Effets dysimmunitaires des biothérapies. Pr Hervé Bachelez, Service de Dermatologie, Hôpital Saint-Louis, Paris

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1 Effets dysimmunitaires des biothérapies Pr Hervé Bachelez, Service de Dermatologie, Hôpital Saint-Louis, Paris

2 Déclaration de conflits d intérêts Activités de consultant : Abbott Centocor Janssen-Cilag Merck Serono Schering-Plough Wyeth Subventions : Abbott, Merck Serono, Roche, Schering-Plough, Wyeth

3 Risques des biothérapies du psoriasis : Infection Cancer Dysimmunité

4 Risques des biothérapies du psoriasis : Infection Cancer Dysimmunité

5 Biothérapies du poriasis dans l UE (11/2008) Murine 3% Human 97% VH VL Efalizumab CH1 CL CH2 CL CH1 CH2 CD11a Anti CD 11a humanised monoclonal antibody subcutaneous VL VH Mouse Human IgG1 Human TNF-RII p75 Human IgG1-Fc TNFα Etanercept TNFα Human fusion protein subcutaneous Human IgG1 anti-tnf CH3 CH3 Infliximab intravenous Adalimumab subcutaneous

6 Biothérapies du poriasis dans l UE (03/2009) TNFα TNFα Human IgG1 anti-tnf Human TNF-RII p75 Human fusion protein Adalimumab VH VL CH1 CL CH2 CL CH1 CH2 subcutaneous TNFα VL VH Mouse Human IgG1 Human IgG1-Fc Etanercept p40 subcutaneous Human IgG1 IL-12/23 p40 CH3 CH3 Infliximab intravenous Ustekinumab subcutaneous

7 APC Efalizumab (humanised anti-lfa-1 mab) inhibits T-cell activation and recirculation Immunological synapse ICAM-1 LFA-1 T lymphocyte MHC Ag 1 st Signal LFA-3 CD3 TCR CD4 CD8 CD2 Activation cytokines CD80/86 CD28 ICAM-1 LFA-1 2 nd Signal / costimulation IL2-R IL-2 Janeway CA, et al. Immunobiology: The Immune System in Health and Disease. Garland Publishing; Krueger JG. J Am Acad Dermatol. 2002;46:1-23.

8 Efalizumab : effets indésirables dysimmunitaires Thrombopénie? Effets cutanés liés au psoriasis Rhumatisme inflammatoire Polyneuropathie, polyradiculonévrite. Schmitt J et al. Br J Dermatol 2008;159:

9 Efalizumab : effets indésirables dysimmunitaires Thrombopénie? Effets cutanés liés au psoriasis Rhumatisme inflammatoire Polyneuropathie, polyradiculonévrite.

10 Efalizumab : effets indésirables cutanés 14% (NR) 1% Poussée localisée Eruption généralisée Rebond Carey W et al. J Am Acad Dermatol 2006;54:S Dubertret L et al. Br J Dermatol 2006;155: Leonardi C et al. Br J Dermatol 2008; 158,

11 Tolérance à long terme de l efalizumab (phase III) EI les plus courants : toux, rhinite, sinusite et autres infections Pas d augmentation du taux d EI au cours des 36 mois Evènements indésirables de type cutané : Dans les 3 premiers mois : 4,1% De M3 à M6 : 2,4% De M6 à M36 : <1% Leonardi C et al. Br J Dermatol 2008; 158:

12 Prise en charge Eruption localisée: corticothérapie locale. Rebond, éruption généralisée: traitement topique ou systémique en relais, en respectant pour ce dernier un délai (4-8 semaines) du fait du risque de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP). Prévention? Carey W et al. J Am Acad Dermatol 2006;54:S71-81.

13 Apparition de rhumatisme psoriasique sous efalizumab 16 cas de Polyarthrite Atteinte périphérique et/ou axiale Délai médian d apparition : 11 +/-7,4 sem Contraste avec l amélioration des signes cutanés Répondent aux critères du rhumatisme psoriasique Viguier M et al. Arthritis & Rheumatism 2008;58:

14 Classification des cas de rhumatisme inflammatoire survenus sous efalizumab Critères de classification pour rhumatisme psoriasique 100% des patients répondent à au moins 2 critères 100% Vasey/Espinoza 100% McGonagle 75% CASPAR 75% Fournié Diagnostic de rhumatisme psoriasique retenu Viguier M et al. Arthritis & Rheumatism 2008;58:

15 Rhumatisme inflammatoire sous efalizumab: Traits caractéristiques de rhumatisme psoriasique présents dans tous les cas (IPD, distribution asymétrique des arthrites, atteinte rachidienne, dactylite, enthésite). Contraste avec l amélioration de l atteinte cutanée. Rôle déclenchant de l efalizumab: certain chez 2 patients. Physiopathogie inconnue: rôle d une redistribution tissulaire des lymphocytes T effecteurs? Viguier M et al. Arthritis & Rheumatism 2008;58:

16 Incidence des arthropathies sous efalizumab Analyse poolée (5 études randomisées, double-aveugle versus placebo et 2 études en ouvert) Pincelli C et al. Arch Dermatol Res 2006;298:

17 Effets indésirables dysimmunitaires des inhibiteurs du TNF

18 Auto-Immunité et inhibiteurs du TNF-α au cours des rhumatismes inflammatoires Etanercept (dans la PR et la SpA) : 10% d AC anti-nucléaires et d AC anti-dna natifs 1 Infliximab: 40,7-61,8% (PR) et 49,2-70,6% (SpA) 1 Autoimmunité clinique rare: incidence de lupus de 0.19% avec ETA, et 0.18% (IFX) dans une étude rétrospective française. Dans un observatoire national, 3/4 des lupus induits avec manifestations systémiques (n=9/12) observés en rhumatologie étaient traités par infliximab 2 1. De Bandt M et al. Arthritis Res Ther 2005;7:R De Rycke L et al. Arthritis Rheum 2005;52:

19 Auto-Immunité et inhibiteurs du TNF-α au cours de la maladie de Crohn Etude chez 125 patients. Incidence cumulative à 24 mois: - FAN: 71/125 = 57% - Ac anti- DNA 14/43 = 32.6% - Ac anti-histone 9/43 = 20.9%. 2 lupus induits. - Ac anti-ect= 0 - Rash malaire (p=0.011), sexe féminin (p=0.024). 1. Vermeire S et al. Gastroenterology 2003;125:32-39

20 Auto-Immunité et inhibiteurs du TNF-α expérience au cours du psoriasis Infliximab (IFX) : - Etude menée auprès de 28 patients présentant un psoriasis résistant à 3 traitements systémiques (n=20 psoriasis en plaques, n=5 psoriasis érythrodermique et n=3 psoriasis pustuleux) 1 A S22 (5,5 perfusions en moyenne) : 68% des patients avec PASI 75 Anticorps anti-nucléaires = 72% (vs 12% à l inclusion) IgM anti-dna natif = 68% (vs 0% à l inclusion) IgG anti-dna natif = 16% (vs 0% à l inclusion) Pas de lupus systémique selon critères de l ACR, mais 3 polyarthralgies avec AAN+. Autre étude (IFX) 2 : 25% (AAN) et 4.3% (anti-dsdna) sans LED clinique. (1) Poulalhon N et al. Br J Dermatol 2007;156: (2) Gotlieb A et al. J Am Acad Dermatol 2004;51:

21 Auto-Immunité induite par l infliximab ANA IgG antidsdna IgM antidsdna W0 W22 28 patients avec psoriasis sévère Poulalhon N et al. Br J Dermatol 2007;156:

22 Anticorps antiphospholipides et inhibiteurs du TNF-α Anticorps anticardiolipides : Prévalence passe de 16% à 26% après 6 mois de traitement par IFX (PR) 1 Une autre étude retrouve une augmentation de 15% sur 5 ans sous ETA 2 D autres études ne retrouvent pas de modification significative. 1. Jonsdottir T et al. Ann Rheum Dis 2004;63: Klareskog L et al. Arthritis Rheum 2005;S2:S348.

23 Autres manifestations de dysimmunité sous anti-tnf Vascularites Thrombophlébite cérébrale Glomérulonéphrites Lin J et al. Clin Immunol 2008;126:13-30

24 Auto-Immunité induite par les inhibiteurs du TNF: Physiopathologie Augmentation de la transcription des gènes induits par l interferon alpha Palucka A et al. Proc Natl Acad Sci USA 2005;102:

25 Auto-Immunité induite par les inhibiteurs du TNF: Rôle de l Interféron de type I Effet inhibiteur du TNF exogène et endogène sur la production d IFN- Et sur la différenciation des progéniteurs CD34 + en pdcs Palucka A et al. Proc Natl Acad Sci USA 2005;102:

26 Mécanismes Immunologiques impliqués dans le psoriasis Lowes MA et al. Nature 2007;445:866-73

27 Rôle pathogène des pdcs au cours du psoriasis Contribution à un stade précoce par la production of IFN-α Nestle FO et al. J Exp Med 2005

28 Activation des pdc au cours du psoriasis: Un mécanisme autoimmun Peptide antibactérien LL-37+DN du soi Lande R et al. Nature 2007;449:564-69

29 Eruptions psoriasiformes sous anti-tnf Psoriasis ou éruption «psoriasislike» Chez des patients ayant une pathologie rhumatologique ou une maladie inflammatoire du tube digestif Localisations palmo-plantaires et lésions pustuleuses Effet de classe (poussée suivant différents anti-tnf) Physiopathologie : implication de l interféron type I Richette P et al. J Rheumatol 2007;34: Sfikakis PP et al. Arthritis Rheum 2005; 52:

30 Inhibiteurs du TNF et Atopie Inhibiteurs du TNF et asthme: pas de signal. Cas de dermatite atopique ou eczéma rapportés chez des patients recevant etanercept, infliximab et adalimumab. 1 Cas isolés ou séries : imputabilité du traitement douteuse Problèmes nosologiques et de diagnostic différentiel avec les éruptions psoriasiformes. 2 Etudes comparant l incidence de l eczéma avec un groupe recevant des DMARDS: pas de différence significative. 3 Conclusion: Pas de démonstration claire d une déviation immune au profit d un pôle TH2 avec conséquence clinique. 1. Mangge H et al. J Rheumatol 2003; 30: Lee HH et al. Br J Dermatol 2007; 156: Davaine AC et al. J Eur Acad Dermatol Venereol 2007;22:

31 Rôle d un équilibre IFN type I-TNF dans l homéostasie du système immunitaire

32 Auto-Immunité et inhibiteurs du TNF-α: Conséquences en pratique Avant traitement: Enquête clinique (signes de maladies autoimmune) Détection d anticorps antinucléaires, anti-dna natifs (si AAN+) Sous traitement: Suivi clinique Pas de nécessité de suivi biologique systématique (seulement si manifestations cliniques).

33 Conclusions Les manifestations dysimmunitaires imputables aux traitements immunomodulateurs biologiques sont propres à chaque classe. Si l incidence de l autoimmunité biologique sous inhibiteur du TNF est assez élevée, notamment sous infliximab, les manifestations cliniques sont rares et peu sévères dans leur grande majorité. Les mécanismes physiopathologiques semblent faire intervenir des perturbations dans la régulation de voies de signalisation proinflammatoire, et une activation de la voie de l IFN alpha semble jouer un rôle important.