MENTIONS OBLIGATOIRES COMPLETES. Losartan potassium... Hydrochlorothiazide... Pour un comprimé pelliculé

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1 MENTIONS OBLIGATOIRES COMPLETES 1. DENOMINATION DU MEDICAMENT HYZAAR 50 mg/12,5 mg, comprimé pelliculé 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Losartan potassium... Hydrochlorothiazide... 50,00 mg 12,50 mg Pour un comprimé pelliculé Pour les excipients, voir rubrique FORME PHARMACEUTIQUE Comprimé pelliculé 4. DONNEES CLINIQUES 4.1 Indications thérapeutiques Traitement de l'hypertension artérielle essentielle, lorsqu'une monothérapie avec un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II est insuffisante. Traitement initial de l hypertension artérielle sévère (Pression Artérielle Diastolique en position assise 110 mm Hg). 4.2 Posologie et mode d'administration Traitement de l hypertension artérielle essentielle, lorsqu une monothérapie avec un antagoniste des récepteurs de l angiotensine II est insuffisante La posologie habituelle d'hyzaar 50 mg/12,5 mg est d'un comprimé une fois par jour. L'effet antihypertenseur maximum est atteint dans les 3 semaines suivant le début du traitement. Chez certains patients ne répondant pas de façon adéquate, la posologie peut être augmentée à deux comprimés en une ou deux prises quotidiennes. Une posologie supérieure à deux comprimés par jour n'est pas recommandée. Traitement initial de l hypertension artérielle sévère (Pression Artérielle Diastolique en position assise 110 mm Hg) La dose de départ est d un comprimé d HYZAAR 50 mg/12,5 mg une fois par jour. Pour les patients ne répondant pas de façon adéquate à HYZAAR 50 mg/12,5 mg après 2 à 4 semaines de traitement, la posologie peut être augmentée à 100 mg de losartan et 25 mg d hydrochlorothiazide correspondant à un comprimé de l association fixe 100 mg/25 mg une fois par jour. La dose maximale est d un comprimé de l association fixe 100 mg/25 mg une fois par jour. HYZAAR 50 mg/12,5 mg peut être pris pendant ou à distance des repas. Marque déposée de E.I. Du Pont de Nemours and Company, Wilmington, Delaware, U.S.A. 1

2 Patients âgés La posologie initiale (losartan 50 mg/hydrochlorothiazide 12,5 mg) chez les patients âgés de 65 ans ou plus est inchangée (cf. rubrique 4.4). C.T.J. : 0,82 à 1,64 (boîte de 28 comprimés) 0,74 à 1,48 (boîte de 90 comprimés) 4.3 Contre-indications Ce médicament ne doit jamais être prescrit dans les cas suivants : - hypersensibilité à l un des constituants du médicament ou aux dérivés sulfamidés, - insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/mn), - insuffisance hépatique (cirrhose), - sténose bilatérale des artères rénales ou sténose artérielle rénale sur rein unique, - à partir du 2 ème trimestre de la grossesse (cf. rubrique 4.6), - au cours de l allaitement (cf. rubrique 4.6). Ce médicament est généralement déconseillé : - au cours du 1 er trimestre de la grossesse (cf. rubrique 4.6). 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi Mises en garde En cas d atteinte hépatique, les diurétiques thiazidiques et apparentés peuvent induire une encéphalopathie hépatique. Dans ce cas, l administration du diurétique doit être immédiatement interrompue. En raison de la présence de lactose, ce médicament est contre-indiqué en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en lactase. Précautions particulières d'emploi Liées au losartan - Hypersensibilité : angio-œdème (cf. rubrique 4.8) - Hypotension artérielle brutale et/ou insuffisance rénale : comme les autres associations de diurétiques avec des médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine, il est recommandé d utiliser HYZAAR 50 mg/12,5 mg avec prudence dans les situations suivantes :. hypertension avec déplétion hydrosodée importante (régime désodé strict, traitement diurétique, dialyse, diarrhées ou vomissements),. sténose artérielle rénale unilatérale,. hypertension avec insuffisance cardiaque congestive. Ces trois situations s'accompagnent en effet d'une hyper-stimulation du système rénine-angiotensine dont le blocage par l'antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II peut provoquer, surtout lors de la première prise et au cours des deux premières semaines de traitement, une brusque chute tensionnelle et/ou quoique plus rarement et dans un délai plus variable, une insuffisance rénale fonctionnelle parfois aiguë. En cas de déplétion hydrosodée préexistante (en particulier en cas de traitement diurétique préalable ou de régime désodé), il faut arrêter le diurétique au moins 3 jours avant l'administration d'hyzaar 50 mg/12,5 mg. Il est recommandé de doser la créatinine plasmatique avant le traitement et dans le mois qui suit. 2

3 - Insuffisance rénale Un contrôle périodique du potassium et de la créatinine est recommandé. - Aucune étude n'a été effectuée chez l'enfant. Liées à l'hydrochlorothiazide - Equilibre hydroélectrolytique. Natrémie Elle doit être contrôlée avant la mise en route du traitement, puis à intervalles réguliers par la suite. Tout traitement diurétique peut en effet provoquer une hyponatrémie, aux conséquences parfois graves. La baisse de la natrémie pouvant être initialement asymptomatique, un contrôle régulier est donc indispensable et doit être encore plus fréquent dans les populations à risque représentées par les sujets âgés, a fortiori dénutris, et les cirrhotiques (cf. rubriques 4.8 et 4.9).. Kaliémie La déplétion potassique avec hypokaliémie constitue le risque majeur des diurétiques thiazidiques et apparentés. Le risque de survenue d une hypokaliémie (< 3,5 mmol/l) doit être prévenu dans certaines populations à risque représentées par les sujets âgés et/ou dénutris et/ou polymédiqués, les cirrhotiques avec œdèmes et ascite, les coronariens, les insuffisants cardiaques. En effet, dans ce cas, l hypokaliémie majore la toxicité cardiaque des digitaliques et le risque de troubles du rythme. Les patients présentant un espace QT long à l ECG sont également à risque, que l origine en soit congénitale ou médicamenteuse. L hypokaliémie (de même que la bradycardie) agit alors comme un facteur favorisant la survenue de troubles du rythme sévères, en particulier des torsades de pointes, potentiellement fatales. Dans tous les cas, des contrôles plus fréquents de la kaliémie sont nécessaires. Le premier contrôle du potassium plasmatique doit être effectué au cours de la semaine qui suit la mise en route du traitement. - Calcémie Les diurétiques thiazidiques et apparentés peuvent diminuer l excrétion urinaire du calcium et entraîner une augmentation légère et souvent transitoire de la calcémie. Une hypercalcémie franche peut être en rapport avec une hyperparathyroïdie méconnue. Interrompre le traitement avant d explorer la fonction parathyroïdienne. - Glycémie Il importe chez les diabétiques de contrôler la glycémie, notamment en présence d hypokaliémie. - Acide urique Chez les patients hyperuricémiques, la tendance aux accès de goutte peut être augmentée : la posologie sera adaptée en fonction des concentrations plasmatiques d acide urique. Cependant, le losartan diminue l uricémie et par conséquent peut atténuer les effets hyperuricémiques de l hydrochlorothiazide. - Fonction rénale et diurétiques Les diurétiques thiazidiques ne sont pleinement efficaces que lorsque la fonction rénale est normale ou peu altérée. Chez le sujet âgé, la valeur de la clairance de la créatinine doit être réajustée en fonction de l âge, du poids et du sexe du patient, selon la formule de Cockroft, par exemple : * Cl cr = (140 - âge) x poids/0,814 x créatininémie avec : l âge exprimé en années, le poids en kg, la créatininémie en micromol/l. Cette formule est valable pour les sujets âgés de sexe masculin, et doit être corrigée pour les femmes en multipliant le résultat par 0,85. 3

4 L hypovolémie, secondaire à la perte d eau et de sodium, induite par le diurétique en début de traitement, entraîne une réduction de la filtration glomérulaire. Il peut en résulter une augmentation de l urée sanguine et de la créatininémie. Cette insuffisance rénale fonctionnelle transitoire peut aggraver une insuffisance rénale préexistante. - Associations antihypertensives Il est conseillé de réduire la posologie en cas d association avec un autre antihypertenseur, au moins dans un premier temps. - Sportifs L attention des sportifs est attirée sur le fait que cette spécialité contient un principe actif pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage. Liées à l association des deux - Insuffisance rénale fonctionnelle Chez certains hypertendus sans lésion rénale préexistante et dont le bilan biologique témoigne d une insuffisance rénale fonctionnelle, le traitement sera interrompu et éventuellement repris soit à posologie réduite soit avec un seul des constituants. - Modification de la kaliémie L association du losartan à un diurétique hypokaliémiant n exclut pas la survenue d hypokaliémie. Le risque d hyperkaliémie chez les patients ayant un diabète et/ou une insuffisance rénale doit faire surveiller la kaliémie. - Equilibre hydroélectrolytique Les signes cliniques de déséquilibre hydroélectrolytique (déplétion hydrosodée, hyponatrémie, alcalose hypochlorémique, hypomagnésémie, hypokaliémie) pouvant survenir à l occasion d un épisode intercurrent de diarrhées ou de vomissements seront systématiquement dépistés. Une surveillance régulière du taux des électrolytes sériques sera effectuée. - Une attention particulière devra être apportée quand le traitement est administré à des patients ayant une cardiopathie ischémique ou une maladie cérébrovasculaire chez lesquels une diminution excessive de la pression artérielle pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral. 4.5 Interactions avec d autres médicaments et autres formes d interaction Liées au losartan et à l hydrochlorothiazide Association déconseillée + Lithium Augmentation de la lithémie, pouvant atteindre des valeurs toxiques avec signes de surdosage, comme lors d un régime désodé (diminution de l excrétion urinaire du lithium). Si l usage de la spécialité est indispensable, surveillance stricte de la lithémie et adaptation de la posologie. Associations faisant l'objet de précautions d'emploi + Baclofène Majoration de l'effet antihypertenseur. Surveillance de la tension artérielle et adaptation posologique de l'antihypertenseur si nécessaire. 4

5 + Anti-inflammatoires non stéroïdiens, y compris les inhibiteurs sélectifs de cox-2 (voie générale), salicylés à forte dose ( 3 g/j) Insuffisance rénale aiguë chez le malade à risque (sujet âgé et/ou déshydraté) par diminution de la filtration glomérulaire (inhibition des prostaglandines vasodilatatrices due aux AINS ou aux dérivés salicylés). Par ailleurs, réduction de l'effet antihypertenseur. Hydrater le malade, surveiller la fonction rénale en début de traitement. Associations à prendre en compte + Alpha-bloquants à visée urologique : alfuzosine, doxazosine, prazosine, tamsulosine, térazosine Majoration de l effet hypotenseur. Risque d hypotension orthostatique. + Amifostine Majoration de l effet antihypertenseur. + Antidépresseurs imipraminiques, neuroleptiques Effet antihypertenseur et risque d'hypotension orthostatique majorés (effet additif). + Corticoïdes, tétracosactide (voie générale) (sauf hydrocortisone employée comme traitement substitutif dans la maladie d Addison) Diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée des corticoïdes). Liées au losartan Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles de favoriser la survenue d hyperkaliémie : les sels de potassium, les diurétiques épargneurs de potassium, les inhibiteurs d enzyme de conversion, les antagonistes de l angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les héparines (de bas poids moléculaire ou non fractionnées), la ciclosporine et le tacrolimus, le triméthoprime. La survenue d une hyperkaliémie peut dépendre de l existence de facteurs de risque associés. Ce risque est majoré en cas d association des médicaments sus-cités. Au cours des études cliniques de pharmacocinétique, aucune interaction cliniquement significative n a été observée avec l hydrochlorothiazide, la digoxine, la warfarine, la cimétidine, le phénobarbital, le kétoconazole. Association déconseillée + Diurétiques épargneurs de potassium (amiloride, spironolactone, triamtérène, seuls ou associés...), potassium (sels de) Hyperkaliémie (potentiellement létale), surtout lors d'une insuffisance rénale (addition des effets hyperkaliémiants). Ne pas associer d'hyperkaliémiants à un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II, sauf en cas d'hypokaliémie. Associations faisant l objet de précautions d emploi + Diurétiques hypokaliémiants Risque d hypotension artérielle brutale et/ou d insuffisance rénale aiguë lors de l instauration du traitement par un IEC ou un antagoniste de l angiotensine II en cas de déplétion hydrosodée préexistante. Dans l hypertension artérielle, lorsqu un traitement diurétique préalable a pu entraîner une déplétion hydrosodée, il faut : - soit arrêter le diurétique avant de débuter le traitement par l antagoniste de l angiotensine II et réintroduire un diurétique hypokaliémiant si nécessaire, ultérieurement, - soit administrer des doses initiales réduites d antagoniste de l angiotensine II, et augmenter progressivement la posologie. 5

6 Dans tous les cas, surveiller la fonction rénale (créatininémie) dans les premières semaines du traitement par antagoniste des récepteurs de l angiotensine II. Associations à prendre en compte + Fluconazole Risque de diminution de l efficacité du losartan, par inhibition de la formation de son métabolite actif par le fluconazole. Liées à l'hydrochlorothiazide Associations déconseillées + Sultopride Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes (l'hypokaliémie est un facteur favorisant). Associations faisant l'objet de précautions d'emploi + Inhibiteurs de l enzyme de conversion (IEC), antagonistes de l angiotensine II (AIIA) Risque d hypotension artérielle brutale et/ou d insuffisance rénale aiguë lors de l instauration du traitement par IEC ou AIIA en cas de déplétion hydrosodée préexistante. Dans l hypertension artérielle, lorsqu un traitement diurétique préalable a pu entraîner une déplétion hydrosodée, il faut : - soit arrêter le diurétique avant de débuter le traitement par l IEC ou AIIA et réintroduire un diurétique hypokaliémiant si nécessaire, ultérieurement, - soit administrer des doses initiales réduites d IEC ou AIIA, et augmenter progressivement la posologie. Dans tous les cas, surveiller la fonction rénale (créatininémie) dans les premières semaines du traitement par antagoniste des récepteurs de l angiotensine II. + Médicaments donnant des torsades de pointes (sauf sultopride) : - antiarythmiques de classe Ia (quinidine, hydroquinidine, disopyramide), - antiarythmiques de classe III (amiodarone, dofétilide, ibutilide, sotalol), - certains neuroleptiques : phénothiaziniques (chlorpromazine, cyamémazine, lévomépromazine, thioridazine), benzamides (amisulpride, sulpiride, tiapride), butyrophénones (dropéridol, halopéridol), autres neuroleptiques (pimozide), - autres : bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycine IV, halofantrine, mizolastine, moxifloxacine, pentamidine, spiramycine IV, vincamine IV. Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes (l hypokaliémie est un facteur favorisant). Corriger toute hypokaliémie avant d administrer le produit et réaliser une surveillance clinique, électrolytique et électrocardiographique. + Digitaliques Hypokaliémie favorisant les effets toxiques des digitaliques. Surveillance de la kaliémie, et éventuellement, E.C.G. + Autres médicaments hypokaliémiants : amphotéricine B (voie I.V.), corticoïdes (gluco et minéralo, voie générale), tétracosactide, laxatifs stimulants : risque majoré d'hypokaliémie (effet additif). Surveillance de la kaliémie et, si besoin, correction à prendre particulièrement en compte en cas de thérapeutique digitalique. Utiliser des laxatifs non stimulants. 6

7 + Metformine Acidose lactique due à la metformine, lors d'une éventuelle insuffisance rénale fonctionnelle liée aux diurétiques. Ne pas utiliser la metformine lorsque la créatinine plasmatique dépasse 15 mg/l (135 micromol/l) chez l'homme et 12 mg/l (110 micromol/l) chez la femme. + Produits de contraste iodés Risque majoré d'insuffisance rénale aiguë en cas de déshydratation provoquée par le diurétique, et, en particulier, lors d utilisation de doses importantes de produits de contraste iodés. Réhydratation avant administration du produit iodé. + Carbamazépine Risque d hyponatrémie symptomatique. Surveillance clinique et biologique. Si possible utiliser une autre classe de diurétiques. + Diurétiques épargneurs de potassium (amiloride, canrénoate de potassium, spironolactone, triamtérène) L association rationnelle, utile pour certains patients, n exclut pas la survenue d hypokaliémie ou, en particulier, chez l insuffisant rénal et le diabétique, d hyperkaliémie. Surveillance de la kaliémie, éventuellement de l ECG, et s il y a lieu, reconsidérer le traitement. Associations à prendre en compte + Ciclosporine Risque d'augmentation de la créatininémie sans modification des taux circulants de ciclosporine, même en l'absence de déplétion hydrosodée. + Calcium (sels de) Risque d'hypercalcémie par diminution de l'élimination urinaire du calcium. 4.6 Grossesse et allaitement Grossesse L utilisation d HYZAAR 50 mg/12,5 mg est déconseillée au 1er trimestre de la grossesse. La découverte d une grossesse sous HYZAAR 50 mg/12,5 mg impose l arrêt immédiat de ce traitement. L utilisation d HYZAAR 50 mg/12,5 mg est contre-indiquée à partir du 2 ème trimestre. En cas de découverte d une grossesse à partir de ce terme, le traitement devra être arrêté et une surveillance de la fonction rénale fœtale devra être envisagée. Liée au losartan Les données animales n ont pas mis en évidence un effet tératogène, les données cliniques sont insuffisantes. 2 ème et 3 ème trimestres L utilisation des antagonistes de l angiotensine II est contre-indiquée pendant le 2 ème et le 3 ème trimestre de la grossesse. En effet, en clinique une toxicité rénale fœtale est décrite lors d utilisation au cours du 2 ème et/ou 3 ème trimestre : oligoamnios voire anamnios parfois réversibles, mort fœtale in utero, insuffisance rénale néonatale transitoire voire définitive. Quelques cas de retard d ossification des os du crâne sont rapportés. Liée à l hydrochlorothiazide En règle générale, l administration de diurétiques thiazidiques et apparentés doit être évitée chez la femme enceinte et ne jamais constituer le traitement des œdèmes physiologiques de la grossesse. Les diurétiques peuvent, en effet, entraîner une ischémie fœto-placentaire, avec un risque d hypotrophie fœtale. 7

8 Par ailleurs, dans de rares cas, des thrombocytopénies néonatales sévères ont été rapportées. Les diurétiques restent néanmoins un élément essentiel du traitement des œdèmes d origine cardiaque, hépatique et rénale survenant chez la femme enceinte. Allaitement L allaitement est contre-indiqué en cas de traitement par HYZAAR 50 mg/12,5 mg. Lié au losartan Il n existe pas de données humaines concernant le passage dans le lait maternel. Lié à l'hydrochlorothiazide Les thiazidiques sont excrétés en faible quantité dans le lait maternel. Néanmoins, ils ne doivent pas être utilisés en période d allaitement en raison : - d une baisse voire d une suppression de la sécrétion lactée, - de leurs effets indésirables, notamment biologiques (kaliémie), - de leur appartenance aux sulfamides avec risques allergiques et d ictère nucléaire. 4.7 Effets sur l aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines Sans objet. 4.8 Effets indésirables Au plan clinique Liés au losartan - Effets orthostatiques dose-dépendants Chez les patients hypertendus traités au cours des études cliniques contrôlées, les seuls effets indésirables dus à HYZAAR 50 mg/12,5 mg et observés avec une fréquence plus grande que celle du placebo chez 1 % ou plus de patients ont été : étourdissements et asthénie/fatigue. - Détérioration de la fonction rénale avec augmentation de l'urée sanguine et de la créatinine plasmatique, réversible à l'arrêt du traitement, en particulier en cas d'hypertension artérielle traitée par des diurétiques ou avec insuffisance rénale. - Rarement, des élévations des transaminases ont été rapportées, pouvant nécessiter l arrêt du losartan. Les effets indésirables suivants ont été observés depuis la mise sur le marché du médicament : - hypersensibilité : réactions anaphylactiques, angio-œdème (gonflement du larynx et de la glotte pouvant entraîner une obstruction des voies aériennes, et/ou gonflement du visage, des lèvres, du pharynx et/ou de la langue) rarement observé chez des patients traités par le losartan ; certains de ces patients avaient eu précédemment un angio-œdème avec d autres médicaments y compris des inhibiteurs de l enzyme de conversion. A été rarement observée : vascularite incluant purpura rhumatoïde ; - gastro-intestinaux : diarrhée, atteintes hépatiques (rarement observées), anomalies de la fonction hépatique, vomissements ; - hématologique : anémie ; - musculo-squelettique : myalgies, arthralgies ; - système nerveux/psychiatrique : migraine, dysgueusie ; - respiratoire : des toux ont été rapportées lors de l utilisation de losartan ; - effets cutanés : éruptions, urticaire, prurit, érythrodermie. 8

9 Liés à l'hydrochlorothiazide - En cas d insuffisance hépatique, possibilité de survenue d encéphalopathie hépatique (cf. rubriques 4.3 et 4.4). - Réactions d'hypersensibilité, essentiellement dermatologiques, chez des sujets prédisposés aux manifestations allergiques et asthmatiques. - Eruptions maculopapuleuses, purpura, possibilité d'aggravation d'un lupus érythémateux aigu disséminé préexistant. - Nausées, constipation, vertiges, asthénie, paresthésies, céphalées, rarement constatés et cédant le plus souvent à une réduction de posologie. - Exceptionnellement, pancréatite. Au plan biologique Liés au losartan - Hyperkaliémie habituellement modérée. Liés à l'hydrochlorothiazide - Une déplétion potassique avec hypokaliémie, notamment en cas de diurèse intensive, et particulièrement grave dans certaines populations à risque (cf. rubrique 4.4). - Une hyponatrémie avec hypovolémie à l'origine d'une déshydratation et d'une hypotension orthostatique. La perte concomitante d'ions chlore peut secondairement entraîner une alcalose métabolique compensatrice : l'incidence et l'amplitude de cet effet sont faibles. - Une élévation de l'uricémie et de la glycémie au cours du traitement : l'emploi de ces diurétiques sera soigneusement discuté chez les sujets goutteux et diabétiques. - Des troubles hématologiques, beaucoup plus rares, thrombocytopénie, leucopénie, agranulocytose, aplasie médullaire, anémie hémolytique. - Hypercalcémie exceptionnelle. 4.9 Surdosage Losartan Une létalité importante a été observée chez la souris et le rat après l'administration orale de mg/kg et mg/kg soit 500 et fois la posologie quotidienne maximale recommandée chez l'homme, respectivement. Il n'existe que peu de données concernant le surdosage chez l'homme. Le tableau clinique serait vraisemblablement dominé par une hypotension avec tachycardie ; une bradycardie secondaire à une activation parasympathique (vagale) pourrait apparaître. En cas d'hypotension symptomatique, il faut instituer un traitement adapté. Ni le losartan ni son métabolite actif ne peuvent être éliminés par hémodialyse. Hydrochlorothiazide 9

10 La DL50 orale de l'hydrochlorothiazide est > à 10 g/kg chez la souris et le rat. Les signes et symptômes les plus fréquents observés ont été liés à des désordres hydro-électrolytiques (hypokaliémie, hypochlorémie, hyponatrémie) ainsi qu'une déshydratation résultant d'une diurèse excessive. Dans le cas où un digitalique est co-administré, une hypokaliémie peut accentuer les troubles du rythme cardiaque. L'importance de l'élimination de l'hydrochlorothiazide par hémodialyse n'a pas été établie. Les premières mesures consistent à éliminer rapidement le ou les produits ingérés par lavage gastrique et/ou administration de charbon activé puis à restaurer l'équilibre hydro-électrolytique dans un centre spécialisé jusqu'à normalisation. 5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES 5.1 Propriétés pharmacodynamiques ANTIHYPERTENSEUR / ASSOCIATION FIXE D'UN ANTAGONISTE DES RECEPTEURS DE L'ANGIOTENSINE II ET D'UN DIURETIQUE. (C09DA01 : système cardiovasculaire) Losartan potassium Le losartan est un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II (type AT1), actif par voie orale. L'angiotensine II se lie sélectivement aux récepteurs AT1 existant dans de nombreux tissus, en particulier cellules musculaires lisses vasculaires, surrénales, reins et cœur. Elle entraîne plusieurs effets biologiques importants dont la vasoconstriction et la libération d'aldostérone. L'angiotensine II stimule également la prolifération des cellules musculaires lisses. Les études de liaison et pharmacologiques démontrent que le losartan se fixe sélectivement aux récepteurs AT1. In vitro et in vivo, le losartan et son métabolite acide carboxylique pharmacologiquement actif (E-3174) bloquent les effets que l'angiotensine II exerce sur les récepteurs. En cas d'administration de losartan, la suppression de l'effet rétroactif négatif de l'angiotensine II sur la sécrétion de rénine est responsable d'une augmentation de l'activité rénine plasmatique. Cette augmentation entraîne une élévation de l'angiotensine II plasmatique. Malgré ces augmentations, l'action antihypertensive et la diminution de l'aldostérone plasmatique se maintiennent. Chez des patients hypertendus non diabétiques ayant une protéinurie, l'administration de losartan potassique réduit la protéinurie, l'excrétion fractionnaire d'albumine et des IgG. Le losartan respecte la filtration glomérulaire et réduit la fraction de filtration. Il est généralement responsable d'une diminution de l'uricémie (habituellement < 4 mg/l) qui s'est maintenue en cas de traitement au long cours. Le losartan n'a pas d'effet sur les réflexes végétatifs ni d'action prolongée sur la noradrénaline plasmatique. L étude LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension) a comparé les effets cardioprotecteurs du losartan à ceux de l aténolol au cours d un essai multicentrique, international, randomisé, en double aveugle, chez 9193 patients hypertendus âgés de 55 à 80 ans (moyenne 67 ans), ayant une hypertrophie ventriculaire gauche à l ECG. Parmi les patients inclus dans l étude, 1195 (13%) étaient diabétiques, 1326 (14%) avaient une hypertension systolique isolée, 1468 (17%) une maladie coronarienne et 728 (8%) une maladie cérébrovasculaire. L étude a été conçue pour obtenir un contrôle identique de la pression artérielle dans les deux groupes. Les patients étaient randomisés pour recevoir, en une prise quotidienne, le losartan 50 mg ou l aténolol 50 mg. Si l objectif de pression artérielle (<140/90 mmhg) n était pas atteint, de l hydrochlorothiazide (12,5 mg) était ajouté en premier puis si besoin la dose de losartan ou d aténolol était alors augmentée à 100 mg une fois par jour. Si nécessaire, d autres antihypertenseurs (c est-à-dire augmentation de la dose d hydrochlorothiazide à 25 mg ou addition d un 10

11 autre diurétique, d un inhibiteur calcique, d un alpha-bloquant, ou d un antihypertenseur central, à l exclusion d un inhibiteur de l enzyme de conversion, d un antagoniste des récepteurs de l angiotensine II ou d un bêta-bloquant) ont été ajoutés au traitement pour atteindre l objectif de pression artérielle. La pression artérielle a été diminuée de façon significative à des niveaux similaires dans les deux groupes de traitement. Un pourcentage similaire de patients dans les deux groupes a atteint l objectif de pression artérielle. La durée moyenne de suivi a été de 4,8 ans. Le critère principal d évaluation était un critère combiné comprenant la morbidité et la mortalité cardiovasculaires constituées par la réduction de l incidence des décès cardiovasculaires, des accidents vasculaires cérébraux, et des infarctus du myocarde. Pour le critère principal combiné, les résultats ont montré que le traitement par le losartan entraînait une diminution du risque de 13,0%, IC 95% [2%-23%], p=0,021 par rapport à l aténolol. Cette diminution est due essentiellement à une réduction du risque d accidents vasculaires cérébraux de 25%, IC 95% [11%-37%], p=0,001, sans différence significative sur les décès cardiovasculaires et l infarctus du myocarde. Dans l étude LIFE, les patients de race noire traités avec l aténolol ont eu un risque plus faible de développer le critère principal d évaluation comparé aux patients de race noire traités par losartan. Sur la base de l étude LIFE, les bénéfices du losartan sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires comparés à ceux de l aténolol ne s appliquent pas aux patients de race noire hypertendus et présentant une hypertrophie ventriculaire gauche. Un bénéfice significatif a, en particulier, été retrouvé chez des sujets présentant un diabète ou atteints d une hypertension systolique isolée. Dans cette étude, le losartan a été généralement bien toléré. Le profil de tolérance du losartan a été supérieur à celui de l aténolol ainsi qu en atteste une incidence significativement plus faible des arrêts de traitement dus à des effets secondaires. Hydrochlorothiazide L'hydrochlorothiazide est un diurétique et antihypertenseur qui stimule le système rénine-angiotensinealdostérone. Losartan potassium - hydrochlorothiazide Le losartan et l'hydrochlorothiazide ont une synergie d efficacité antihypertensive additive partielle. Dans les études cliniques après 12 semaines de traitement avec losartan 50 mg/hydrochlorothiazide 12,5 mg, la pression diastolique au creux de l'effet a été diminuée en moyenne jusqu'à 13,2 mmhg. L'effet antihypertenseur a été maintenu pendant toute la durée des études (au moins 1 an). Malgré une diminution significative de la pression artérielle, HYZAAR 50 mg/12,5 mg n'a pas eu d'effet clinique significatif sur la fréquence cardiaque. HYZAAR 50 mg/12,5 mg est efficace pour diminuer la pression artérielle chez les hommes et les femmes, chez les patients de race noire ainsi que les patients d'autres races, et chez les patients âgés de moins de 65 ans ou plus. Hypertension artérielle sévère (Pression Artérielle Diastolique [PAD] en position assise 110 mm Hg) Une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, d une durée de 6 semaines a été réalisée chez 585 patients présentant une hypertension artérielle sévère définie par une PAD moyenne initiale en position assise 110 mm Hg confirmée par 2 mesures différentes. Les patients ont été randomisés en 2 groupes de traitement et recevaient soit du losartan 50 mg soit l association losartan (Los) 50 mg/hydrochlorothiazide (HCTZ) 12,5 mg à raison d une fois par jour. Dans le groupe Los 50 mg, la posologie pouvait être augmentée à 100 mg si nécessaire au bout de 2 semaines. Les patients du groupe Los/HCTZ dont la posologie a dû être augmentée à 100 mg/25 mg à la semaine 2 étaient considérés comme non répondeurs pour cette analyse. Le pourcentage de patients atteignant l objectif tensionnel (PADass minimale moyenne < 90 mm Hg) à la semaine 4 (critère principal) et à la semaine 6 a été significativement plus élevé dans le groupe de 11

12 l association thérapeutique Los/HCTZ que dans le groupe losartan en monothérapie (semaine 4 : 17,6 % versus 9,4 %, p = 0,007 ; semaine 6 : 29,8 % versus 12,5 %, p < 0,001). 75 % des patients recevaient l association losartan 100 mg/hydrochlorothiazide 25 mg à la semaine 6. Dans cette étude, le profil de tolérance de l association fixe n était pas différent de ce qui est attendu avec ce type d association. Les taux d incidence de ces événements indésirables cliniques prédéfinis (étourdissements, syncope, hypotension artérielle et aggravation de la fonction rénale (augmentation de la créatininémie > 0,5 mg/dl par rapport à la valeur initiale) et de ceux jugés imputables au médicament ont été similaires dans les différents groupes de traitement. 5.2 Propriétés pharmacocinétiques Losartan potassium Absorption Après administration orale, le losartan est bien absorbé et subit un métabolisme de premier passage entraînant la formation d'un métabolite acide carboxylique actif et d'autres métabolites inactifs. La biodisponibilité systémique du losartan est d'environ 33 %. Les concentrations maximales moyennes de losartan et de son métabolite actif sont atteintes en 1 heure et 3-4 heures, respectivement. La courbe des concentrations plasmatiques de losartan n'est pas modifiée de façon statistiquement significative lorsque le médicament est administré avec un repas normal. Distribution Le losartan et son métabolite actif se lient au moins à 99 % aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine. Le volume de distribution du losartan est de 34 litres. Les études chez le rat montrent que le losartan ne traverse que peu ou pas la barrière hématoméningée. Métabolisme Environ 14 % de losartan administré par voie intraveineuse ou orale est transformé en son métabolite actif. Après administration de losartan potassique marqué au C 14 par voie orale et intraveineuse, la radioactivité retrouvée dans le plasma est principalement due au losartan et à son métabolite actif. Chez environ 1 % des individus étudiés, la transformation du losartan en son métabolite actif était très faible. En plus de son métabolite actif, des métabolites inactifs sont formés, dont les deux principaux par hydroxylation de la chaîne latérale butyle et un métabolite mineur, le N-2 tétrazole glucuronide. Elimination Les clairances plasmatiques du losartan et de son métabolite actif avoisinent 600 ml/min et 50 ml/min, respectivement. Les clairances rénales de ces deux composés sont d'environ 74 ml/min et 26 ml/min, respectivement. En cas d'administration orale de losartan, on retrouve dans les urines environ 4 % de la dose sous forme inchangée et environ 6 % sous la forme du métabolite actif. Les profils pharmacocinétiques du losartan et de son métabolite actif sont linéaires jusqu'à une dose de losartan potassium de 200 mg. Après administration orale, les concentrations plasmatiques de losartan et de son métabolite actif diminuent de façon polyexponentielle, avec des demi-vies terminales d'environ 2 heures et 6-9 heures, respectivement. Avec une seule prise quotidienne de 100 mg, ni le losartan ni son métabolite actif ne s'accumulent de façon significative dans le plasma. Le losartan et ses métabolites sont excrétés par voie biliaire et par voie urinaire. Chez l'homme, après une dose orale de losartan marqué au carbone 14, on retrouve environ 35 % de la radioactivité dans les urines et 58 % dans les selles. Insuffisance hépatique 12

13 Après administration orale chez des malades souffrant de cirrhose éthylique stable, les concentrations plasmatiques du losartan et de son métabolite actif étaient respectivement 5 fois et 1,7 fois plus élevées que chez les jeunes volontaires sains de sexe masculin. Hémodialyse Ni le losartan ni son métabolite actif ne peuvent être éliminés par hémodialyse. Hydrochlorothiazide L'hydrochlorothiazide n'est pas métabolisé et est éliminé rapidement par voie rénale. En suivant au moins 24 heures les taux plasmatiques, on observe une demi-vie d'élimination plasmatique variant de 5,6 à 14,8 heures. Au moins 61 % de la dose administrée sont éliminés inchangés dans l'urine en 24 heures. L'hydrochlorothiazide ne passe pas la barrière hématoméningée mais franchit la barrière placentaire et est excrété dans le lait maternel. Dans une étude de pharmacocinétique sur les interactions, l'hydrochlorothiazide administré à la dose de 12,5 mg n'a pas modifié la pharmacocinétique du losartan 50 mg et vice-versa. 5.3 Données de sécurité précliniques Sans objet. 6. DONNEES PHARMACEUTIQUES 6.1 Liste des excipients Cellulose microcristalline, lactose, amidon de maïs prégélatinisé, stéarate de magnésium. Pelliculage : hydroxypropylcellulose (silice < 0,3 %), hypromellose, dioxyde de titane (E 171), laque d'aluminium et de jaune de quinoléine (E 104), cire de carnauba. 6.2 Incompatibilités Aucune. 6.3 Durée de conservation 3 ans 6.4 Précautions particulières de conservation Conserver à une température inférieure à 30 C en récipient bien fermé. 6.5 Nature et contenu de l emballage extérieur 28, 50 ou 90 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/Alu). 6.6 Instructions pour l utilisation, la manipulation et l élimination Sans objet. 7. TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE/EXPLOITANT 13

14 Laboratoires MERCK SHARP & DOHME - CHIBRET 3, avenue Hoche PARIS cedex 08 Tél Centre d Information : Tél PRESENTATIONS ET NUMEROS D IDENTIFICATION ADMINISTRATIVE A.M.M : 28 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/Alu) A.M.M : 50 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/Alu) A.M.M : 90 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/Alu) 9. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE Liste I. A.M.M : boîte de 28 comprimés. Prix : 22,91 A.M.M : boîte de 90 comprimés. Prix : 66,46 Remb. Séc. Soc. 65 % - Agréé Collect. A.M.M : boîte de 50 comprimés. Conditionnement exclusivement hospitalier Agréé Collect. 10. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L AUTORISATION / DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE