Hôpital Armand Trousseau, Paris Expert auprès du Groupe AFSSAPS

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1 Médicaments en allergologie au cours de la grossesse et de l allaitement 6 ème CONGRES INTERNATIONAL D ALLERGOLOGIE Oran 3-4 mai 2007 Dr Faïza ASSARI-MERABTENE Centre de Référence sur les Agents Tératogènes (CRAT) Hôpital Armand Trousseau, Paris Expert auprès du Groupe AFSSAPS «Reproduction, Grossesse et Allaitement t» crat.secretariat@trs.aphp.fr aphp

2 Médicament et grossesse : Position du problème Perception du risque lié à la grossesse Surenchère d inquiétude depuis le Thalidomide (1962) Arrêt intempestif du traitement décompensation en cours de grossesse Interruptions de grossesses Inquiétude loin d être toujours justifiée : très peu de médicaments concernés appropriée aux circonstances de l exposition : focalisée sur le risque de malformation risque fœtal ou néonatal méconnus Toujours possible de trouver une solution Certains traitements te e ts «dangereux eu» sont indispensables sab es pour la mère Bénéfice maternel +++

3 Spécificités pharmacologiques Le placenta N est pas une barrière protectrice pour le fœtus Épaisseur diminue et surface augmente avec le terme Presque tous les médicaments passent Le fœtus Élimination par la mère (organe épurateur pour le fœtus) Le nouveau-néné Fonctions hépatiques et rénales immatures T ½ élimination plus élevée, liaison aux protéines plasmatiques moins grande fraction libre du médicament plus élevée

4 Nature des risques et périodes critiques Risque très faible : Période pré-implantatoire (<J6) Peu d échanges materno-embryonnaires (Tenir compte T ½ élimination) i Risque tératogène : Période embryonnaire ou d organogenèse = 2 premiers mois de grossesse Risque fœtal : Période fœtale 7 derniers mois Croissance / maturation histologique / enzymatique / fonctionnelle Risque néonatal : Avant l accouchement effet pharmacologique direct sur le nouveau-né Risque fausse couche / mort in utero : Toute la grossesse Risque à distance : Toute la grossesse cancérogenèse, troubles du comportement...

5 Médicament et Grossesse : Critères d évaluation Évaluation des risques Données cliniques : grossesses exposées études épidémiologiques, séries de patientes, cas isolés Données animales : toxicologie de la reproduction Pas de malformation chez l animal : rassurant Effet malformatif chez l animal : Pas de corrélation systématique entre l animal et l homme Attitude de prudence Surveillance prénatale orientée Pas d interruption systématique de la grossesse Pharmacologie et pharmacocinétique de la molécule Quand risque identifié : pas toujours possible de le chiffrer

6 Médicament et Grossesse : 4 conduites à tenir En pratique Utilisation possible ou envisageable tout au long ou partie de la grossesse En fonction de la qualité des données humaines Utilisation à éviter par précaution Données parcellaires mais pas d élément inquiétant Utilisation déconseillée Il existe une suspicion à confirmer ou à infirmer Utilisation contre-indiquée Il existe un risque malformatif ou foetotoxique PROUVÉ Si Bénéfice maternel ++ Médicament indispensable sans alternative thérapeutique : Jamais contre-indiqué ou déconseillé en cours de grossesse Alors que risque connu pour le fœtus / enfant Diagnostic anténatal

7 Médicament et Allaitement : Evaluation des risques Critères majeurs pour l évaluation Mesure des concentrations plasmatiques chez les enfants allaités : comparées aux concentrations thérapeutiques maternelles ou pédiatriques Calcul de la quantité ingérée par jour par l enfant via le lait : à partir des mesures des concentrations dans le lait Suivi clinique d enfants allaités éventuels effets indésirables Critères complémentaires Recul d utilisation du médicament chez la femme allaitante Utilisation du médicament chez le nouveau-né ou le nourrisson Caractéristiques pharmacologiques et pharmacocinétiques de la molécule

8 Médicament et Allaitement : En pratique 3 conduites à tenir : utilisation du médicament Possible : médicament compatible avec l allaitement A envisager au cas par cas A déconseiller voire à contre indiquer A pondérer en fonction De l état de l enfant De la durée prévue du traitement et des posologies maternelles (ex aspirine) Des associations médicamenteuses éventuelles chez la mère

9 Médicament et Allaitement : En pratique Médicament non compatible avec l allaitement Passage dans lait important avec risque accumulation Dose relative reçue par l enfant : >10% de la dose maternelle/poids ou dose pédiatrique/poids Concentration plasmatique chez l enfant allaité : >25% de la concentration thérapeutique Effets indésirables rapportés chez des enfants allaités Profil pharmacologique du médicament Certaines situations : enfant fragile, prématuré, G6PD

10 Médicament et Allaitement : En pratique Ne prescrire que si nécessaire efficacité pour la mère et moindre risque pour l enfant Choisir un médicament compatible avec l allaitement, respecter les posologies Traitement courte durée avec médicament contre indiqué ou mal connu suspendre allaitement Traitement longue durée et médicament mal connu ne pas allaiter Éviter associations médicamenteuses Allaiter juste avant prise médicament valable pour médicament en prise unique et à demi-vie i courte Si prise le soir remplacer tétée de la nuit par 1 biberon Attention à l automédication

11 Asthme Le maintien d un équilibre thérapeutique de l asthme est indispensable chez la femme enceinte et qui allaite. Toutes les mesures destinées à éviter une hypoxie aigue ou chronique doivent être entreprises pour le bénéfice de la mère, du fœtus (gravité +++ hypoxie pour le fœtus) et de l enfant.

12 Bêta mimétiques d action brève Grossesse 1 ère intention Salbutamol (Ventoline ) Terbutaline (Bricanyl ) 2 ème intention Fénotérol (Bronchodual +ipratropium) Pirbutérol (Maxair ) a Gaz propulseurs Fréons (CFC) : aucune donnée Norflurane (HFA) : pas tératogène animal Pour formes IV ou orales :! Attention en fin de grossesse ß2 sélectivité disparaît quand doses : Peu de donnée clinique publiée MAIS Absorption faible après inhalation ~ 10% Recul clinique Pas d effet tératogène chez l animal Peuvent être prescrits risque trouble rythme cardiaque fœtal/néonatal risque trouble de la glycorégulation néonatale (hypo ou hyperglycémie transitoire)

13 Bêta mimétiques d action brève Allaitement t Salbutamol, l Terbutaline voie inhalée : possible Terbutaline voie orale : possible Salbutamol, Terbutaline voie injectable : évaluer au cas par cas Fénotérol, Pirbutérol : Préférer salbutamol, terbutaline Envisageables si réel avantage

14 Bronchodilatateurs anticholinergiques gq Grossesse Ipratropium bromure Atrovent ipratropium Bronchodual ipratropium + fénotérol Combivent ipratropium + salbutamol Pas de donnée clinique publiée MAIS Pas d effet tératogène chez l animal l Absorption faible après inhalation ~ 10% Recul clinique Oxitropium bromure Tersigat Allaitement Ipratropium : possible Oxitropium : éviter, alternative Peuvent donc être prescrits si nécessaire

15 Bêta mimétiques d action prolongée Voie inhalée Grossesse 1 ère intention : voie inhalée Salmétérol (Sérévent, Sérétide +fluticasone) Formotérol (Foradil, Symbicort +budésonide) Prescription possible en raison de «analogie» avec salbutamol et terbutaline passage systémique faible par voie inhalée bénéfice thérapeutique++ Allaitement : possible

16 Bêta mimétiques d action prolongée Voie orale Grossesse 2 ème intention ti : voie orale Terbutaline LP (Bricanyl LP) Bambutérol (Oxéol ) (précurseur de la terbutaline) prescription possible Mais possibilité d effets secondaires systémiques en fin de grossesse (formes orales)! Allaitement : possible

17 Théophylline Grossesse : possible si nécessaire Aspect maternel : Marge thérapeutique étroite Modifications pharmacocinétiques en cours de grossesse cc plasmatiques maternelles risque surdosage faire des dosages réguliers à la mère

18 Théophylline Grossesse : possible si nécessaire Aspect embryo-fœtal et néonatal : Pas d augmentation du risque malformatif Passage placentaire important Concentrations plasmatiques Nné cc plasmatiques maternelles Risque de toxicité Demi vie d élimination plasmatique très augmentée : Adulte 7-9 H ; Nouveau-né H Métabolisme chez le fœtus et le nouveau-né # adulte : méthylation en caféine (30 à 80%) risque tachycardie, agitation, trémulations transitoires!

19 Théophylline Allaitement : éviter Passage dans le lait important en traitement au long cours 10% d une dose thérapeutique pédiatrique Demi-vie enné: 15à58 58 h (risque squetoxicité) cté) Méthylation en caféine Effets indésirables chez l enfant allaité : irritabilité, troubles du sommeil!

20 Divers anti-asthmatiquesasthmatiques Acide cromoglicique (Lomudal ) Faible absorption systémique, faible toxicité Grossesse : possible (peu de données cliniques, rien d inquiétant) Allaitement : possible Montelukast (Singulair ) Grossesse : possible si besoin Données rassurantes chez l animal, petit recul clinique (registre) Allaitement : éviter, pas de donnée Kétotifène (Zaditen ) Grossesse : éviter (alternative) Animal rassurant, peu de données cliniques, effets sédatifs Allaitement t : éviter (alternative) ti

21 Divers anti-asthmatiquesasthmatiques Anticorps monoclonal anti-ig E : Omalizumab (Xolair ) Grossesse / Allaitement : éviter (pas de donnée) Bamifillyne (Trentadil ) : dérivé de la théophylline Grossesse / Allaitement : éviter (pas de donnée)

22 Corticoïdes et Grossesse Risque tératogène t Homme : Pas d augmentation du risque malformatif global Quelles que soient la molécule l et la voie d administrationd i ti Quelques études : possibilité d une faible augmentation des fentes faciales avec les corticoïdes par voie générale Non retenu en raison de biais méthodologiques Animal : Effet tératogène par voie générale chez certaines espèces

23 Corticoïdes et Grossesse Risque fœtal et néonatal Retard de croissance intra-utérin et petit poids de naissance : Traitement corticoïde au long cours par voie générale (pathologies chroniques) Rôle propre de la maladie non exclu Impact sur la surrénale fœtale/néonatale : Possible en théorie avec tous les corticoïdes par voie générale en fin de grossesse Peu probable avec traitement d entretien dentretien

24 Corticoïdes et Grossesse Les corticoïdes peuvent être utilisés chez la femme enceinte quels que soient la voie d administration, la posologie et le terme de la grossesse Si traitement par voie générale en fin de grossesse en tenir compte pour la surveillance du nouveau-né Les concentrations plasmatiques des corticoïdes par voie locale (inhalée, nasale, oculaire, cutanée) sont faibles Les effets indésirables systémiques des corticoïdes par Les effets indésirables systémiques des corticoïdes par voie locale sont rares à posologie usuelle

25 Corticoïdes par voie générale Grossesse Préférable d utiliser : puissance action moindre, métabolisme placentaire... Prednisolone (Solupred ) Prednisone (Cortancyl ) Méthylprednisolone (Medrol ) Utilisation possible : si corticoïde par voie nasale/orale pas suffisant Triamcinolone IM (Kenacort retard) Eviter si possible : puissance d action importante, durée d action prolongée... Bétaméthasone (Célestène ) Dexaméthasone (Dectancyl ) Eviter : pas de données, risque allergique Tétracosactide (Synacthène )

26 Corticoïdes par voie générale Allaitement Prednisone, prednisolone, méthylprednisolone = Possibles Passage dans le lait augmente avec la dose: Passage faible pour doses maternelles de 10 à 40 mg/j ( 0,5 mg/kg/j) : allaitement possible En cas dose importante t ( 1 mg/kg/j) /j) : éviter tétée 4 H après la prise (pic dans le lait) Triamcinolone, bétaméthasone, dexaméthasone, tétracosactide = Éviter Pas de donnée Alternative

27 Corticoïdes par voie inhalée Les corticoïdes par voie inhalée peuvent être utilisés en cours de grossesse et d allaitement Béclométhasone éth (Bécotide ) Budésonide (Pulmicort ) Fluticasone (Flixotide ) Grossesse : possibles Allaitement : possibles

28 Antihistaminiques par voie générale Antihistaminiques-H1 non anticholinergiques peu sédatifs Cétirizine (Virlix ) Lévocétirizine (Xyzall ) Loratadine (Clarityne ) Desloratadine (Aerius ) Fexofénadine (Telfast ) Grossesse: Grossesse: possibles quel que soit le terme de la grossesse antihistaminiques de 1 ère intention Allaitement : possibles bien tolérés, usage important, passage faible dans lait

29 Antihistaminiques par voie générale Antihistaminiques-H1 anticholinergiques et sédatifs Dexchlorphéniramine (Polaramine ) Hydroxyzine (Atarax ) Grossesse : possibles mais attention fin grossesse Allaitement : éviter (sédatifs et atropiniques) Antihistaminique autre Tritoqualine (Hypostamine ) Grossesse : éviter (pas de donnée) Allaitement : éviter (pas de donnée)

30 Antitussifs - Opiacés Grossesse : 1 er choix 1 ère intention : Dextrométorphane (Atuxane sirop) Codéine (Codedrill solution, Padéryl cp) 2 ème intention : Pholcodine (Atouxx caps) Codéthylline=éthylmorphine (Ephydion sirop) si nécessaire : Opiacés Quel que soit le terme de la grossesse Préférer spécialités avec principes actifs non associés et sans éthanol Attention fin de grossesse : propriétés morphinomimétiques! Durées de prise brèves, respecter posologies

31 Antitussifs - Opiacés Allaitement : ne pas utiliser Codéine : Un nouveau-né allaité décédé! Concentrations plasmatiques de morphine élevées chez les enfants allaités Dextrométorphane, pholcodine et codéthylline : Pas de donnée Analogie avec la codéine

32 Autres Antitussifs Antihistaminiques anticholinergiques : 2 ème choix Chlorphénamine (Broncalène +pholcodine) Prométhazine (Fluisédal sirop) Grossesse Peuvent être prescrits si besoin en 2 ème intention Préférer les spécialités avec principes actifs non associés (vasoconstricteurs++) Attention en fin de grossesse aux effets sédatifs et atropiniques Préférer dextrométorphane ou codéine Allaitement : éviter (sédatifs et atropiniques) Autres Antitussifs : Clobutinol (Silomat ), oxéladine (Paxéladine ), pentoxyvérine (Pectosan ), Hélicidine, homéopathie Grossesse / Allaitement : éviter pas de donnée, malformation animal

33 Fluidifiants bronchiques Cystéines : 1 er er choix Acétylcystéine (Exomuc Fluimucil ) Carbocistéine (Rhinathiol ) Grossesse : possible si nécessaire Allaitement : possible si nécessaire (pas de donnée, faible toxicité) Autres fluidifiants Bromhéxine (Bisolvon ) Ambroxol (Surbronc ) métabolite de la bromhéxine Grossesse : éviter pas de donnée Allaitement : éviter pas de donnée

34 Désensibilisation Immunothérapie spécifique sous-cutanée/sublinguale Grossesse Poursuite de la désensibilisation en cours de grossesse possible si dose maximale d entretien atteinte, bonne tolérance Préférable de ne pas augmenter les doses en cours de grossesse risque choc anaphylactique hypotension risque fœtal Ne pas commencer une désensibilisation en cours de grossesse Pas de donnée Allaitement

35 Traitement local de la rhinite allergique Corticoïdes locaux Les corticoïdes par voie nasale peuvent être utilisés en cours de grossesse et d allaitement 1 er choix : Béclométhasone(Béconase ) éth Prednisolone (Solucort ) Budésonide(Rhinocort ) Fluticasone (Flixonase ) 2 ème choix, tous les autres : Tixocortol (Pivalone ) Mometasone (Nasonex ) Flunisolide (Nasalide ) Triamcinolone (Nasacort ) Grossesse Allaitement Grossesse : possibles laitement : possibles

36 Traitement local de la rhinite allergique Acide cromoglicique (Lomusol ) : cromone Grossesse / Allaitement possible Ipratropium bromure (Atrovent nasal) : anticholinergique Grossesse / Allaitement possible AcideN-acétylaspartylglutamique (Rhinaaxia ) : Grossesse / Allaitement possible Phényltoloxamine (Biocidan nasal) : anti-h1 Grossesse / Allaitement : éviter (pas de donnée + sédatif et atropinique) Azélastine (Allergodil nasal) : anti-h1 non anticholinergique Grossesse / Allaitement : éviter (pas de donnée, passage systémique)

37 Congestion Nasale Inhalations et Aérosols (Balsofumine, Pérubor ) contiennent des dérivés terpéniques Grossesse : éviter (pas de donnée) Allaitement : éviter (pas de donnée et toxicité potentielle neurologique chez l enfant) Phythothérapie par voie nasale (Locabiotal menthe poivrée) dérivé terpénique Grossesse : éviter (pas de donnée) Allaitement : éviter (pas de donnée et toxicité potentielle neurologique chez l enfant)

38 Congestion Nasale Décongestionnants sympathomimétiques Grossesse Par VOIE LOCALE : envisageables Ephédrine (Rhinamide ) et Phényléphrine (Humoxal ) passage systémique non négligeable, ne pas banaliser respecter posologies et durées de prise courtes Tous les autres : déconseillés Par VOIE ORALE : déconseillés Phényléphrine et Pseudoéphédrine Allaitement : éviter effet vasoconstricteur puissant rarement urgence thérapeutique souvent en associations (antih1, antipyrétiques...)

39 Traitement de la conjonctivite allergique Corticoïdes locaux Les corticoïdes par voie oculaire peuvent être utilisés en cours de grossesse et d allaitement Grossesse / Allaitement : possible Cromones Dexaméthasone (Maxidex ) Fluorométholone (Flucon ) Rimexolone (Vexol ) Cromoglycate de sodium (Opticron ) Grossesse / Allaitement : possible Nédocromil (Tilavist ) Grossesse / Allaitement : éviter par prudence (pas de donnée et alternative)

40 Traitement de la conjonctivite allergique AcideN-acétylaspartylglutamique (Naaxia ) Grossesse / Allaitement : possible Lodoxamide (Almide ) Grossesse / Allaitement : éviter par prudence (pas de donnée et alternative) Antihistaminiques H1 locaux Grossesse / Allaitement : éviter par prudence (pas de donnée et alternative) Azélastine (Allergodil ) Emédastine (Emadine ) Levocabastine (Levophta ) Kétotifène (Zaditen ) Epinastine (Purivist ) Olapatadine (Olapatanol )

41 Traitement de la dermatite atopique Dermocorticoïdes Les corticoïdes par voie cutanée peuvent être utilisés en cours de grossesse et d allaitement Grossesse / Allaitement : possible Photochimiothérapie Méthoxsalène (Méladinine ) oral ou local (PUVAthérapie) Grossesse / Allaitement é it d Allaitement : éviter par prudence

42 Traitement de la dermatite atopique Immunosuppresseurs Ciclosporine (Néoral ) Grossesse : possible si nécessaire Allaitement : déconseillé Tacrolimus par voie locale (Protopic ) Par voie cutanée, les concentrations plasmatiques sont faibles Grossesse : possible si nécessaire quel que soit le terme de la grossesse Allaitement : déconseillé

43 Autres anti-allergiques Allergie alimentaire Acide cromoglicique (Intercron ) Solution buvable (allergie alimentaire) Faible absorption par voie orale Grossesse Grossesse : possible Allaitement : possible

44 Œdème angio-neurotiqueneurotique Traitement préventif des crises Acide tranéxamique (Exacyl ) Grossesse : possible si besoin (bénéfice++) peu de données mais pas d inquiétude Allaitement : éviter, pas de donnée Danazol (Danatrol ) androgène dérivé de l éthistérone (virilisant) Grossesse : déconseillé Allaitement : contre-indiqué Traitement curatif Inhibiteur de la C1 estérase (Bérinert ) Grossesse : possible (bénéfice++) éfi peu de données mais pas d inquiétude

45 Vaccin contre la grippe Grossesse Tous les vaccins nécessaires à une protection maternelle correcte sont indispensables en cours de grossesse Aucune contre-indication à vacciner les femmes enceintes avec un vaccin tué Vaccin contre la grippe : données cliniques très nombreuses et rassurantes Il est possible voire souhaitable de vacciner une femme enceinte contre la grippe Allaitement L i t l i t êt d i i t é à f i Le vaccin contre la grippe peut être administré à une femme qui allaite

46 Antisécrétoires gastriques (RGO) Inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) Oméprazole (Mopral ) Esoméprazole (Inexium ) : isomère actif Grossesse : IPP de 1 ère intention ti quel que soit le terme Allaitement : Possible Antihistaminiques H2 Ranitidine (Azantac ) Grossesse : possible quel que soit le terme Allaitement : possible si traitement de courte durée éviter si prolongé (accumulation), préférer IPP Cimétidine (Tagamet ) Grossesse : éviter, préférer ranitidine ou IPP (peu de données, effet antiandrogène chez animal exposé in utero) Allaitement : éviter, préférer IPP accumulation et EI (: SNC, effet antiandrogène )

47 Radiations ionisantes et grossesse : En pratique (radio-scanner) Marge de sécurité internationale : dose gonade 100 mgy (10 Rad) Pour s en approcher : cumul de plusieurs examens centrés sur le petit bassin et/ou temps de scopie particulièrement long Dose < 100 mgy risque insignifiant / bénéfice maternel++ Utérus en dehors du faisceau (examen thorax, sinus, membres ) Irradiation à l utérus négligeable (Rx du crâne ou thorax <0,01mGy) 01 Possible tout au long de la grossesse ± produit de contraste Porter un tablier de plomb Utérus dans le faisceau Dose absorbée bé par fœtus presque toujours < 100 mgy (10 Rad) Examen sur abdomen ou petit bassin : possible si nécessaire intérêt IRM ou échographie? Estimation dose fœtale absorbée si protocole non «standard» (scopie )

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49 Pour toute autre question Centre de Référence sur les Agents Tératogènes aphp Tél fax: