Formes pharmaceutiques. Voies d administration des médicaments. Marie Heil Département de Pharmacologie Université Victor Segalen Bordeaux 2

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1 Formes pharmaceutiques Voies d administration des médicaments Marie Heil Département de Pharmacologie Université Victor Segalen Bordeaux 2

2 Composition des médicaments Composants pharmacologiquement actifs Principes actifs (PA): effet thérapeutique Composants pharmacologiquement inactifs Excipients Faciliter administration (donne un volume et une forme pharmaceutique, aromatisants, colorants ) Rôle dans la vitesse de mise à disposition dans l organisme (ex: forme LP) Assurer la stabilité (conservateurs ) Peut avoir des effets nocifs

3 Excipients (1) Diluants ou véhicules Phase continue dans laquelle on dissout/disperse le PA, pour obtenir volume suffisant solide : cellulose, amidon de maïs liquide : eau pure, alcool éthylique, propylène glycol Agrégants Cohésion d un mélange de poudres (cp) Intermèdes Réalisation physique et stabilité préparation Ex: émulsionnants

4 Excipients (2) Aromatisants/édulcorants Masquage goût PA Sucre, arômes naturels ou artificiels Colorants Couleur attrayante pour la préparation Effet suggestion psychique Identification formes unitaires déconditionnées EI : allergie (rouge cochenille) Conservateurs dégradation chimique, altération microbiologique EI : allergie/irritation (chlorure de benzalkonium), modification ph (antioxydants)

5 Forme pharmaceutique Constitue les différentes manières dont le médicament est présenté = forme galénique PA + excipients forme galénique + conditionnement Médicament objet Choix déterminé en fonction de la voie d administration

6 Voies d administration des médicaments Parentérale Orale = per os Rectale Pulmonaire Cutanée «Muqueuses» Nasale, oculaire, auriculaire et vaginale

7 Administration Absorption & distribution Elimination Syst. porte Foie Métabolites Rein Urine Bile Per os ou rectal Intestin Fèces Percutané Peau Intraveineux Intramusculaire Muscle Plasma Gl. mammaire Lait Intrarachidien LCR SNC Placenta Inhalation Poumon Foetus Air expiré

8 Voie d administration parentérale : Définition Définition et exemples Ensemble des voies d administrations qui s accompagnent d une effraction de la paroi Exemples Injections IV, IM, SC Autres : intra-artérielle, intra-cardiaque, intrarachidienne, intra-lymphatique, intra-osseuse,

9 Voie parentérale Avantages Inconvénients - action rapide => voie de l urgence - Fonction du PA: MD non résorbé, détruits, trop irritant pour la voie digestive - Fonction du patient: pathologie, état de conscience - effraction cutanée risque septique - réactions locales - réactions générales (IV++) - surdosage - matériel stérile coût

10 Voie intraveineuse = injection directe dans veine circulation systémique Règles d injection Stérilisation et asepsie 2 types : IVD, Perfusions Injecter lentement (> 1 min) Vérifier l absence de reflux Formes pharmaceutiques Solutions aqueuses (ou émulsions), stériles, isotoniques, apyrogènes, ph neutre

11 Voie intraveineuse : Avantages Délai action rapide : Voie de l urgence Injection peu douloureuse Contrôle (arrêt si problème) Apport continu par perfusions lentes Substances nécrosantes en IM ou SC

12 Voie intraveineuse : Inconvénients et risques Infection Injection SC ou intra-artérielle Hématome Thrombose veineuse ou périphlébite Hémolyse Surcharge vasculaire (OAP) Réaction anaphylactique plus grave Embolie gazeuse Certaines formulations formellement proscrites (solutions huileuses, suspensions)

13 Formes pharmaceutiques de la voie intraveineuse Poches pour perfusion Ampoules Flacons à reconstituer Solutions

14 CHAMBRE IMPLANTABLE DE PERFUSION - = port-à-cath (PAC), CIP, chambre à cathéter implantable - Accès intraveineux à partir d une administration sous-cutanée - Position sous-clavière souvent - Mise en place chirurgicale sous AL - Indication : chimiothérapie

15 Voie sous-cutanée - Injection face postérieure bras ou partie sup dos - Solutions aqueuses (+++), parfois huileuses - Volume de liquide injecté limité - Vitesse de résorption variable vasodilatation vasoconstriction - Risque : infection (abcès), injection intra-vasculaire, anoxie suraiguë des tissus

16 Médicaments couramment administrés par voie sous-cutanée Anticoagulant Prévention thrombose veineuse profonde Lovenox (énoxaparine) Insuline Diabète insulino-dépendant Mixtard (insuline)

17 VOIE SOUS-CUTANÉE : EXEMPLE DE L INSULINE Seringue Stylo injecteur Pompes à insuline

18 Voie intramusculaire - Règles d injections Interrogatoire (AVK, héparine) Asepsie rigoureuse, cadran supéro-externe de la fesse - Avantages Résorption + rapide/voie SC (15-30 min) Injection peu douloureuse - Inconvénients et risques Infection, hématome Injection intra-vasculaire, intra-nerveuse - Exemple : Cyamémazine (Tercian ) : agitation

19 Autres voies parentérales (1) 1. Voie intra-artérielle Evite dilution dans circulation générale Atteinte sélective du tissu visé Rarement utilisée Risques : hématomes, CI : anticoagulants 2. Voie intra-cardiaque Exceptionnelle en thérapeutique

20 Autres voies parentérales (2) 3. Voie intrarachidienne LCR Affections méningées Chimio, corticoïdes Solutions aqueuses neutres de PA non neurotoxiques 4. Voie lymphatique Radio : colorants Anticancéreux 5. Voie intra-articulaire 6. Voie intra-séreuse (plèvres, péritoine) 7. Voie intra-caverneuse

21 Voie orale Avantages - plus facile, plus sûre - plus facilement accepté - plus économique - absorption rapide - évacuation gastrique possible Inconvénients - pas en urgence - effet de premier passage hépatique - pb de certaines substances (goût, irritation TD, sucs digestifs, instabilité PH gastrique) - impossibilité dans certaines conditions (vomissements, comas, ulcères, sténoses oesophagiennes) - degré et vitesse de résorption irrégulier

22 Formes pharmaceutiques de la voie orale Solides Comprimé Gélule Capsule molle Granulé Sachet Liquides Sirop Ampoules buvables Suspension buvable Sachet

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24 Voie orale : Formes solides (1) Comprimés (anglais: tablet) - dose unitaire de poudre agglomérée par pression - PA libéré par délitement puis absorbé - différentes formes : cylindrique, bâtonnets, sécable ou non - Pelliculés (enrobage mince)/enrobés (enrobage + épais) résistance aux sucs gastriques, goût, protection lumière/humidité, protection muqueuse gastrique - Dragées : enrobage en sucre exclusivement - Comprimés multicouches, osmotiques => formes LP - Effervescents, orodispersibles - A sucer

25 Voie orale : Formes solides (2) Gélules (anglais: capsule!) - Capsules dures, deux cylindres emboîtables - Dose unitaire de poudre, matière pâteuse - gélules remplies de microbilles ou microgranules => formes LP ou gastro-résistantes Capsules molles - Dose unitaire liquide Sachets paquet hermétiquement clos (papier ou aluminium) contenant une dose unitaire - de poudre à diluer - de gel ou autre préparation molle

26 Voie orale : Formes solides (3) Formes à libération modifiée libération accélérée (cp effervescents ou orodispersibles) libération différée (cp ou gel gastro-résistants) - Enrobage, «microbilles» (=pellets, microgranules/sphères) => Protection PA/protection muqueuse gastrique libération prolongée ou formes retard - échange ionique à travers une matrice en résine, dialyse à travers une membrane, effet osmotique - Délitement fractionné: comprimé multicouches, «microbilles» => libération lente et progressive du PA => concentrations plasmatiques plus stables => nombre de prises

27 Formes à libération prolongée: exemples Comprimés multicouches Gélules ou cp remplies de «microbilles» Comprimés osmotiques Séparation flexible PA moteur osmotique Ouverture Sortie PA moteur osmotique Membrane semi-perméable Ne pas écraser cp (mêmes sécables) ou le contenu des gélules! => Destruction du PA, modification de la PK, toxicité, inefficacité

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29 Voie orale : Formes liquides (1) - Ages extrêmes : nourrisson enfant ± sujet âgé - administration par cuillère, cuillère-mesure, gouttes - Avantages - fractionnement des doses, adaptation posologie, difficulté à avaler les formes solides - Inconvénient - moins bonne conservation que les formes solides (préparations extemporanées)

30 Sachet Suspension buvable Dispersion d une poudre ou d un liquide non miscible dans l eau Multi-dose (flacons) En flacon ou en sachet Solution buvable - dissolution de substance(s) médicamenteuse(s) dans un solvant approprié (eau ou éthanol)

31 Ampoules buvables Dose unitaire (5 à 20 ml) Verre teinté pour éviter confusion avec ampoules injectables Bonne conservation mais coûteux Sirops Solution aqueuse sucrée (goût, bonne conservation, enfants) Multi-dose Eviter chez le diabétique Sachets Paquet hermétiquement clos (aluminium ou matière synthétique) contenant une dose unitaire de poudre : à diluer extemporanément dans de l eau, ou un gel ou autre préparation molle

32 Voie perlinguale Avantages - résorption rapide - urgence (trinitrine) - pas d effet de 1 er passage hépatique Inconvénients - sucs salivaires - nécessite coopération du malade - substances irritantes - goût

33 Formes pharmaceutiques de la voie perlinguale Comprimé sublingual (ou Glossette) Laisser fondre sous la langue jusqu à dissolution Ex: buprénorphine Spray conditionnement pressurisé assurant la projection du PA en micro-gouttelettes Ex : Natispray (trinitrine) Dragée à noyau mou croquer sans avaler attention placer sous la langue ( orodispersibles => sur la langue)

34 Voie rectale Avantages - enfant et vomissements - pas d altération du PA - pas d enzymes digestives - PA saveur désagréable - résorption rapide Inconvénients - +/- 1 er PH - résorption irrégulière et incomplète - tolérance locale (rectite, nécroses) - rejet - problèmes psychologiques

35 Voie rectale Formes pharmaceutiques Suppositoires Excipients thermo-fissibles (beurre de cacao) Produits de synthèse (poly-éthylène-glycols, glycérides d acides gras saturés) Lavements et microlavements (gels, mousse) Ex : Microlax : constipation Capsules rectales

36 Voie rectale Formes pharmaceutiques

37 Voie pulmonaire - Voie d absorption et d élimination rapide - Nébulisations Solutions pour inhalations par nébuliseur Ex : Bricanyl 5 mg/2ml (terbutaline) : asthme aigu grave - Sprays Suspensions pour inhalations ex : Ventoline (salbutamol) Poudres pour inhalations ex : Bricanyl Turbuhaler - Anesthésiques volatils

38 Différence entre aérosol et nébulisation? Aérosol Suspension stable de particules solides ou liquides dans un gaz Nébulisation Création d un aérosol à partir d une préparation liquide

39 Les systèmes d inhalation Flacons aérosols doseurs (spray) => pressurized metered-dose inhaler (pmdi) Poudres pour inhalation => dry powder inhaler (DPI) Aerolizer Autohaler Diskus Turbuhaler

40 Voie pulmonaire Chambre d inhalation Nébulisation Nébulisation

41 Voie cutanée (1) Pommades : base lipophile + 1% de poudre Pâtes, onguent : + de 10% de poudre (+ épais) Crèmes, laits émulsion aqueuse dans une matière grasse Moins épaisses et moins grasses qu une pommade Gels & pommades hydrophiles agent de structure = gélatine, méthylcellulose Autres : Poudres, mousses, sprays, shampooing, lotion, liniment

42 Voie cutanée (2) Pommades lésions sèches et hyperkératosiques, sauf les plis Crèmes lésions suintantes et inflammatoires aiguës Gels lésions suintantes ; plis Lotions : cuir chevelu

43 Voie cutanée (3) Dispositifs transdermiques - PA déposé à l extérieur de l épiderme, diffusant dans le tissu SC pour atteindre la circulation générale - Réservoir ou multicouche - Avantages pas d effet de 1 er passage hépatique observance Lenteur et régularité de la diffusion - Inconvénients utilisation réduite (substances liposolubles) ajustement de posologie difficile risque EI (banalisation, mauvaise connaissance) Contrainte au moment mise en place

44 Voie cutanée (4) Indications dispositifs transdermiques Angor Nitriderm TTS (trinitrine) Traitement hormonal substitutif ménopause Climara (estradiol) Sevrage tabagique Nicopatch (nicotine) Douleur en cancérologie Durogésic (fentanyl)

45 Voie cutanée (5) Indications dispositifs transdermiques Composition Support externe imperméable Élément adhésif pour maintien Support protecteur amovible 3 types: Système réservoir + membrane polymère: PA dans un liquide dans le réservoir; la membrane semi-perméable régule sa libération à vitesse constante => ne pas couper!! Système matriciel: PA dans matrice polymérique; diffusion entre les chaines de polymère => cinétique variable selon type de patch Adhésifs actifs: adhésif = matrice

46 Voie muqueuse : nasale - Gouttes, pulvérisation - Pas de premier passage hépatique - Traitement local : vasoconstricteurs, antiallergiques Ex : Aturgyl (oxymétazoline) : rhinite, sinusite - Traitement général : hormones Ex : Minirin (desmopressine) : diabète insipide

47 Voie muqueuse : Oculaire - Solides : pommades ophtalmiques, implants, gel - Liquides : collyres, uni/multidoses, solution pour lavage oculaire (antiseptique) - Traitement local, mais possibilité EI général - Ex : Timoptol (timolol) : glaucome

48 Voie muqueuse : Auriculaire - gouttes, pulvérisation - Ex : Polydexa solution auriculaire (néomycine, polymyxine B, dexaméthasone) : otite externe - Absence totale de passage systémique - Contre-indication : perforation tympanique d origine infectieuse ou traumatique

49 Voie muqueuse : Vaginale - Ovules, comprimés, capsules molles (ovoïde), mousses, solutions, crème - Dispositif intra-utérin - Ex : Gyno-Pevaryl (éconazole) : mycoses vaginales

50 Conclusion Les formes pharmaceutiques sont conditionnées par la voie d administration La voie d administration est conditionnée par Organe cible Pathologie Sujet

51 Cas cliniques Formes pharmaceutiques Voies d administration des médicaments

52 Cas clinique 1 Vous devez prescrire un médicament à Monsieur X. âgé de 95 ans Parmi ces formes pharmaceutiques, laquelle prescrivez-vous? Justifiez Comprimés LP 1/jour Comprimés sécables 3/jour Gouttes buvables XX/jour

53 Cas clinique 1 Vous devez prescrire un médicament à Monsieur X. âgé de 95 ans Parmi ces formes pharmaceutiques, laquelle prescrivez-vous? Justifiez Comprimés LP 1/jour Comprimés sécables 3/jour Gouttes buvables XX/jour

54 Réponse cas clinique 1 Préférer forme LP par rapport à 3 comprimés/j Le moins d administration possible Concentration plasmatique plus stable avec LP Eviter gouttes buvables chez sujet âgé Tremblements Vision

55 Cas clinique 2 Vous devez prescrire un antibiotique à l enfant Léo âgé de 4 ans Parmi ces formes pharmaceutiques, laquelle prescrivez-vous? Justifiez Gélules 2/jour Poudre pour suspension buvable 2 cuillères/jour Sirop 2 cuillères à soupe/jour Sirop 2 cuillères-mesures/jour

56 Cas clinique 2 Vous devez prescrire un antibiotique à l enfant Léo âgé de 4 ans Parmi ces formes pharmaceutiques, laquelle prescrivez-vous? Justifiez Gélules 2/jour Poudre pour suspension buvable 2 cuillères/jour Sirop 2 cuillères à soupe/jour Sirop 2 cuillères-mesures/jour

57 Réponse cas clinique 2 Pas de gélules/comprimés avant 6 ans risque fausse route Poudres à reconstituer expliquer nécessaire sinon risque fausse route Difficultés pour cuillère à soupe quantité possiblement différente entre 2 prises

58 Cas clinique 3 M lle G., âgée de 24 ans, présente une gastroentérite avec vomissements itératifs Vous décidez de prescrire un anti-émétique type Primpéran (métoclopramide) Parmi ces formes pharmaceutiques, laquelle prescrivez-vous? Justifiez comprimé suppositoire injectable solution buvable

59 Cas clinique 3 M lle G., âgée de 24 ans, présente une gastroentérite avec vomissements itératifs Vous décidez de prescrire un anti-émétique type Primpéran (métoclopramide) Parmi ces formes pharmaceutiques, laquelle prescrivez-vous? Justifiez comprimé suppositoire injectable solution buvable

60 Réponse cas clinique 3 Comprimé et sirop : Vomissement Suppositoire : possible mais

61 Cas clinique 4 M lle U., âgée de 27 ans, présente une crise épileptique grand mal devant vous Vous décidez de prescrire un anti-épileptique type Valium (diazépam) Parmi ces formes pharmaceutiques, laquelle prescrivez-vous? Justifiez Comprimé IV IM

62 Cas clinique 4 M lle U., âgée de 27 ans, présente une crise épileptique grand mal devant vous Vous décidez de prescrire un anti-épileptique type Valium (diazépam) Parmi ces formes pharmaceutiques, laquelle prescrivez-vous? Justifiez Comprimé IV IM

63 Réponse cas clinique 4 IM Délai action rapide Facilité administration Comprimé Administration impossible et délai d action plus long IV Difficile dans ce contexte

64 Cas clinique 5 M. X, âgé de 38 ans, a été hospitalisé en psychiatrie pour délire paranoïaque Le traitement de sortie comporte un neuroleptique type Haldol (halopéridol) Parmi ces formes pharmaceutiques, laquelle prescrivez-vous? Justifiez Haldol comprimé Haldol Decanoas voie IM

65 Cas clinique 5 M. X, âgé de 38 ans, a été hospitalisé en psychiatrie pour délire paranoïaque après avoir interrompu de lui même son traitement Le traitement de sortie comporte un neuroleptique type Haldol (halopéridol) Parmi ces formes pharmaceutiques, laquelle prescrivez-vous? Justifiez Haldol comprimé Haldol Decanoas voie IM

66 Réponse cas clinique 5 Haldol Decanoas 1 injection par mois pas de problème d observance problème si apparition d effet indésirable (sd malin) Haldol comprimé si état psychiatrique du patient le permet

67 Cas clinique 6 Mathieu, âgé de 10 ans, présente d importantes lésions cutanées sur les avant-bras nécessitant un traitement par anti-inflammatoire stéroïdien (corticoïde) Parmi ces formes pharmaceutiques, laquelle prescrivez-vous? Justifiez comprimés crème

68 Cas clinique 6 Mathieu, âgé de 10 ans, présente d importantes lésions cutanées sur les avant-bras nécessitant un traitement par anti-inflammatoire stéroïdien (corticoïde) Parmi ces formes pharmaceutiques, laquelle prescrivez-vous? Justifiez comprimés crème

69 Réponse cas clinique 6 Corticoïdes per os : passage systémique Crème Action locale Passage systémique également mais moindre

70 Cas clinique 7 Mme F., âgée de 58 ans, est affectée d un cancer du sein. Elle présente depuis 15 jours une douleur du rachis dorsal en rapport avec une métastase osseuse Vous décidez d introduire un antalgique morphinique Quel traitement choisissez-vous? Durogésic (fentanyl transdermique) : 1 patch/72 h Morphine forme IV Morphine orale : SKENAN

71 Cas clinique 7 Mme F., âgée de 58 ans, est affectée d un cancer du sein. Elle présente depuis 15 jours une douleur du rachis dorsal en rapport avec une métastase osseuse Vous décidez d introduire un antalgique morphinique Quel traitement choisissez-vous? Durogésic (fentanyl transdermique) : 1 patch/72 h Morphine forme IV Morphine orale : SKENAN

72 Réponse cas clinique 7 Douleur aiguë : per os ou IV 1 er temps : Toujours préférer per os Si échec : Hospitalisation et adaptation posologie par voie IV Douleur chronique, d intensité stable dans le temps : Durogésic 1 patch/72 h mais difficulté d adaptation posologique

73 Cas clinique 8 M. X, âgé de 85 ans, a présenté des fausses route aux liquides, notamment lors de l ingestion de comprimés. Une posologie journalière de 40 mg de morphine doit lui être administrée Quel est votre choix parmi ces formes pharmaceutiques? Skénan gélules 20 mg Moscontin comprimés 10 mg 2 fois par jour Morphine buvable 20 mg Morphine IV 20 mg

74 Cas clinique 8 M. X, âgé de 85 ans, a présenté des fausses route aux liquides, notamment lors de l ingestion de comprimés. Une posologie journalière de 40 mg de morphine doit lui être administrée Quel est votre choix parmi ces formes pharmaceutiques? Skénan gélules 20 mg Moscontin comprimés 10 mg 2 fois par jour Morphine buvable 20 mg Morphine IV 20 mg

75 Réponse cas clinique 8 Skénan gélules Ouverture gélules contenant microgranules Mélanger avec aliments semi-solides (purée, compote) Ne pas écraser les comprimés/ouvrir les gélules sauf mention dans la monographie Morphine IV Toujours privilégier dans un 1 er temps la forme orale, plus sûre, moins chère