Premier exemple en cancérologie de thérapie ciblée sur une altération génétique. Mutation BRCA et Inhibiteur PARP OLAPARIB. Dr LAZARD Alexandre

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1 Premier exemple en cancérologie de thérapie ciblée sur une altération génétique Mutation BRCA et Inhibiteur PARP OLAPARIB Dr LAZARD Alexandre

2 INTRODUCTION Nos cellules sont en permanence soumises à des lésions de l ADN et à des anomalies de la réplication Rayons ultraviolet et ionisant Génotoxiques : Alkylants, radicaux libres cassures simple brin/cellule/jr (Lindahl Nature 1993) Erreurs de réplication 1/10 6 pb

3 Mécanismes de réparation Type de lésion Cassure simple brin Cassure Double brin Insertions Deletions (erreurs de réplication) Excision de base Réparation par Recombinaison Réparation des Misappariements RH JENH Gènes de Réparation PARP MYH BRCA1/2 ATM RAD51 P53 FANCB DNA-PK MSH2 MLH1

4 Tous les cancers ont des anomalies génétiques! Parfois constitutionnelles! Souvent acquises - Rayon, génotoxique, virus, fumée du tabac - Aléatoire

5 GENES DU CANCER Oncogènes (ras,egfr, HER2, ) Gènes Suppreseurs (APC, Rb, P53..) Mutation Activatrice Gènes de réparation (BRCA, MMR) Mutation Inactivatrice Cancer

6 1. Khanna K J Natl Cancer Inst 2000 Les cellules cancéreuses sont trés sensibles à l inhibition de la réparation de l ADN Prolifération dérégulée moins de temps pour réparer l ADN que les cellules normales perte de check point Défauts de réparation et d apoptose (pas de regulation) P53, BRCA1, BRCA 2, ATM, Fanconi croissance malgré leur instabilité génétique Cibles de traitements génotoxiques (radiothérapie, alkylants )

7 Génétique des cancers du sein et de l ovaire Héréditaire BRCA2 BRCA1 P53, PTEN, STK11 Autres? BRCA1 BRCA2 RAD51C, HNPCC Autres? SEIN Sporadique Sporadique SEIN OVAIRE

8 Phénotype BRCAness Génotype et phénotype liés à un déficit de la réparation de l ADN par RH (cassures double brin) Mécanismes possibles Mutations bi-alléliques somatiques de BRCA1/2 ou méthylation des promoteurs Mutation/diminution de l expression de protéines de la Recombinaison Homologue :RAD51, ATR, ATM, PTEN Phénotype semblable à celui d inactivation de BRCA1/2 :

9 Les mutations germinales et somatiques de BRCA1/2 et des génes de RH sont prédictives de la réponse aux sels de platine Pennington Clin Cancer Res by American Association for Cancer Research

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11 Association Between BRCA1 and BRCA2 Mutations and Survival in Women With Invasive Epithelial Ovarian Cancer Valeur de bon pronostic JAMA. 2012;307(4):

12 Personnalisation de la prise en charge liée aux tests BRCA1/2 En amont : Dépistage et Prévention Chirurgicale Au moment du diagnostic : Facteur prédictif de la réponse à la chimiothérapie (sel de platine) Facteur pronostique Facteur thérapeutique : Thérapie ciblée! Anti parp

13 PARP Famille d enzyme, PARP1 +++ (et 2 à 17 ) Une des protéines nucléaires les plus abondantes Réparation : détecte les cassures simple-brin de l ADN

14 PARP-1 enzyme clef de la réparation simple brin Lésion de l ADN PARP Reparation ADN Se lie directement à la cassure SB Recrutement enzymes de réparation PAR NAD+ Nicotinamide +padpr Production d une chaine de poly ADP ribose

15 Effet selectif de l inhibition PARP-1 sur les cellules cancéreuses avec une mutation BRCA1/2 Cassure double brin Réparation via la voie RH Cellule Normale Cellule cancéreuse BRCA- Voie RH déficiente cassure double-brin non réparée Mort cellulaire Survie Cellulaire

16 Le concept de léthalité synthétique BRCA PARP Ashworth J Clin Oncol; 2008

17 Survie cellulaire 0 Log surviving fraction - 1 Les cellules BRCA1 et BRCA2 -/- cells sont très sensibles à l inhibition de PARP Farmer H et al. Nature 2005;434: Wild type - 2 Control + PARP inhibitor - 3 Wild type BRCA2 +/- BRCA2 -/- BRCA2 -/ PARP inhibitor concentration (M) Control + PARP inhibitor Anomalies chromosomiques

18 ANTI PARP 1 LYNPARZA (Olaparib) AMM en décembre 2014 en monothérapie pour le traitement d'entretien des patientes adultes atteintes d un cancer épithélial séreux de haut grade de l'ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif, récidivant et sensible au platine avec une mutation du gène BRCA (germinale et / ou somatique) et qui sont en réponse (réponse complète ou réponse partielle) à une chimiothérapie à base de platine».

19 Indication de l olaparib Chimiothérapie à base de sels de platine Maintenance Diagnostic de rechute platinesensible (> 6 mois) C 1 C 2 C 3 C 4 C 5 C6 Olaparib per os 800 mg/j (8 gelx2) jusqu à progressi on " Séreux haut grade " BRCA positive " Répondeuse à la chimiothérapie

20 Etude 19 PFS by BRCAm Proportion of patients progression-free Number at risk Olaparib BRCAm Placebo BRCAm 0 0 Olaparib BRCAm Placebo BRCAm status BRCAm (n=136) Olaparib Placebo Events: total pts (%) 26:74 (35.1) 46:62 (74.2) Median PFS, months Time from randomization (months) HR= % CI (0.11, 0.31); P< % reduction in risk of disease progression or death with olaparib

21 Etude 19: OS in BRCAm patients Proportion of patients alive Number at risk Olaparib BRCAm Placebo BRCAm Randomised treatment Olaparib BCRAm Placebo BRCAm Time from randomisation (months) BRCAm (n=136) Olaparib 48 Placebo Deaths: total pts (%) 37:74 (50.0) 34:62 (54.8) Median OS, months HR= % CI (0.46, 1.19) P= /62 (22.6%) placebo patients switched to a PARP inhibitor This file is for internal use and not for distribution

22 Study 19: Toxicité Olaparib (n=136) Placebo (n=128) ARRET 2% 1% Nausée grade > Fatigue 7 3 Vomissement 2 1 Anémie 5 1

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25 # Etudes de phase III, multicentriques, randomisées, en double aveugle contre placebo, évaluant un traitement d entretien par Olaparib en monothérapie dans les cancers de l ovaire chez des patientes séreux ou endométrioide haut grade mutées BRCA. # SOLO 1 : cancers de l ovaire avancés (stade FIGO III-IV) chez des patientes ayant reçu une première ligne de chimiothérapie à base de platine. (L Gladieff) # SOLO 2 : cancers de l ovaire en rechute sensible au platine (rechute survenant> 6 mois après la dernière chimiothérapie contenant du platine).(epl)

26 26 Rationnel des études SOLO (Study of OLoparib in Ovarian Cancer) Etude SOLO2 Confirmer l étude 19 avec une formulation comprimé (2cp X2/ jrs) au lieu de gélules (8gel x 2/ jrs) et + de patientes Etude SOLO1 Etendre l indication de l olaparib de la rechute à la première ligne

27 Schéma des études SOLO Diagnostic Chimiothérapie à base de sels de platine 1ere ligne (SOLO1) Rechute sensible (SOLO2) C 1 C 2 C 3 C 4 C 5 C6 <8 semaines Randomisation Maintenance Olaparib per os 300 mg/j Placebo SOLO1 jusqu à 72 semaines SOLO2 jusqu à progressio n Screening " BRCAm " Histologie haut grade " Répondeuse à la chimiothérapie OBJECTIFS Primaire : PFS Secondaire : OS, tolérance, QOL, PFS seconde, PK, statut mutationnel somatique

28 Cancer ovaire de HAUT GRADE séreux ou endomètrioide Diagnostic CIRCUIT RAPIDE Evaluation réponse à la chimiothérapie C1 C2 C3 C4 C5 C6 <8 semaines Randomisation Olaparib per os Placebo Clinicien Screening patiente Consultation oncogénétique Analyse mutations Consultation oncogénétique Remise des résultats à la patiente Résultats

29 Combinaison olaparib-anti-vegf Le grand bond en avant?

30 Olaparib + cediranib ICON6 phase 2 Dx platinumsensitive recurrent ovarian cancer Randomize 1:1 Olaparib capsules 400mg BID Cediranib 30mg daily + Olaparib capsules 200mg BID Olaparib Cediranib/ olaparib Olaparib Ced/Olap PFS events Median PFS 9.0 mo 17.7 mo p=0.005 HR 0.42 (95% CI: ) Presented by: Joyce Liu, MD, MPH Presented by Liu J et al ASCO 2014:

31 Treatment-related Adverse Events Adverse Event Non-Hematologic Olaparib alone (N = 46) Maximum Grade Cediranib/Olaparib (N = 44) Maximum Grade Hypertension (39) 1 (2) Diarrhea (23) - Fatigue 5 (11) - 12 (27) - Nausea (5) - Headache (5) - Hypothyroidism Hematologic Anemia Neutrophil count decreased WBC decreased Platelet decreased

32 32 PAOLA1 Platine, Avastin and Olaparib in first line advanced high grade ovarian carcinoma patients Randomized, Double-blind, Phase III Trial of olaparib vs. Placebo in combination with bevacizumab in women who have not progressed after first-line chemotherapy plus bevacizumab for advanced high grade epithelial ovarian, fallopian tube, or primary peritoneal cancer Investigateur Principal: Isabelle Ray-Coquard

33 Study Design: Registration-type trial Stratification according to tumor BRCA status (centralization of tumor blocks)

34 Conclusion Le cancer ovarien séreux (ou endométrioide) de haut grade est un cancer agressif, sans possibilité de dépistage, avec un haut taux de rechute et de mortalité Olaparib est la 2ème thérapeutique ciblée dans le cancer de l ovaire après l Avastin et la première avec un test companion (BRCA) Des progrès importants dans la prise en charge des patientes atteintes de cancer de l ovaire sont attendus grâce à l olaparib et les études sont en cours sur son utilisation optimale et pas seulement dans la population BRCA mutée Développement etudes phase III cancer sein métastatique BRCA (olympiad), gastrique (gold), pancreatique (polo), prostate ;