dopaminergiques (ropinirole ou pramipexole) à faibles doses le soir. A-Le médecin généraliste et le syndrome des jambes sans repos

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1 Traitement du syndrome des jambes sans repos Isabelle Arnulf et Eric Konofal Fédération des Pathologies du Sommeil Hôpital Pitié-Salpêtrière Assistance Publique Hôpitaux de Paris et Université Pierre et Marie Curie, Paris VI. Texte d appel : Le syndrome des jambes sans repos est une pathologie neurologique fréquente, méconnue, à l origine de douleurs, d insomnie et de fatigue diurne. Les cas sévères bénéficient d agonistes dopaminergiques (ropinirole ou pramipexole) à faibles doses le soir. A-Le médecin généraliste et le syndrome des jambes sans repos Le médecin généraliste est en première ligne dans le diagnostic et la prise en charge du syndrome des jambes sans repos, même si ce dernier n a que peu ou pas été enseigné en faculté de médecine auparavant. C est lui qui va effectuer le diagnostic, les examens complémentaires de base, évaluer la sévérité pour adresser ou non les patients au neurologue ou au spécialiste du sommeil. Il assure aussi le suivi du traitement dopaminergique en coordination avec le spécialiste. D ailleurs, la majorité des patients avec syndrome des jambes sans repos rapportent, dans les enquêtes épidémiologiques, s être plaint et avoir consulté spécifiquement leur médecin référent pour ses symptômes (Tison et coll, 2005). Le patient (et surtout la patiente) se présente au cabinet avec deux sortes de plaintes très fréquentes en

2 pratique quotidienne : douleurs/inconfort des jambes et insomnie (Crochard et coll, 2007). Face à une plainte d insomnie, la question d impatiences au niveau des jambes doit être posée, car le patient ne pense curieusement pas toujours à mettre en relation spontanément ses problèmes de sommeil et d impatiences des membres inférieurs. En partant d une plainte au niveau des jambes, il existe un large éventail de diagnostics rhumatologiques, artériels, veineux ou neurologiques dans lequel il faut isoler le syndrome des jambes sans repos. Récemment, des critères cliniques, obtenus par un bon interrogatoire ont aidé à le distinguer de toutes ces causes (Table 1 et Allen et al., 2003) Insérer ici la Table B-Les critères cliniques du syndrome des jambes sans repos Il est caractérisé par des impatiences au niveau des jambes au moment où le sujet se repose, le soir ou la nuit. Cette sensation d impatience est un besoin impérieux de bouger les jambes, que la personne a du mal à décrire : «des agacements dans les jambes» ; «les jambes énervées» : «j ai de l anxiété dans les jambes» ; «comme une tension qui m oblige à bouger les jambes» ; «ma tête veut dormir mais pas mes jambes». Dans 20 à 30 % des cas, la sensation est non seulement désagréable, mais aussi douloureuse. Souvent, les personnes recherchent la fraîcheur sur leurs jambes, qu elles sortent de la couverture. Cette sensation anormale se situe généralement entre la cheville et le genou, de façon peu systématisée (à la différence d une neuropathie ou d une névralgie sciatique) ; elle est profonde, touche une ou les deux jambes, et peut, dans quelques cas sévères, toucher aussi les bras. Le deuxième critère est la circonstance de survenue exclusive lors du repos, en général assis devant la télévision, au cinéma, en avion, en voiture ou allongé au lit. La personne n éprouve pas les impatiences lorsqu elle est active, par exemple debout à préparer le repas du soir. Les

3 impatiences sont particulièrement fortes lorsque le sujet sait qu il ne va pas pouvoir marcher immédiatement, comme au théâtre, pendant un dîner assis prolongé ou en avion. La survenue au repos et le soir permet de distinguer les impatiences des sensations désagréables liées à l insuffisance veineuse ou artérielle et aux pathologies articulaires, ces trois dernières s améliorant au contraire généralement au repos et s aggravant à la marche. Le troisième critère est le soulagement (au moins partiel) de la sensation par les mouvements : se mettre debout, marcher surtout. Certains piétinent en regardant debout la télévision ou en lisant, d autres «tricotent» avec leurs jambes dans leur lit, les étirent puis les replient (par exemple au cinéma), font tourner leurs pieds, marchent autour du lit ou dans la maison, pédalent sur une bicyclette d appartement, secouent brutalement leurs jambes ou leurs bras, frottent ou massent leurs jambes, passent de l eau froide dessus ou marchent pieds nus sur un carrelage froid. Cette agitation motrice apporte un soulagement bref qui suffit parfois à permettre l endormissement. Le dernier critère est un critère d horaire : les impatiences surviennent (ou plus rarement s aggravent) exclusivement le soir et dans la nuit (si le patient se réveille). On note une relative accalmie entre l aube et la fin de matinée. C-Epidémiologie et conséquences du syndrome des jambes sans repos En France, 2% de la population adulte souffre tous les soirs de la semaine, depuis plus d un an, du syndrome des jambes sans repos (Tison et al., 2005). Les femmes (surtout les multipares) sont deux fois plus touchées que les hommes. La prévalence de la maladie augmente avec l âge, surtout après 50 ans. L horaire de début est habituellement tardif, après le dîner, entre 20 h et 24 h. Il n y a aucune évolution vers une maladie plus grave, de type maladie de Parkinson et aucune conséquence vitale de la maladie. Par contre le syndrome peut envahir le quotidien. Il entrave les activités familiales et sociales en soirée, mais surtout il entraîne une insomnie vécue comme pénible : 90 % des patients éprouvent des difficultés à

4 s endormir, d autres se réveillent la nuit (ce qui est physiologique), mais ressentent alors des impatiences qui les empêchent de se rendormir (Earley, 2003 ; Allen et al., 2005). Dans les cas sévères, les patients, épuisés, ne s endorment qu à l aube. Le terme de «fatigue» diurne est plus fréquemment utilisé par les patients que celui de somnolence diurne excessive : cependant, 8 à 30 % des patients présentent une authentique somnolence diurne, avec parfois un risque d accident au volant. Il faut noter, d un point de vue sémiologique, qu une insomnie avec des endormissements le jour est très suspecte d être causée par une origine organique et non psychiatrique. Pendant le sommeil, chez 8 patients sur 10 surviennent des mouvements anormaux périodiques des jambes : il s agit de secousses des pieds ou des jambes, répétées toutes les 5 à 90 secondes, lors des premières heures de la nuit. Dans les formes sévères, ces secousses involontaires surviennent en soirée alors même que le patient est encore éveillé, au repos («mes jambes bougent toutes seules»). D-Examens complémentaires Le diagnostic positif du syndrome est clinique, après avoir vérifié la normalité de l examen physique, en particulier la sensibilité des membres inférieurs. L examen biologique le plus utile est la ferritinémie, car des chiffres inférieurs à 50 mcg/l (une valeur souvent considérée comme «usuelle» par les laboratoires) sont associées à une sévérité plus importante des impatiences. Un électromyogramme peut être utile lorsqu il y a une composante douloureuse ou des brûlures, car certaines neuropathies sensitives s accompagnent de syndrome des jambes sans repos. L enregistrement du sommeil couplé à celui des mouvements des jambes et surtout à une vidéo la nuit n est utile que dans les rares cas où les douleurs sont atypiques, complexes, mêlées à d autres symptômes, ou chez la personne qui ne peut pas répondre avec fiabilité aux 4 questions (personne démente, enfant).

5 E-Causes des jambes sans repos Elle n est pas encore connue, mais la majorité des patients souffrent de formes primaires du syndrome, dont l origine est probablement génétique : plusieurs locus sur des chromosomes différents ont été identifiés. Le syndrome des jambes sans repos peut aussi être causé ou aggravé par une réduction des stocks cérébraux en fer dans le liquide céphalo-rachidien ou dans les noyaux dopaminergiques cérébraux (Connor et al., 2004), que ce soit constitutif ou secondaire à une grossesse, une multiparité ou une dialyse. Des médicaments entraînent ou aggravent les jambes sans repos : ce sont les antidépresseurs (en particulier les sérotoninergiques, les tri- et quadri-cycliques), les neuroleptiques et les anti-histaminiques, en particulier de type phénotiazine. L ensemble de ces causes pourrait conduire à une diminution de la transmission dopaminergique au niveau de la corne postérieure de la moelle. F-Traitement F-1 Règles de base Il faut d abord essayer d arrêter les médicaments qui amplifient les impatiences (voir plus haut), corriger une éventuelle hypoferritinémie (dépasser 50 mcg/l, voire, pour certains auteurs, 100 mcg/l) par du fer oral et des folates, y compris chez la femme enceinte. Certains patients avec malabsorption du fer oral peuvent bénéficier de fer intraveineux. Le patient peut éviter le thé ou le café après 17 h, dormir régulièrement sans se priver volontairement de sommeil, préférer le sport le matin plutôt qu en soirée, occuper les soirées à des tâches plaisantes, non passives, qui le détournent de ses jambes : mots-croisés, écriture, activités manuelles (broderie, sculpture, peinture), ou jeux. Ces éléments d hygiène de vie ont cependant un effet modeste, et uniquement chez les patients très peu affectés par le syndrome. Les médicaments du syndrome des jambes sans repos sont purement symptomatiques mais très efficaces. Dans les formes occasionnelles, en particulier lorsqu il y a un voyage en avion

6 prévu, ou s il en souffre une ou deux fois par semaine, le patient peut utiliser (hors AMM) 50 à 100 mg de lévodopa, efficace en min et pour une durée de 4 à 8 heures, ou un antalgique opiacé comme le dextropropoxyphène la codéine ou le tramadol. F-2Traitement de fond Dans les formes sévères, quotidiennes ou quasi-quotidiennes, un traitement chaque soir avant l arrivée des symptômes est préférable pour éviter la souffrance, l altération de la qualité de vie et les troubles du sommeil. Trois classes médicamenteuses ont montré un effet, plus ou moins important, sur le syndrome des jambes sans repos : ce sont les agents dopaminergiques, les opiacés et les anticonvulsivants (Table 2). Le choix de l une ou l autre de ces classes repose sur leur efficacité respective en général (niveau de preuve) et pour un patient donné, leurs effets secondaires, leur autorisation de mise sur le marché et leur remboursement dans cette indication. F-3 Les agents dopaminergiques Insérer ici la Table Les traitements dopaminergiques présentent un avantage clair sur les autres classes : ils sont tellement spécifiques de cette pathologie qu ils peuvent même servir de test diagnostique (Table 1), car ils ne soulageront pas une douleur neuropathique, rhumatismale, veineuse ou artérielle, alors que les opiacés et les anticonvulsivants le pourraient. De plus, seuls les agents dopaminergiques ont démontré leur bénéfice de façon claire, dans de grands groupes, contre placebo et en double aveugle. C est pourquoi toutes les sociétés savantes les recommandent en première intention. Les agonistes dopaminergiques ont remplacé peu à peu la lévodopa seule, à cause d une plus grande durée d action : la couverture des symptômes, de 20 h à 7 h du matin, est ainsi meilleure, et il y a moins de risque de syndrome d augmentation (voir plus

7 loin). Le traitement est pris à une dose progressivement croissante jusqu à identifier la dose minimale efficace pour chaque personne. En France, deux médicaments agonistes dopaminergiques ont reçu l autorisation de mise sur le marché pour cette indication dans les formes sévères (et le remboursement dans les formes très sévères), après de grands essais contrôlés en double aveugle : le ropinirole (0,25 mg à maximum 4 mg) et le pramipexole (0,09 mg à 0,54 mg). Leur bénéfice a été évalué dans deux grand essais pivots, sur une échelle de sévérité des symptômes allant de 0 (aucun symptôme) à 40 (retentissement maximal, 7 jours sur 7, plus de 8 heures par jour, insomnie, troubles de l humeur, gêne sociale et personnelle majeure). Il a été de -4,3 points, avec 72% de patients améliorés pour le pramipexole (Winkelman et coll, 2006) et de -3,0 points, avec 53% de patients améliorés pour le ropinirole (Trenkwalder et coll., 2004). Dans tous ces essais où les patients étaient revus souvent, l effet placebo était important, comme on l observe pour d autres pathologies douloureuses comme la migraine. Par contre, ces deux produits font quasiment disparaître tous les mouvements involontaires pendant le sommeil, alors qu il n y a aucun effet positif du placebo à ce niveau. Leur durée d action est légèrement différente (plus longue avec le pramipexole) et leur profil d effets indésirables différents, avec moins de nausées sous pramipexole (19%) que sous ropinirole (38%) et une somnolence induite par le produit sous ropinirole (12%) et sous pramipexole (10%). Les nausées peuvent être réduites par la prise préalable de dompéridone (Motilium ), mais surtout pas des autres antinauséeux qui ont une structure neuroleptique. La somnolence sous produit peut être un avantage si elle survient au moment d aller dormir, et un inconvénient si elle survient avant, surtout en voiture : dans ces rares cas, il vaut mieux les soirs de sortie «en ville» prendre de la lévodopa (non sédative) pour la soirée. Par contre, ces produits pris le soir n augmentent pas la somnolence dans la journée qui suit.

8 La dose recommandée est en une seule prise par jour, 1 à 2 heures avant l arrivée habituelle des symptômes, soit en général au dîner (s il y a des impatiences en soirée) ou avant le coucher (s il y a des impatiences d endormissement ou de la nuit). L agence du médicament demande à ce que le traitement dopaminergique soit instauré initialement par un neurologue ou un spécialiste d un centre de sommeil. Cette restriction semble liée à la crainte d un mésusage de ces traitements (confusion possible avec certaines neuropathies insomniantes) et surtout des difficultés de manipulation de certains agonistes dopaminergiques. Une fois la dose efficace trouvée pour un patient, celle-ci reste généralement stable pendant plusieurs mois, voire années, mais peut augmenter avec l évolution du syndrome, surtout chez les personnes de plus de 60 ans. Nous recommandons au patient d essayer de temps en temps des fenêtres thérapeutiques, en réduisant préalablement leur dose quotidienne, afin de vérifier s ils ne sont pas dans une période d accalmie du syndrome permettant un sevrage temporaire, comme cela est possible. C est cependant un mode évolutif rare dans les formes sévères. La plus grande difficulté du traitement dopaminergique est le syndrome d augmentation, dont la fréquence est faible dans les essais publiés, mais plus élevée en pratique quotidienne, au long cours. F-4 Le syndrome d augmentation Ce syndrome a été initialement décrit avec la lévodopa, au point que la prescription quotidienne de celle-ci dans le syndrome des jambes sans repos est maintenant déconseillée. Il correspond à la survenue brutale et gênante des symptômes de jambes sans repos 2 à 4 heures plus tôt que d habitude (typiquement en fin d après-midi), sous traitement dopaminergique ou opiacé, avec une réaction paradoxale au traitement : augmenter celui-ci augmente les symptômes, le diminuer les améliore. Sa physiopathologie est incomplètement connue, mais il s observe surtout chez les patients sévèrement atteints, avec certains facteurs déclenchants : l hypoferritinémie (à mesurer), l usage d agents dopaminergiques de courte durée d action, de

9 fortes doses, la privation de sommeil, et la prise d alcool. Il faut réadresser le patient au spécialiste qui a instauré le traitement. En effet, la gestion est complexe : réduction et fragmentation des doses (comme pour la maladie de Parkinson), usage de produits de très longue durée d action, ou au contraire sevrage complet pendant 2 mois des agents dopaminergiques sous couvert d opiacés. F-5 Les autres traitements Les traitements non dopaminergiques (gabapentine, clonazepam, opiacés) n ont pas l indication de traitement des jambes sans repos, n ayant fait l objet que de petites études, souvent non contrôlées. Ils présentent des effets indésirables non négligeables (accoutumance, dépendance, myalgies, troubles mnésiques) c est pourquoi on les réserve habituellement, au cas par cas, aux patients qui ont des formes rebelles ou douloureuses (Table 2). Enfin, dans les cas résistants, ou si l insomnie ne disparaît pas avec le soulagement des impatiences, on peut associer plusieurs produits de classes différentes. L avenir? La prévalence élevée du syndrome des jambes sans repos a attiré l attention de l industrie pharmaceutique, et plusieurs compagnies développent de nouveaux traitements, généralement des agonistes dopaminergiques. L arrivée de patch transcutané sur 24 h pourra être particulièrement intéressante pour les patients qui en souffrent dès l après-midi, et pour minimiser le syndrome d augmentation. Conflits d intérêt Le Dr Arnulf et le Dr Konofal ont été experts pour développer les médicaments dopaminergiques de diverses compagnies : Glaxo-SmithKline, Pharmacia, Boehringer Ingelheim, UCB Pharma, Schwartz Pharma.

10 Références Allen RP et coll. Restless legs syndrome: diagnostic criteria, special considerations, and epidemiology. A report from the restless legs syndrome diagnosis and epidemiology workshop at the National Institutes of Health. Sleep Med 2003;4(2): Allen RP, et coll. Restless legs syndrome prevalence and impact: REST general population study. Arch Intern Med 2005 ; 165 : Crochard A et coll. Diagnostic indicators of restless legs syndrome in primary care consultations: The DESYR study. Mov Disord : sous presse. Earley CJ. Restless legs syndrome. N Engl J Med 2003;348: Connor JR et coll. Decreased transferrin receptor expression by neuromelanin cells in restless legs syndrome. Neurology 2004;62(9): Tison F et coll. Epidemiology of restless legs syndrome in French adults ; a nationwide survey. The INSTANT Study. Neurology 2005 ; 65 : Trenkwalder C et coll. Ropinirole in the treatment of restless legs syndrome: results from the TREAT RLS 1 study, a 12 week, randomised, placebo controlled study in 10 European countries. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004;75:92 97 Winkelman JW et coll. Efficacy and safety of pramipexole in restless legs syndrome.

11 Table 1 : Diagnostic du syndrome des jambes sans repos (critères NIH 2003) A. Critères essentiels (nécessaires au diagnostic) : les 4 doivent être présents 1-Besoin impérieux de bouger les membres (impatience motrice), généralement causé par des sensations désagréables ou inconfortables dans les jambes 2- Présent exclusivement au repos, allongé ou assis 3- Présent uniquement (ou s aggravant) le soir ou la nuit 4- Soulagé partiellement ou totalement par le mouvement (marche, activité). B. Caractéristiques cliniques venant à l appui du diagnostic (critères facultatifs, pouvant aider à résoudre un diagnostic incertain) 1-Antécédents familiaux de jambes sans repos (présents dans environ 50 % des cas) 2-Réponse positive au traitement dopaminergique (test à la L-dopa ou aux agonistes dopaminergiques à des doses très faibles par rapport à celles utilisées dans la maladie de Parkinson) 3-Mouvements périodiques involontaires des jambes au cours du sommeil (80% des patients), ou plus rarement éveillé le soir. C. Caractéristiques cliniques associées 1-Evolution intermittente et symptômes fluctuants au début, puis aggravation progressive 2-Insomnie, fatigue et somnolence diurne ; ces troubles du sommeil sont fréquemment la raison principale de consultation chez les patients sévères 3-Bilan clinique et examen physique généralement normaux.

12 Table 2 : Traitements médicamenteux du SJSR Médicament (DCI) Nom commercial Posologie (mg/j) Niveau de preuve* (AMM) Agents dopaminergiques - L-dopa Sinemet, Modopar I (non) - Bromocripitine Parlodel 1,25-7,5 II (non) - Pergolide Célance 0,05-1 I (non) - Pramipexole Sifrol 0,125-1,5 I (oui) - Ropinirole Adartrel 0,25-4 I (oui) - Peribédil Trivastal III (non) - Cabergoline Dostinex 1-3 I (non) Opiacés - Oxycodone Oxycontin LP, 5-25 III (non) - Codéine Efferalgan codéiné 5-25 III (non) - Dextropropoxyphène Diantalvic 5-25 III (non) - Tramadol Topalgic III (non) - Méthadone Méthadone APHP 5-40 mg III (non) Anticonvulsivants - Clonazépam Rivotril 0,25-2 II (non) - Gabapentine Neurontin II (non) - Carbamazépine Tégrétol IV (non) *Niveau de preuve : I : étude contrôlée en double-aveugle, versus placebo, de grande taille ; II : étude contrôlée contre placebo, de petite taille ; III : étude non contrôlée ; IV : observations

13 Questions à choix multiples QCM n 1 : Quels sont les médicaments qui peuvent déclencher ou aggraver le syndrome des jambes sans repos? 1- Antidépresseurs «sérotoninergiques» (ex : Deroxat ) 2- Antidépresseurs tricycliques et quadricycliques (ex : Laroxyl, Athymil ) 3- Antalgiques de niveau II (opiacés, ex : Diantalvic ) 4- Anti-histaminiques de type phénotiazines (ex : Atarax, Theralène ) 5- Antinauséeux de type neuroleptique (Vogalène, Primpéran ) Réponse : QCM n 2 : Les médicaments suivants ont l indication (AMM) «syndrome des jambes sans repos» : 1- clonazépam (Rivotril ) 2- ropinirole (Adartrel ) 3- pramipexole (Sifrol ) 4- peribédil (Trivastal ) 5- lévodopa (Modopar, Sinemet ) Réponse : 2-3 QCM n 3 : les effets secondaires des agents dopaminergiques pris le soir, pour des jambes sans repos, sont, chez plus de 10% des patients : 1- des nausées 1 à 2 h après 2- une somnolence 1 à 2 h après 3- une somnolence le lendemain, dans la journée 4- des troubles de la mémoire 5- du ronflement ou des apnées Réponse : 1-2