes de leucémie sont divisées en quatre catégories. Les termes «myéloïde» et «lymphocytique» indiquent le type de cellule atteint. Il existe, pour les leucémies myéloïde et lymphocytique, une forme chronique et une forme aiguë. Par conséquent, les quatre principaux types de leucémie sont : la leucémie myéloïde aiguë ou chronique, et la leucémie lymphocytique aiguë ou chronique. La leucémie aiguë est une maladie à évolution rapide qui atteint surtout les cellules immatures, c est-à-dire les cellules qui ne sont pas entièrement développées ou différenciées. Ces cellules ne peuvent accomplir leurs fonctions normales. La leucémie chronique évolue lentement et permet la croissance d un plus grand nombre de cellules plus développées. En règle générale, ces cellules plus matures peuvent accomplir certaines de leurs fonctions normales. Le fait de pouvoir observer certaines caractéristiques additionnelles des cellules a permis une classification plus précise des principales catégories de leucémie. La classification par catégorie et par sous-types permet aux médecins de décider le traitement convenant le mieux à un certain type de cellule et d évaluer la rapidité potentielle d évolution de la maladie. La leucémie lymphocytique chronique La leucémie lymphocytique chronique (LLC) se déclare à la suite de la modification acquise (survenue après à la naissance) de l ADN d une cellule unique de la moelle qui devait, en principe, se différencier pour devenir un lymphocyte. Les scientifiques ne comprennent pas encore les raisons de cette modification de l ADN. Après avoir subi la transformation leucémique, la cellule de la moelle se multiplie plusieurs fois. Les cellules ainsi créées croissent et survivent mieux que les cellules normales; elles en viennent même à remplacer les cellules saines, ce qui entraîne la croissance incontrôlée des cellules lymphocytiques dans la moelle et mène à une hausse du nombre de lymphocytes dans le sang. Dans le cas d une LLC, les cellules leucémiques qui s accumulent dans la moelle n inhibent pas la production de cellules sanguines normales de manière aussi importante que lorsqu il s agit d une leucémie lymphocytique aiguë. Cette différence importante est la raison pour laquelle la LLC évolue de façon moins grave lors de ses premiers stades. Page 8

11 Causes et facteurs de risque On n a pu associer la leucémie lymphocytique chronique à aucun facteur de causalité environnemental ou externe tel que l exposition au benzène ou à de fortes doses de radiation. Les parents au premier degré de patients atteints de la maladie ont environ trois fois plus de chances de développer la maladie que la population générale. Il faut toutefois mettre ces chiffres en perspective. Par exemple, la sœur ou le frère âgé de 60 ans ou la descendance d un patient atteint de la LLC a trois chances sur de développer la maladie, en comparaison d une personne âgée de 60 ans sans antécédents de LLC, qui elle aurait 1 chance sur de développer la maladie. La LLC est une maladie qui se développe principalement chez les adultes plus âgés (voir la figure 2). L incidence de la maladie passe d un peu moins d une personne sur (chez les individus âgés d environ 35 ans) à plus de 30 chances sur (chez les personnes âgées de 85 ans et plus). Leucémie lymphocytique chronique Incidence selon l âge de 1998 à 2002 Incidence (nombre de personnes sur ) < Âge (années) Figure 2. L axe horizontal correspond à l âge, au moment du diagnostic, des personnes vivant aux États-Unis développant une LLC, exprimé par tranches de cinq ans. L axe vertical indique la fréquence d apparition de nouveaux cas de LLC par personnes dans un groupe d âge particulier. Les risques de développer une LLC deviennent mesurables dans le groupe d âge des 35 à 39 ans et augmentent au fil des décennies subséquentes. Source : National Cancer Institute Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) Program, Page 9

12 Signes et symptômes Souvent, lors des premiers stades de la leucémie lymphocytique chronique, les patients n éprouvent qu une perte limitée de bien-être. La LLC peut être découverte après que le médecin ait remarqué des numérations globulaires anormales dans le cadre d un examen médical périodique, ou lorsque le patient est traité pour un état pathologique sans lien avec la maladie. Un nombre élevé de globules blancs (lymphocytes) est ce qui mène le plus fréquemment à un diagnostic de LLC. Les symptômes de la LLC se développent généralement de façon graduelle. Les personnes atteintes de la maladie peuvent se fatiguer plus facilement et avoir le souffle court lorsqu elles pratiquent des activités physiques, et ce, en raison de l anémie (faible taux de globules rouges). Elles peuvent aussi perdre du poids. L accumulation de lymphocytes leucémiques peut entraîner une hypertrophie des ganglions lymphatiques et de la rate. Les patients peuvent souffrir d infections récidivantes de la peau, des poumons, des reins ou d autres sites de l organisme. Diagnostic En règle générale, le diagnostic de leucémie lymphocytique chronique devient évident en réalisant une numération des globules sanguins et en effectuant une analyse de ceux-ci. On observe une hausse du nombre de lymphocytes dans le sang et, parfois, une baisse des taux de plaquettes et de globules rouges (anémie). Les plaquettes et les globules rouges ne subissent généralement que de légères baisses au cours des premiers stades de la maladie. On procède à un examen de la moelle afin de confirmer le diagnostic, de pouvoir réaliser d autres tests tels qu une «analyse cytogénétique» et d établir une base de référence pour suivre les effets de la thérapie. Un examen de la moelle révèlera également une hausse du nombre de lymphocytes, laquelle est souvent accompagnée d une baisse du nombre de cellules saines de la moelle. Il importe de déterminer le type de lymphocyte présent dans le sang ou la moelle. On y parvient au moyen d une procédure de diagnostic appelée «immunophénotypage». Cette méthode permet d identifier si les lymphocytes leucémiques sont issus d une modification s étant opérée dans le développement des lymphocytes B ou des lymphocytes T (voir la figure 3). La plupart des patients souffrent d une LLC à lymphocytes B ou LLC-B (consultez la partie «Leucémies lymphocytiques apparentées» à la page 16 pour obtenir de l information sur la leucémie lymphocytique chronique à lymphocytes T). Page 10

13 L immunophénotypage indique également si les lymphocytes sont monoclonaux (c.-à-d. dérivés d une cellule maligne unique). Il s agit d une information importante, puisqu elle permet de déterminer si la hausse des lymphocytes chez l adulte est due à une leucémie ou rattachée à une cause très peu fréquente et bénigne. Ce test revêt une importance particulière si le nombre de lymphocytes sanguins n a subi qu une faible hausse. Développement des lymphocytes La plupart des patients ont une LLC-B. Lymphocytes B, lymphocytes T, cellules tueuses naturelles Lymphocytes spécialisés entièrement développés Lymphocytes typiques Lymphocytes B Lymphocytes T Cellules tueuses naturelles Figure 3. La mutation de l ADN peut survenir au moment où se forment les lymphocytes spécialisés immatures ou lorsqu un progéniteur typique de lymphocytes s est différencié en l un des trois types de lymphocytes. Les cellules leucémiques peuvent être principalement des lymphocytes B, des lymphocytes T ou des cellules tueuses naturelles. La mesure de la concentration de gammaglobulines (immunoglobulines) dans le sang est un autre test important. Les immunoglobulines sont des protéines appelées «anticorps». Elles sont produites par les lymphocytes B des individus en santé afin de protéger leur organisme contre l infection. Les lymphocytes B leucémiques ne peuvent produire d anticorps protecteurs de manière efficace. Au même moment, la leucémie empêche les lymphocytes normaux restants de produire des anticorps de manière efficace. Par conséquent, les patients atteints de la LLC souffrent d un déficit en immunoglobulines, ce qui les rend plus susceptibles de contracter une infection. Page 11

14 Évolution de la maladie Les nombres de cellules sanguines varient très peu chez certains patients atteints de la leucémie lymphocytique chronique. En effet, le nombre de lymphocytes sanguins ne subit qu une légère hausse et les taux de globules rouges, de globules blancs normaux et de plaquettes ne diminuent que très peu ou pas du tout. La LLC peut demeurer stable pendant de longues périodes (des années). Les patients dont le sang a subi peu de changements peuvent développer moins de problèmes (des infections, par exemple). Ces patients sont soumis à des examens médicaux périodiques, mais ne reçoivent généralement pas de traitement. Les patients apprenant qu ils souffrent d une leucémie peuvent se sentir préoccupés par le fait qu aucun traitement ne leur sera administré. Toutefois, la décision de différer le traitement prise dans le cadre d une évaluation médicale complète ne devrait occasionner aucune préoccupation. Les patients qui ne nécessitent aucun traitement au moment du diagnostic devraient être suivis à des intervalles réguliers afin de permettre la détection de toute progression de la maladie et, au besoin, d entamer la thérapie. On recommande également aux patients de demander l aide d un médecin si une fièvre se déclare ou si d autres signes d infection ou de maladie se manifestent. L évolution de la LLC peut se faire de différentes façons. L accumulation de lymphocytes leucémiques dans la moelle et le sang peut entraîner une diminution progressive de la quantité d hémoglobine et du nombre de plaquettes. Une hypertrophie progressive des ganglions lymphatiques, particulièrement dans l abdomen, peut occasionner une compression des parties voisines du corps telles que les tractus gastro-intestinal et urinaire. Un déficit important en immunoglobuline accompagné d une baisse du nombre de neutrophiles peut entraîner des infections récidivantes. Certains signes d une maladie évolutive sont indiqués au tableau 1. Chromosomal Changes. Chez certains patients atteints de la LLC, l organisme fabrique des anticorps contre ses propres cellules. Tableau 1. Quelques facteurs influant sur la décision de traiter les patients atteints d une LLC* Augmentation relativement rapide des taux de lymphocytes sanguins Hypertrophie des ganglions lymphatiques Hypertrophie de la rate Aggravation d une anémie Chute de la numération plaquettaire * Souvent, plusieurs facteurs agissent concurremment. Page 12

15 Ces «auto-anticorps» sont généralement produits dans le but d attaquer les globules rouges ou, plus rarement, les plaquettes du patient, entraînant ainsi l élimination rapide des cellules du sang. Cet effet peut aggraver l anémie (appelée «hémolyse auto-immune») ou entraîner une baisse marquée de la numération plaquettaire. On procède à un examen appelé «test à l antiglobuline» ou «test de Coombs» pour identifier les auto-anticorps. La prednisone est parfois employée pour traiter une hémolyse auto-immune et pour améliorer une faible numération plaquettaire (laquelle peut avoir été occasionnée par une pathologie appelée «thrombopénie immunitaire»). Transformation de la maladie. Dans un faible pourcentage de cas, la LLC d un patient subira une modification faisant en sorte qu elle se comportera comme un lymphome à évolution plus rapide. Cette pathologie porte le nom de «syndrome de Richter», du nom du premier médecin l ayant portée à l attention de la communauté médicale. Lorsque survient ce syndrome, l hypertrophie des ganglions lymphatiques peut devenir plus apparente, la fièvre et la perte de poids peuvent s intensifier et des tumeurs lymphocytiques peuvent se développer ailleurs que dans les ganglions lymphatiques. En réalité, la LLC se transforme en un lymphome agressif. Il ne s agit généralement pas d une seconde maladie, mais plutôt d un changement des caractéristiques des cellules de la LLC. Dans un faible pourcentage des cas, la maladie changera chez d autres patients pour ressembler davantage à une leucémie prolymphocytaire. Les cellules du sang peuvent subir une modification et devenir principalement composées d un autre type de globule blanc appelé «prolymphocyte» (voir le panneau D de la figure 4, à la page 17). La rate peut s hypertrophier davantage et le patient peut commencer à moins bien répondre au traitement. Dans de très rares cas, l évolution de la LLC peut imiter celle de la leucémie lymphocytique aiguë (LLA). Plusieurs facteurs pronostiques peuvent aider les médecins cliniciens à prédire le degré d agressivité de la leucémie lymphocytique chronique au moment du diagnostic et à déterminer les chances d induire une rémission prolongée grâce au traitement. Des recherches sont en cours dans le but d améliorer les méthodes permettant d évaluer si un patient atteint d une LLC bénéficiera d un traitement précoce ou si son état demeurera stable des mois ou des années avant de nécessiter un traitement. Page 13

16 Déterminer le stade et le sous-type de la maladie On évalue, chez les patients atteints de la LLC, le stade de la maladie afin d en déterminer l évolution et de juger si un traitement est nécessaire. Plusieurs méthodes de stadification ont été suggérées. Les systèmes de classification Rai ou Binet sont couramment employés. Ces systèmes tiennent compte des éléments suivants : l augmentation du nombre de lymphocytes dans le sang et la moelle; la taille et la répartition des ganglions lymphatiques; la taille de la rate; la gravité de l anémie et le degré de diminution du nombre de plaquettes sanguines. Des études indiquent que la LLC à lymphocytes B peut être divisée en soustypes, en fonction de la présence ou de l absence de mutations génétiques. Les marqueurs génétiques peuvent aider à déterminer de quelle forme de la maladie il s agit, en permettant de différencier les types de LLC ayant une évolution plus rapide, un pronostic plus mauvais et nécessitant un traitement plus précoce des types non évolutifs pouvant n exiger aucun traitement pendant des années. Les marqueurs génétiques ainsi que d autres éléments de mesure peuvent aider les médecins à déterminer à quel moment le traitement doit être administré et quel type de traitement est justifié. Le degré d élévation du taux sérique de bêta 2-microglobuline (une protéine provenant des cellules de LLC) est associé à une maladie plus sévère. Le degré d élévation du taux sérique de bêta 2-microglobuline (une protéine provenant des cellules de LLC) est associé à une maladie plus sévère. Des anomalies chromosomiques des cellules de LLC, particulièrement lorsqu il y a présence de trois (plutôt que de deux) chromosomes 12 (la trisomie 12) dans les cellules de LLC, ainsi que d autres anomalies des chromosomes, sont associées à une maladie plus évolutive. Le fait que les gènes des régions variables des chaînes lourdes de l immunoglobuline (IgVh) n aient subi aucune mutation indique qu il s agit peut-être d une maladie évolutive. Une augmentation de la protéine ZAP-70 (zeta-associated protein 70) peut être associée à une maladie à évolution plus rapide. Page 14

17 Les patients et leur médecin peuvent discuter de ces marqueurs biochimiques et génétiques et de l importance que ceux-ci revêtent pour déterminer quand et comment traiter la maladie. Aucune caractéristique individuelle ne permet de prédire avec exactitude l évolution de la maladie d un patient. Par conséquent, le médecin doit tenir compte de l ensemble de ses constatations, en particulier d une baisse du taux d hémoglobine sanguin, d une hausse du nombre de lymphocytes et d une augmentation de la taille d un ganglion lymphatique ou de la rate ainsi que des marqueurs biochimiques et génétiques énumérés précédemment afin d évaluer la nécessité du traitement. Traitement Un patient ayant reçu un diagnostic de leucémie lymphocytique chronique est généralement traité par un hématologue/oncologue. L administration d un traitement précoce aux patients dont la maladie est asymptomatique n a démontré aucun avantage à long terme. Par conséquent, les médecins peuvent vouloir examiner certains patients à intervalles réguliers pour voir si la maladie demeure stable ou est en cours d évolution avant de décider d entamer un traitement. Les patients atteints d une forme plus évolutive de la maladie (stades plus élevés des systèmes de classification) sont généralement traités au moyen de la chimiothérapie ou des anticorps monoclonaux (ou les deux). La chimiothérapie. Les médicaments les plus couramment utilisés pour traiter une LLC évolutive sont indiqués au tableau 2. Il arrive que des médicaments soient combinés, selon l état de santé et l âge du patient ainsi que la rapidité apparente de l évolution de la maladie. La fludarabine et le chlorambucil sont généralement les premiers médicaments à être administrés puisque des essais cliniques ont démontré qu ils étaient plus efficaces que d autres options. Page 15

18 Table 2. Quelques-uns des médicaments et des anticorps monoclonaux utilisés dans le traitement de la leucémie lymphocytique chronique Alemtuzumab (Campath ) Chlorambucil (Leukeran ) Cladribine (Leustatin ) Cyclophosphamide (Cytoxan ) Doxorubicine (Adriamycin ) Fludarabine (Fludara ) Prednisone Rituximab (Rituxan )[fait l objet d essais cliniques au Canada] Vincristine (Oncovin ) Deux ou trois des médicaments énumérés au tableau 2 peuvent être combinés pour traiter certains patients triés sur le volet. L emploi combiné de la vincristine (Oncovin ), de la doxorubicine (Adriamycin ) et de la cyclophosphamide (Cytoxan ) est un bon exemple. Les combinaisons de médicaments font l objet d études dans le cadre d essais cliniques, et ce, sur une base régulière, afin d induire davantage de rémissions et de prolonger la durée de celles-ci. Thérapie au moyen d anticorps monoclonaux. Certains anticorps monoclonaux qui tuent les lymphocytes malins peuvent être utiles pour traiter une LLC. Ces anticorps sont synthétisés au moyen de méthodes biotechnologiques et ciblent une protéine à la surface cellulaire des lymphocytes, occasionnant ainsi la mort de la cellule après que l anticorps s y est fixé. Deux anticorps monoclonaux, soit le rituximab (Rituxan ) et l alemtuzumab (Campath ) [ceux-ci ne sont pas employés dans le traitement de la LLC au Canada], sont employés pour traiter les patients atteints de la LLC (voir le tableau 2). Le rituximab cible la protéine CD20, tandis que l alemtuzumab cible la protéine CD52. Le rituximab est utilisé en combinaison avec la chimiothérapie. L alemtuzumab est généralement administré aux patients chez qui les autres pharmacothérapies n ont donné aucun effet. Ces agents engendrent de très bons effets chez un certain pourcentage de patients. Le rituximab, l alemtuzumab ainsi que d autres anticorps monoclonaux combinés à la chimiothérapie sont étudiés de façon continue en comparaison à d autres formes de traitement, et ce, comme traitement initial et comme traitement de la LLC réfractaire ou d une rechute de la maladie. Page 16

19 La plupart des agents chimiothérapeutiques toucheront les cellules de la LLC, mais aussi les cellules des tissus normaux. En moyenne, l emploi des anticorps monoclonaux occasionne moins d effets secondaires. Les anticorps monoclonaux peuvent atteindre certains lymphocytes sains tout en épargnant la plupart des autres tissus, ce qui limite leurs effets indésirables. La perfusion d anticorps monoclonaux dans une veine peut entraîner des symptômes de fièvre transitoire, de frissons ou de basse pression. Greffe de cellules souches allogéniques (allogreffe). L allogreffe est une option de traitement offerte à des patients plus jeunes scrupuleusement sélectionnés disposant d un donneur de moelle osseuse compatible. Une greffe de cellules souches non myéloblative est une forme d allogreffe pouvant convenir à certains patients d âge plus avancé. La préparation du patient à recevoir la moelle du donneur nécessite de moins fortes doses de radiation et (ou) de chimiothérapie de prétraitement. En outre, ce type de greffe n endommage ou ne neutralise pas les fonctions hématopoïétiques de la moelle, évitant ainsi de sérieuses baisses des taux de cellules sanguines. Les effets bénéfiques apparaissent graduellement au fil des mois et on croit qu ils sont occasionnés par une attaque immunitaire des lymphocytes du donneur contre les cellules de la leucémie chronique. Au fil du temps, la moelle et les cellules immunitaires du donneur se multiplient pour devenir prédominantes. Ce traitement, aussi appelé «minigreffe», est à l étude sur des patients dans le cadre d essais cliniques. Soins de suivi. Un suivi médical régulier est important, et ce, pour l ensemble des patients. Le suivi d après-traitement est important pour évaluer l évolution potentielle de la maladie et les effets complets de la thérapie, ainsi que pour déceler tout regain d activité de la maladie pouvant nécessiter un traitement additionnel. À l issue du traitement, il est possible que certains patients présentent un faible taux de cellules de LLC ne pouvant être détectées au moyen d analyses cliniques courantes telles que les examens du sang et de la moelle. Cet état porte le nom de «maladie résiduelle imperceptible». Des analyses plus poussées peuvent être menées dans le but de déceler la présence de cellules anormales. Afin de détecter une maladie résiduelle imperceptible chez les patients atteints de la LLC, on emploie généralement des formes très sensibles de cytométrie de flux et de réaction en chaîne par polymérase (RCP). Ces méthodes permettent au médecin de détecter une rechute de la maladie et de redémarrer un programme de traitement dès ses premières phases. La RCP est une technique beaucoup plus sensible que la cytométrie de flux. En revanche, la RCP ne servira que si elle parvient à détecter une mutation génique dans la cellule de la LLC. Or, cette mutation ne s opère pas chez tous Page 17

20 les patients. Par conséquent, la RCP n est utile que lorsque les cellules de LLC du patient présentent une mutation d un gène d immunoglobuline détectable. La mutation génique est un marqueur pouvant être identifié et mesuré au moyen de la RCP. Cette mutation est identifiée au moment du diagnostic où l on procède à l analyse cytogénétique. L hybridation in situ en fluorescence (FISH) sert à examiner les gènes présents sur les chromosomes et peut être employée pour mesurer la quantité de cellules leucémiques résiduelles chez certains patients (qui présentent une anomalie chromosomique connue ayant été identifiée par le biais de méthodes cytogénétiques et pour laquelle il existe une sonde particulière). Traitements auxiliaires. La radiothérapie peut, à l occasion, être employée pour induire une diminution de la taille des masses de ganglions lymphatiques hypertrophiés ou des masses de ganglions lymphatiques qui interfèrent avec le fonctionnement d un organe situé à proximité (les reins, le tractus gastro-intestinal ou le pharynx, par exemple). Les lymphocytes leucémiques peuvent s accumuler dans la rate, ce qui peut devenir problématique pour certains. Chez certains patients, l ablation (splénectomie) d une rate très hypertrophiée peut aider à rétablir les numérations globulaires. Cette approche est utilisée de manière sélective étant donné les risques chirurgicaux associés à ce type d intervention chez les patients atteints d une LLC évolutive. Les facteurs de croissance de cellules sanguines (les cytokines), lesquels aident à accroître le nombre de globules rouges ou de globules blancs, sont un exemple de traitement auxiliaire. L utilisation des facteurs de croissance permet également d administrer de plus fortes doses de chimiothérapie. Les complications et leur traitement. Les infections récidivantes sont une complication fréquente chez les patients atteints de la LLC. Un risque accru d infection survient lorsque la chimiothérapie déprime certains des globules blancs sanguins qui combattent l infection, plus spécifiquement les phagocytes (les globules blancs mangeurs de microbes). La thérapie au moyen d antibiotiques est généralement nécessaire pour traiter les infections bactériennes ou fongiques durant l évolution de la maladie. Ensemble, les très faibles taux de neutrophiles et de monocytes (deux types de phagocytes) ainsi que l incapacité des lymphocytes leucémiques du patient de fabriquer des anticorps (immunoglobulines) accroissent de façon importante les risques d infection. Les patients souffrant d infections récidivantes peuvent aussi recevoir des injections de gammaglobuline sur une base régulière afin d enrayer l immunodéficience. Page 18

21 Leucémies lymphocytiques apparentées Table 3. Types de leucémies lymphocytiques Leucémies lymphocytiques à évolution plus lente Leucémie lymphocytique chronique Leucémie à tricholeucocytes Leucémie à grands lymphocytes granuleux Macroglobulinémie de Waldenström Leucémies lymphocytiques à évolution plus rapide Leucémie prolymphocytaire Leucémie à cellules de lymphome Leucémies lymphocytiques dont l évolution est la plus rapide Leucémie lymphocytique aiguë Plusieurs maladies imitent la leucémie lymphocytique chronique (voir le tableau 3). Dans 95 pour cent des cas, le type de cellule représentant la cellule maligne de la LLC est un lymphocyte B. Dans tous les autres cas, la cellule passant de l état normal à l état leucémique présente les caractéristiques d un lymphocyte T ou d une cellule tueuse naturelle. Par conséquent, n importe lequel des trois principaux types de lymphocytes (soit les lymphocytes B, les lymphocytes T ou les cellules tueuses naturelles) peut subir une transformation maligne provoquant des maladies similaires à la leucémie lymphocytique chronique (voir la figure 3 à la page 9). Page 19

22 Lymphocytes A B C D Figure 4. Le panneau A montre un lymphocyte normal dans le frottis sanguin d une personne en santé. Le panneau B illustre la fréquence accrue de lymphocytes dans le frottis sanguin d un patient atteint de la LLC. Le panneau C montre l apparence des grands lymphocytes granuleux présents chez les patients atteints de ce type de LLC (la flèche pointe vers la masse de granules dans les cellules). Le panneau D montre les cellules d une leucémie prolymphocytaire, lesquelles sont plus grandes que celles des panneaux A et B et dont le noyau possède une zone plus pâle appelée «nucléole» (voir la flèche). Cette structure observée à l intérieur du noyau indique une cellule plus immature ou primitive. Chacune des maladies dont il est fait état dans la présente partie affiche des caractéristiques distinctives permettant à l hématologue ou à l oncologue de l identifier. Elles sont toutes issues de la transformation maligne d un type de lymphocyte, et ces cellules modifiées s accumulent principalement dans la moelle, le sang et la rate. Page 20

23 Les cellules malignes présentent aussi des caractéristiques distinctives spéciales (apparence et immunophénotype). Elles produisent, par exemple, des effets variés sur le développement normal des cellules de la moelle et du sang ainsi que sur d autres organes (comme les reins, l intestin ou le système nerveux). En outre, la gravité de la plupart de ces maladies peut varier énormément d une personne à l autre. D un côté, la maladie peut demeurer stable et non évolutive, n entraînant aucune conséquence pendant des mois ou des années et, à l occasion, pour une durée indéterminée. Par contre, des difficultés associées à la maladie peuvent être observées au moment où le diagnostic est posé, être possiblement en cours d évolution et nécessiter un traitement immédiat ainsi que de fréquents examens médicaux. La LLC à lymphocytes T est un trouble peu commun qui est regroupé avec d autres variétés de leucémies ou de lymphomes à lymphocytes T, dont la leucémie prolymphocytaire à lymphocytes T, la leucémie à grands lymphocytes granuleux et les lymphomes cutanés à lymphocytes T tels que le syndrome de Sézary. La LLC-T est regroupée avec les leucémies prolymphocytaires à lymphocytes T, puisqu elle se comporte davantage comme une leucémie prolymphocytaire à lymphocytes B qu une LLC-B. Cette maladie touche plus souvent la peau, le système nerveux et les ganglions lymphatiques, et peut évoluer plus rapidement que la LLC-B. Bien qu il s agisse parfois d une maladie agressive, certains cas ne sont pas évolutifs, et les patients peuvent bien se sentir pendant de longues périodes. Certains médicaments souvent employés pour traiter une LLC-B (les agents alcoylants, par exemple) peuvent ne pas convenir pour traiter une LLC-T. L alemtuzumab (Campath ) est un anticorps monoclonal s attaquant autant aux lymphocytes T qu aux lymphocytes B et qui semble voué à un avenir prometteur dans le traitement de la LLC-T. Les antimétabolites, dont la cladribine et la fludarabine, sont également efficaces. Chez les patients plus jeunes, la thérapie à fortes doses suivie d une allogreffe a produit des résultats. La leucémie prolymphocytaire est un trouble caractérisé par la présence d un grand nombre de lymphocytes dans le sang. Il s agit toutefois d un mélange de petits lymphocytes apparentés à la LLC et de grands lymphocytes d apparence plus immature apparentés à la leucémie lymphocytique aiguë. Cette forme de leucémie évolue plus rapidement que sa consœur de type chronique, mais plus lentement que la forme aiguë et est souvent appelée «leucémie lymphocytique subaiguë». On la traite au moyen des médicaments utilisés pour traiter d autres formes de leucémies lymphocytiques. La leucémie à tricholeucocytes est une autre forme de leucémie chronique des lymphocytes. Elle est généralement caractérisée par de faibles taux de globules rouges, de globules blancs et de plaquettes, ainsi que par une hypertrophie très marquée de la rate. La moelle et le sang contiennent des lymphocytes B malins dont les bords sont munis de saillies ayant une apparence chevelue lorsqu on les observe au microscope. Le traitement de la leucémie à tricholeucocytes a connu des améliorations phénoménales, grâce à l introduction de deux agents très utiles, soit la cladribine et la pentostatine. Page 21

24 La cladribine s est avérée très efficace puisqu elle induit un nombre important de rémissions à long terme de la maladie après seulement une semaine de thérapie. Les stratégies thérapeutiques employées pour traiter les patients nécessitant un deuxième traitement comprennent l utilisation répétée de la cladribine ou de la pentostatine, du rituximab, de l immunoconjugué BL-22 ou, à une fréquence moindre, de l interféron-alpha. Pour obtenir plus d information, consultez le feuillet d information intitulé Hairy Cell Leukemia (La leucémie à tricholeucocytes), offert gratuitement par la Société. La macroglobulinémie de Waldenström est une maladie qui affiche plusieurs des caractéristiques de la LLC. Il s agit, dans tous les cas, d une tumeur des lymphocytes B qui se développe chez une personne plus âgée et touche principalement la moelle. Similairement à la LLC, la capacité de la moelle à produire des cellules normales est altérée et l anémie est une complication courante. Toutefois, les lymphocytes leucémiques ne migrent généralement pas vers le sang, comme c est le cas avec la LLC. La macroglobulinémie de Waldenström affiche aussi certaines des caractéristiques du myélome. En effet, dans les deux cas, les cellules malignes sécrètent des protéines appelées «immunoglobulines monoclonales» de manière anormale. Pour obtenir plus d information à ce sujet, consultez le feuillet d information intitulé La macroglobulinémie de Waldenström, offert gratuitement par la Société. La leucémie à grands lymphocytes granuleux (leucémie LGL), un autre type de leucémie chronique des lymphocytes, est caractérisée par des lymphocytes plus grands, lesquels contiennent des granules perceptibles pouvant être décelés au microscope (voir le panneau C de la figure 4 à la page 17). Les autres types de LLC ne présentent pas de telles caractéristiques cellulaires. L immunophénotypage des cellules de la leucémie LGL révèle la présence de lymphocytes de lignée T ou de cellules tueuses naturelles, mais pas de lymphocytes B. Le taux de lymphocytes sanguin est toujours élevé dans le cas d une LLC. Toutefois, la valeur de ce taux est souvent normale ou faible dans le cas de la leucémie à LGL. Cette maladie peut occasionner une hypertrophie de foie et la rate, mais pas des ganglions lymphatiques. Il s agit d un autre élément qui différencie la leucémie à LGL de la LLC. Dans le cas des patients atteints de la leucémie à LGL à lymphocytes T, la chimiothérapie (si nécessaire) au moyen de faibles doses de méthotrexate, de cyclosporine A ou de cyclophosphamide peut aider à améliorer les taux de neutrophiles et de globules rouges. Les facteurs de croissance hématopoïétique G-CSF peuvent aussi être administrés afin d améliorer le taux de neutrophiles, et ce, particulièrement s il y a présence d une infection. L alemtuzumab (Campath ), un anticorps monoclonal qui détruit les grands lymphocytes granuleux, ainsi que le tipifarnib (Zarnestra ) [au stade de l essai clinique au Canada], un médicament qui bloque les enzymes requis pour l évolution de la leucémie, sont deux médicaments ayant le potentiel d être administrés dans le cadre d un traitement et qui font l objet d études. La leucémie à LGL à cellules tueuses naturelles est très résistante à la thérapie. Page 22

25 Comparaison entre le lymphome et la leucémie lymphocytique chronique Tous les cas de lymphome et de leucémie lymphocytique chronique sont le fruit de la modification maligne d une cellule qui devait, en principe, devenir un lymphocyte. La distinction entre un lymphome et une LLC est établie en fonction du site d origine de la maladie. Si la maladie a pour origine un lymphocyte d un ganglion lymphatique ou d un autre élément du système lymphatique (la peau ou l intestin, par exemple), il s agit d un lymphome. Toutefois, si la maladie a pour origine un lymphocyte des tissus lymphatiques de la moelle, on parle de leucémie. Dans certains cas de leucémie lymphocytique, les ganglions lymphatiques peuvent aussi jouer un rôle important. Parallèlement, dans certains cas de lymphome, la moelle et le sang peuvent contenir des lymphocytes anormaux. L Organisation mondiale de la santé classe les leucémies lymphocytiques et les lymphomes dans le même groupe, puisqu elles découlent d un lymphocyte modifié (malin) et qu il existe un chevauchement des constatations cliniques pour les leucémies et les lymphomes, par exemple le fait que les ganglions lymphatiques et la rate soient en cause. Les lymphocytes leucémiques et les anomalies tissulaires observées lors des cas de lymphome lymphocytique à petites cellules ont un aspect identique à celui de ces mêmes éléments observés lors d une LLC. Lors d un lymphome lymphocytique à petites cellules, les ganglions lymphatiques et les tissus lymphoïdes sont touchés dans une mesure beaucoup plus importante que la moelle et le sang, tandis que lors d une LLC, ce sont la moelle et le sang qui sont atteints de façon plus marquée. Essais cliniques De nouvelles approches thérapeutiques sont à l étude dans le cadre d essais cliniques. Ces essais, menés conformément à des lignes directrices rigoureuses, aident les médecins à déterminer les effets bénéfiques des nouveaux traitements ainsi que leurs effets secondaires indésirables (le cas échéant). De nouveaux médicaments, de nouvelles approches thérapeutiques ciblées ainsi que de nouvelles méthodes de greffe de cellules souches sont étudiés afin d offrir de nouvelles thérapies aux patients et d améliorer la qualité de vie de ces derniers. Plusieurs facteurs de mesures du pronostic font l objet d études afin que soient mis au point des moyens pratiques d identifier les marqueurs qui aideront à déterminer le traitement approprié et quand celui-ci doit être Page 23

26 entamé. Certaines modifications chromosomiques précises, la mutation du gène des régions variables des chaînes lourdes de l immunoglobuline (IgHv) ainsi que l expression des protéines CD38 et ZAP-70 sont des facteurs pouvant être mesurés dans les cellules de LLC et certains des éléments potentiels de mesure. Le Centre d information et de ressources, que vous pouvez contacter en composant le , offre des conseils pour aider les patients à travailler avec leur médecin en vue de déterminer si un essai clinique peut constituer une option de traitement appropriée. Les spécialistes de l information effectueront des recherches individualisées d essais cliniques pour les patients, les membres de la famille et les professionnels de la santé. Ce service est aussi offert sur le site Web de la Société, à l adresse Nouvelles pharmacothérapies. De nouveaux médicaments et de nouvelles combinaisons de médicaments font l objet d études pour aider à offrir des traitements plus efficaces aux patients atteints de la LLC. Ces études font partie d un processus permanent dans le cadre duquel les compagnies pharmaceutiques, travaillant de pair avec les centres universitaires des sciences de la santé, mettent au point de nouveaux médicaments lors d essais cliniques. Dans certains cas, des médicaments existants administrés en doses différentes ou selon un horaire différent peuvent s avérer utiles. Puisque la LLC semble en partie être provoquée par une modification d une cellule empêchant celle-ci de mourir naturellement, les cellules s accumulent en grand nombre. Des médicaments conçus pour encourager les cellules à mourir sont mis au point. L «apoptose» est le terme servant à désigner le processus normal de mort des cellules. En temps normal, ce sont les gènes présents dans le noyau cellulaire qui régissent ce processus. Si ces gènes ou les éléments qu ils codent ne fonctionnent pas comme il se doit, la mort des cellules peut ne plus survenir ou être retardée de manière excessive. Des médicaments qui encouragent le processus de mort cellulaire font l objet d études visant à vérifier s ils peuvent convenir aux patients atteints de la LLC. Améliorations apportées aux greffes de cellules souches. De nouvelles procédures de greffe de cellules souches allogéniques sont à l étude. Des équipes de recherche mettent à l essai des méthodes novatrices afin de réduire la toxicité d une greffe et d en faire un traitement potentiel pour davantage de patients atteints de la LLC. La greffe non myéloblative (ou minigreffe) est l une de ces approches. On peut administrer, avant ce type de greffe, de plus faibles doses de pharmacothérapie toxique. De cette façon, la procédure de greffe de cellules devient une option pour les patients plus âgés. Page 24

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