COMMISSION DE LA TRANSPARENCE AVIS. 6 octobre 2010

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1 COMMISSION DE LA TRANSPARENCE AVIS 6 octobre 2010 Examen du dossier des spécialités inscrites pour une durée de 5 ans par arrêté du 6 mai 2005 (JO du 27 mai 2005) EPREX, solution injectable Voir les présentations concernées en annexe 1. Laboratoires JANSSEN-CILAG Epoétine alpha Code ATC : B03XA01 Liste I Prescription initiale hospitalière d une durée de 1 an. La prescription initiale par un médecin exerçant dans un service de dialyse à domicile est également autorisée. Médicament d exception Date de l'amm (reconnaissance mutuelle) : EPREX UI/ml, UI/ml et UI/ml solution injectable en seringue préremplie : 9 février 1994 EPREX UI/ml solution injectable en seringue préremplie : 6 octobre 2005 Date des principaux rectificatifs d'amm : 20/03/2000 : extension d indication en cancérologie 21/11/2005 : modification de la posologie chez les patients cancéreux (modification des valeurs d hémoglobinémie à l instauration et de la valeur cible à ne pas dépasser) 20/09/2006 : modification de la posologie (suppression de l interdiction d utiliser la voie SC chez les insuffisants rénaux chroniques, voie IV préférable) 27/08/2008 : modification de la posologie chez les patients insuffisants rénaux chroniques (valeurs cibles en hémoglobine) Motif de la demande : Renouvellement d'inscription sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux Direction de l Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 1/33

2 1 CARACTERISTIQUES DU MEDICAMENT 1.1. Principe actif Epoétine alpha 1.2. Indications EPREX UI/ml, UI/ml et UI/ml, solutions injectables en seringue pré remplie : - Traitement de l anémie symptomatique associée à une insuffisance rénale chronique (IRC) chez l adulte et l enfant : Traitement de l'anémie secondaire à une insuffisance rénale chronique chez les enfants et les patients adultes hémodialysés et les patients adultes en dialyse péritonéale. Traitement de l'anémie sévère d'origine rénale accompagnée de symptômes cliniques chez les patients adultes insuffisants rénaux non encore dialysés. EPREX UI/ml, UI/ml, UI/ml et UI/ml, solutions injectables en seringue pré remplie : - Traitement de l'anémie et réduction des besoins transfusionnels chez les patients adultes traités par chimiothérapie pour des tumeurs solides, des lymphomes malins ou des myélomes multiples et à risque de transfusion en raison de leur état général (par exemple état cardiovasculaire, anémie pré existante au début de la chimiothérapie). - EPREX peut être utilisé pour augmenter les dons de sang autologue chez des malades participant à un programme de transfusions autologues différées. L utilisation dans cette indication doit tenir compte du risque accru d accidents thromboemboliques. Le traitement est indiqué chez les malades présentant une anémie modérée (Hb : 10-13g/dl soit 6,21-8,07 mmol/l) et sans carence martiale s il n existe pas ou peu de méthodes d épargne du sang lorsqu une intervention chirurgicale programmée importante nécessite de grandes quantités de sang (4 unités de sang ou plus chez les femmes et 5 unités de sang ou plus chez les hommes). - EPREX peut être utilisé pour réduire l'exposition aux transfusions de sang homologue chez les patients adultes, sans carence martiale, devant subir une intervention chirurgicale orthopédique majeure programmée, ayant un risque présumé important de complications transfusionnelles. L'utilisation devra être réservée aux patients ayant une anémie modérée (par exemple Hb : g/dl) qui n'ont pas accès à un programme de prélèvement autologue différé et chez lesquels on s attend à des pertes de sang modérées (900 à 1800 ml). 2/33

3 1.3. Posologie EPREX UI/ml, UI/ml et UI/ml solution injectable en seringues pré remplies : «Traitement de l anémie symptomatique chez l adulte et l enfant en insuffisance rénale chronique: Chez les patients en insuffisance rénale chronique dont l accès à la voie intraveineuse est déjà disponible (patients hémodialysés), l administration d EPREX par voie intraveineuse est préférable. Lorsque l accès à la voie intraveineuse n est pas encore disponible (patients non encore dialysés et patients en dialyse péritonéale), EPREX peut être administrée par voie sous-cutanée. Les symptômes et conséquences de l anémie peuvent varier avec l âge, le sexe et les comorbidités ; une évaluation par le médecin de l état de santé et de l évolution clinique du patient est nécessaire. EPREX doit être administré afin d augmenter l hémoglobine à un taux ne dépassant pas 12 g/dl (7,5 mmol/l). Une augmentation du taux d hémoglobine supérieure à 2 g/dl (1,25 mmol/l) sur une période de quatre semaines doit être évitée. Si cela se produit, un ajustement approprié de la dose doit être réalisé comme indiqué. En raison de la variabilité intra-patient, des valeurs individuelles et occasionnelles du taux d hémoglobine au-dessus et au-dessous du taux d hémoglobine désiré peuvent être observées chez un même patient. La variabilité du taux d hémoglobine doit être prise en compte par l adaptation de la posologie en tenant compte de l intervalle cible d hémoglobine de 10 g/dl (6,2 mmol/l) à 12 g/dl (7,5 mmol/l). Chez les enfants, l intervalle cible d hémoglobine recommandé est compris entre 9,5 et 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l).» «Patients Adultes en hémodialyse : Chez les patients adultes en hémodialyse, lorsque la voie intraveineuse est déjà disponible, l administration d EPREX par voie intraveineuse est préférable. Le traitement est divisé en deux phases : - Phase correctrice 50 UI/kg 3 fois par semaine. Si un ajustement des doses est nécessaire, il est recommandé de procéder par palier d'au moins 4 semaines. A chaque palier, l'augmentation ou la diminution de dose préconisée est de 25 UI/kg 3 fois par semaine. - Phase d'entretien La posologie est ajustée pour maintenir l'hémoglobine au taux désiré : Hb entre 10 et 12 g/dl (6,2 7,5 mmol/l). La dose totale recommandée par semaine est comprise entre 75 et 300 UI/kg. Les données cliniques disponibles indiquent que les patients dont le taux d'hémoglobine de départ est très bas (inférieur à 6 g/dl ou 3,75 mmol/l) peuvent avoir besoin de doses d'entretien plus importantes que ceux dont l'anémie initiale est moins sévère (supérieure à 8 g/dl ou 5 mmol/l). 3/33

4 Enfants en hémodialyse : Le traitement est divisé en deux phases : - Phase correctrice 50 UI/kg 3 fois par semaine par voie intraveineuse. Si un ajustement des doses est nécessaire, il est recommandé de procéder par palier de 25 UI/kg 3 fois par semaine en respectant un intervalle d au moins 4 semaines entre chaque ajustement, jusqu'à atteindre le but désiré. - Phase d'entretien La posologie est ajustée pour maintenir l'hémoglobine au taux désiré : Hb entre 9,5 et 11 g/dl (5,9 6,8 mmol/l). Généralement les enfants de moins de 30 kg nécessitent des doses d entretien plus importantes que ceux de plus de 30 kg et que les adultes. A titre d'exemple, les doses d entretien suivantes ont été utilisées dans les essais cliniques, après 6 mois de traitement. Dose (UI/kg 3 fois par semaine) Poids (kg) Moyenne Dose habituelle d'entretien inférieur à supérieur à Les données cliniques disponibles suggèrent que les patients dont le taux d'hémoglobine initial est très bas (inférieur à 6,8 g/dl ou 4,25 mmol/l) peuvent avoir besoin de doses d'entretien plus importantes que ceux dont l'hémoglobine initiale est plus élevée (supérieure à 6,8 g/dl ou 4,25 mmol/l). Patients adultes insuffisants rénaux non encore dialysés : Lorsque la voie intraveineuse n est pas encore disponible, EPREX peut être administré par voie sous-cutanée. Le traitement est divisé en deux phases : - Phase correctrice La posologie initiale est de 50 UI/kg 3 fois par semaine, suivie si nécessaire d'une augmentation des doses de 25 UI/kg (3 fois par semaine) jusqu'à atteindre le but désiré (par palier d'au moins 4 semaines). - Phase d'entretien La posologie est ajustée pour maintenir l'hémoglobine au taux désiré : Hémoglobine entre 10 et 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l) (dose d entretien entre 17 et 33 UI/kg 3 fois par semaine). La posologie maximale ne devrait pas excéder 200 UI/kg 3 fois par semaine. Patients adultes en dialyse péritonéale : Lorsque la voie intraveineuse n est pas encore disponible, EPREX peut être administré par voie sous-cutanée. 4/33

5 Le traitement est divisé en deux phases : - Phase correctrice La posologie initiale est de 50 UI/kg 2 fois par semaine. - Phase d'entretien La posologie est ajustée pour maintenir l'hémoglobine au taux désiré : Hb entre 10 et 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l) (dose d entretien entre 25 et 50 UI/kg, 2 fois par semaine en 2 injections identiques).» EPREX UI/ml, UI/ml, UI/ml et UI/ml solution injectable en seringues pré remplies : «Traitement des patients ayant une anémie induite par la chimiothérapie : EPREX doit être administré par voie sous-cutanée aux patients ayant une anémie (c est à dire un taux d hémoglobine 10g/dl (6,2 mmol/l)). Les symptômes et conséquences de l anémie peuvent varier avec l âge, le sexe et l impact global de la maladie ; une évaluation par le médecin de l état de santé et de l évolution clinique du patient est nécessaire. En raison de la variabilité intra-patient, des valeurs individuelles et occasionnelles du taux d hémoglobine au dessus et au dessous du taux d hémoglobine désiré peuvent être observées chez un même patient. La variabilité du taux d hémoglobine doit être prise en compte par l adaptation de la posologie en tenant compte de l intervalle cible d hémoglobine de 10 g/dl (6,2 mmol/l) à 12 g/dl (7,5 mmol/l). Un taux d hémoglobine prolongé supérieur à 12 g/dl (7,5 mmol/l) doit être évité ; des recommandations sur l adaptation posologique appropriée lorsque les taux d hémoglobine dépassent 12 g/dl (7,5 mmol/l) sont décrites cidessous. Epoétine alpha doit continuer à être administrée pendant un mois après la fin de la chimiothérapie. La dose initiale est de 150 UI/kg administrée par voie sous-cutanée 3 fois par semaine. Alternativement, EPREX peut être administré par voie sous cutanée à la dose initiale de 450 UI/kg 1 fois par semaine. Si l'hémoglobine a augmenté d'au moins 1 g/dl (0,62 mmol/l), ou si les réticulocytes ont augmenté d au moins /µl par rapport aux valeurs initiales après 4 semaines de traitement, la dose doit rester à 150 UI/kg 3 fois par semaine ou 450 UI/kg 1 fois par semaine.» «Les patients doivent être étroitement surveillés afin de s assurer que la plus faible dose d Agent Stimulant l Erythropoïèse (ASE) soit utilisée pour obtenir un contrôle adéquat des symptômes de l anémie.» «Adaptation des doses pour maintenir le taux d hémoglobine entre 10 et 12 g/dl : Si le taux d'hémoglobine augmente de plus de 2 g/dl (1,25 mmol/l) par mois, ou si le taux d hémoglobine dépasse 12 g/dl (7,5 mmol/l), réduire la dose d époétine alpha d'environ 25 % à 50 %. Si le taux d hémoglobine dépasse 13 g/dl (8,1 mmol/l) interrompre le traitement jusqu'à ce que le taux s'abaisse en dessous de 12 g/dl (7,5 mmol/l) et reprendre le traitement par époétine alpha à une dose de 25 % inférieure à la dose précédente. 5/33

6 Patients adultes en chirurgie participant à un programme de prélèvement autologue différé La voie intraveineuse doit être utilisée. Lors des prélèvements sanguins, époétine alpha doit être administrée après la fin du prélèvement de sang. La posologie d'époétine alpha chez les patients ayant une anémie modérée (hématocrite entre 33 et 39 %) qui doivent donner au moins 4 unités de sang, est de 600 UI/kg 2 fois par semaine pendant 3 semaines avant l'intervention. En utilisant cette posologie, il a été possible d'obtenir au moins 4 unités de sang chez 81 % des patients traités par époétine alpha comparés à 37 % des patients du groupe placebo. Epoétine alpha a réduit les risques d'exposition au sang homologue de 50 % par comparaison aux patients ne recevant pas époétine alpha. Tous les patients traités par époétine alpha doivent recevoir une supplémentation en fer appropriée (par exemple 200 mg par jour de fer élément per os) pendant toute la durée du traitement par époétine alpha. La supplémentation en fer devra commencer le plus tôt possible, voire même plusieurs semaines avant le début du prélèvement autologue, afin d'atteindre des réserves en fer importantes avant de commencer le traitement par époétine alpha.» «Patients adultes devant bénéficier d'une chirurgie orthopédique majeure programmée La voie sous-cutanée doit être utilisée. La dose recommandée est de 600 UI/kg d'époétine alpha, une fois par semaine pendant les 3 semaines (jour -21, -14, -7) précédant l'intervention chirurgicale et le jour de l'intervention. Dans le cas où la période d'intervention doit être réduite pour des raisons médicales à moins de 3 semaines, l époétine alpha doit être administrée à la dose de 300 UI/kg tous les jours, pendant 10 jours consécutifs avant l'intervention, le jour de l'intervention et pendant les 4 jours suivant l'intervention. Lors du bilan biologique préopératoire, si le taux d'hémoglobine atteint 15 g/dl ou plus, l'administration d'époétine alpha doit être arrêtée et les doses ultérieures initialement prévues ne doivent pas être administrées. Il faut s'assurer que les patients ne sont pas déficients en fer à l'instauration du traitement. Tous les patients traités par époétine alpha doivent recevoir une supplémentation en fer appropriée (par exemple 200 mg/jour de fer élément per os) pendant toute la durée du traitement par époétine alpha. Si possible, la supplémentation en fer devra être commencée avant le traitement par époétine alpha, pour constituer des réserves en fer suffisantes.» Voir les précisions sur les modalités de traitement et d adaptation des doses dans chacune des indications dans le RCP. 6/33

7 2 RAPPEL DES AVIS DE LA COMMISSION ET DES CONDITIONS D'INSCRIPTION Service médical rendu : Néphrologie Avis de la Commission de la Transparence du 24 janvier 2001 En stimulant l érythropoïèse, EPREX : - corrige l anémie et ses complications (insuffisance cardiaque, cardiopathie ischémique, diminution des performances intellectuelles et des défenses immunitaires, troubles endocriniens et sexuels). - évite ou diminue le recours aux transfusions sanguines. Le rapport efficacité/effets indésirables de ces spécialités dans ces indications est important. Ces spécialités sont des médicaments de première intention. Il existe une alternative médicamenteuse. Le niveau de service médical rendu par les spécialités EPREX dans ces indications est important. Cancérologie/hématologie Chez les malades ayant une anémie modérée, EPREX diminue les besoins ultérieurs en transfusions de globules rouges et permet une augmentation plus rapide du taux d hémoglobine en particulier lorsque l on a assisté à une chute brutale de celui-ci du fait de la chimiothérapie. Les données disponibles sur la qualité de vie et la survie n ont pas permis de conclure. Le rapport efficacité/effets indésirables dans le traitement de l'anémie des patients traités par une chimiothérapie est moyen. Ces spécialités sont des médicaments de première intention. Il existe une alternative médicamenteuse. Le niveau de service médical rendu par les spécialités EPREX dans ces indications est modéré. Transfusions autologues différées et chirurgie orthopédique majeure programmée EPREX permet d éviter, chez les patients ayant une anémie modérée, le recours aux transfusions de sang homologue. Le rapport efficacité/effets indésirables de ces spécialités est important. Toutefois, le risque d accident thromboembolique doit être soigneusement évalué en fonction du bénéfice attendu du traitement par EPREX. Ces spécialités sont des médicaments de première intention. Il existe une alternative médicamenteuse pour les transfusions autologues différées. Il n existe pas d alternative médicamenteuse en chirurgie orthopédique majeure programmée. Le niveau de service médical rendu par les spécialités EPREX dans ces indications est important. 7/33

8 Amélioration du service médical rendu : Le passage en ville et l extension d indication en hématologie et cancérologie ne modifient pas le niveau d amélioration du service médical rendu par EPREX (niveau I).» Avis de la Commission de la Transparence du 21 mars 2001 Demande d inscription EPREX UI/ml, solution injectable en seringue pré remplie : 0,5 ml, 0,6 ml, 0,7 ml, 0,8 ml et 0,9 ml (Boîte de 6) en complément de la présentation en seringue pré remplie de 1 ml. Service médical rendu : Néphrologie En stimulant l'érythropoïèse, EPREX - corrige l'anémie et ses complications (insuffisance cardiaque, cardiopathie ischémique, diminution des performances intellectuelles et des défenses immunitaires, troubles endocriniens et sexuels). - évite ou diminue le recours aux transfusions sanguines. Le rapport efficacité/effets indésirables de ces spécialités dans ces indications est important. Ces spécialités sont des médicaments de première intention. II existe une alternative médicamenteuse. Le niveau de service médical rendu par les spécialités EPREX dans ces indications est important. Cancérologie/hématologie Chez les malades ayant une anémie modérée, EPREX diminue les besoins ultérieurs en transfusions de globules rouges et permet une augmentation plus rapide du taux d'hémoglobine en particulier lorsque l'on a assisté à une chute brutale de celui ci du fait de la chimiothérapie. Les données disponibles sur la qualité de vie et la survie n'ont pas permis de conclure. Le rapport efficacité/effets indésirables dans le traitement de l'anémie des patients traités par une chimiothérapie est moyen. Ces spécialités sont des médicaments de première intention. II existe une alternative médicamenteuse. Le niveau de service médical rendu par les spécialités EPREX dans ces indications est modéré. Transfusions autologues différées et chirurgie orthopédique majeure programmée EPREX permet d'éviter, chez les patients ayant une anémie modérée, le recours aux transfusions de sang homologue. Le rapport efficacité/effets indésirables de ces spécialités est important. Toutefois, le risque d'accident thromboembolique doit être soigneusement évalué en fonction du bénéfice attendu du traitement par EPREX. Ces spécialités sont des médicaments de première intention. II existe une alternative médicamenteuse pour les transfusions autologues différées. II n'existe pas d'alternative médicamenteuse en chirurgie orthopédique majeure programmée. Le niveau de service médical rendu par les spécialités EPREX dans ces indications est important. 8/33

9 Amélioration du service médical rendu : Ces présentations partagent le niveau d'amélioration du service médical rendu (niveau I) des présentations déjà inscrites sur la liste des médicaments agréés à l'usage des collectivités et divers services publics.» Avis de la Commission de la Transparence du 1 février 2006 Demande d inscription d EPREX UI/ml solution injectable en seringue pré remplie : 1 ml (boîtes de 1 et de 4) et 0,5 ml (boîtes de 1 et de 4) : Le service médical rendu par ses spécialités est important. Absence d amélioration du service médical rendu par rapport aux autres présentations déjà inscrites. Avis de la Commission de la Transparence du 20 février 2008 Demande d inscription d EPREX UI/ml, solution injectable en seringue pré-remplie : 0,75ml (boîtes de 1 et de 4) : Le service médical rendu par ces spécialités est important. Cette spécialité est un complément de gamme qui n apporte pas d amélioration du service médical rendu. 3 MEDICAMENTS COMPARABLES 3.1. Classement ATC (2010) B : Sang et organes hématopoïétiques B03 : Préparations antianémiques B03X : Autres préparations antianémiques B03XA : Autres préparations antianémiques B03XA01 : Erythropoïétine 3.2. Médicaments de même classe pharmaco-thérapeutique Cf. tableau des médicaments de la même classe pharmaco thérapeutique (B03XA) en annexe Médicaments strictement comparables Il s agit des spécialités «biosimilaires» d EPREX (époétine alpha) : - BINOCRIT : voie SC non indiquée en néphrologie. - ABSEAMED : Pas d indication dans la transfusion autologue différée, voie SC non indiquée en néphrologie, non commercialisé. - RETACRIT, époétine zeta, est inscrit au remboursement pour les indications «oncologie», «néphrologie» et «transfusion autologue différée» (JO d inscription Sécurité Sociale et Collectivités du ). L utilisation pour réduire l exposition aux transfusions de sang homologue chez les patients adultes, sans carence martiale, devant subir une intervention chirurgicale orthopédique majeure programmée, ayant un risque présumé important de complications transfusionnelles ne figure pas dans les indications de RETACRIT. La voie sous-cutanée n est pas indiquée pour RETACRIT chez les patients en insuffisance rénale chronique. 9/33

10 Médicaments non strictement comparables Il s agit des autres spécialités comportant un agent stimulant l érythropoïèse (voir tableau des Médicaments de la classe pharmaco-thérapeutique B03XA en annexe) Médicaments à même visée thérapeutique Transfusions de concentrés de globules rouges. 4 ACTUALISATION DES DONNEES DISPONIBLES DEPUIS LE PRECEDENT AVIS L ensemble des études fournies par le laboratoire ont été réalisées dans des conditions conformes au RCP en termes de concentration d hémoglobine cible et d hémoglobinémie à l instauration du traitement Efficacité Néphrologie Le laboratoire a fourni : 1 méta-analyse Cochrane ayant évalué l effet de l érythropoïétine recombinante humaine chez des patients insuffisants rénaux chroniques anémiques en pré-dialyse 1. 1 méta-analyse ayant évalué le rapport bénéfice/risque de différentes cibles d hémoglobinémie et d hématocrite chez les patients insuffisants rénaux chroniques dialysés ou non dialysés recevant différents traitements pour leur anémie 2. Ces études ne seront pas décrites ci-après dans la mesure où elles ne portent pas spécifiquement sur l époétine alpha. 3 études cliniques : - 1 étude ouverte ayant comparé l effet d une hémoglobinémie cible élevée (13,5 g/dl) et d une hémoglobinémie faible (11,5 g/dl) sur le risque de survenue de complications cardio-vasculaires et de décès chez des patients ayant une insuffisance rénale chronique non dialysés et traités par époétine alpha 3. Cette étude ne sera pas décrite dans la mesure où elle n a pas pour objectif d évaluer l efficacité de l époétine alpha. - 1 étude ayant comparé l efficacité de l époétine alpha dans les cas d une instauration précoce du traitement par rapport à une instauration quand l hémoglobinémie est 9 g/dl 4. Cette étude ne sera pas décrite dans la mesure où la stratégie thérapeutique validée recommande d instaurer le traitement par ASE pour une hémoglobinémie < 11 g/dl. - 1 étude ayant comparé l efficacité de l époétine alpha en une injection SC une fois par semaine par rapport à une administration d une injection 3 fois par semaine 5. 1 Cody JD et al. Recombinant human erythropoietin for chronic renal failure anaemia in pre-dialysis patients. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue 3 2 Strippoli GFM et al. Haemoglobin and haematocrit targets for the anaemia of chronic kidney disease. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 4 3 Singh AK et al. Correction of anemia with epoetin alpha in chronic kidney disease. N Engl J Med 2006;355: Macdougall IC et al. Is early treatment of anaemia with epoetin-a beneficial to pre-dialysis chronic kidney disease patients? Results of a multicentre, open-label, prospective, randomized, comparative group trial. Nephrol Dial Transplant 2007;22: Lee YK et al. A comparison between once-weekly and twice- or thrice-weekly subcutaneous injection of epoetin alpha: results from a randomized controlled multicentre study. Nephrol Dial Transplant 2008;23: /33

11 Cette étude n a pas mis en évidence de différence entre les deux schémas d administration et en termes de dose hebdomadaire moyenne injectée Oncologie Le laboratoire a fourni : 2 méta-analyses Cochrane 6, 7 ayant évalué l efficacité et la tolérance des agents stimulant l érythropoïèse (ASE) 1 rapport d évaluation des technologies santé ayant évalué le rapport coût/efficacité des ASE dans la prise en charge de l anémie liée au cancer 8 Ces études ne seront pas décrites ci-après dans la mesure où elles ne portent pas spécifiquement sur l époétine alpha. 6 études cliniques ayant évalué l efficacité et la tolérance de l époétine alpha : - 1 étude randomisée, ouverte, ayant comparé l époétine alpha à l absence de traitement étude de non-infériorité, randomisée, ouverte, ayant comparé 2 schémas posologiques d époétine alpha (injections toutes les 2 semaines ou toutes les semaines) études randomisées, ouvertes ayant comparé l époétine alpha à la darbépoétine alpha 11,12,13 dont une étude de non-infériorité 8-1 étude ayant comparé l époétine alpha au placebo sur la réduction des besoins transfusionnels 14 Seules les études versus comparateur actif seront décrites ci-après. 6 Bohlius J. et al. Erythropoietin or Darbepoetin for patients with cancer - meta-analysis based on individual patient data. Cochrane Database of Systematic Reviews 2009, Issue 3. 7 Bohlius J. et al. Erythropoietin or Darbepoetin for patients with cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 8 Wilson J. et al. A systematic review and economic evaluation of epoetin alpha, epoetin beta and darbepoetin alpha in anaemia associated with cancer, especially that attributable to cancer treatment. Health Technol Assess 2007;11(13). 9 Christodoulou C et al. Effects of Epoetin-α on quality of life of cancer patients with solid tumors receiving chemotherapy. Anticancer Research 2009;29: Henry DH et al. randomized, open-label comparison of epoetin alpha extended dosing (80 00U Q2W) vs weekly dosign (40 000U QW) in patients with chemotherapy-induced anemia. Current Medical Research and opinion 2006;22: Schwartzberg LS et al. A randomized comparison of every-2-week darbepoetin alpha and weekly epoetin alpha for the treatment of chemotherapy-induced anemia in patients with breast, lung, or gynecologic cancer. The Oncologist 2004;9: Waltzman R et al. Randomized Comparison of Epoetin Alpha (40,000 U Weekly) and darbepoetin Alpha (200 µg Every 2 Weeks) in Anemic Patients with Cancer Receiving Chemotherapy. The Oncologist 2005;10: Glaspy J et al. Randomized comparison of every-2-week darbepoetin alpha and weekly epoetin alpha for the treatment of chemotherapy-induced Anemia: The Study Group Trial. J Clin Oncol 2006;24: Witzig TE et al. Phase III, randomized, double-blind study of epoetin alpha compared with placebo in anemic patients receiving chemotherapy. J Clin Oncol 2005;23: /33

12 Tableau 1 : Etudes ayant comparé l époétine alpha à la darbépoétine alpha dans les indications en oncologie - Référence de l étude Glaspy J. J Clin Oncol 2006; 24: Objectifs - Méthodologie Objectifs Évaluer la non infériorité de la darbépoétine alpha à la posologie de 200 µg toutes les 2 semaines par rapport à l époétine alpha à la posologie de UI par semaine chez des patients atteints de cancer traités par chimiothérapie et présentant une anémie. Méthodologie Etude de noninfériorité, randomisée, ouverte versus darboépoétine alpha (seuil de non infériorité défini a priori ; borne supérieure de l IC95% de la différence entre les deux groupes de traitements fixée à 11,5%) - Traitements comparés - Posologies - Durée de traitement - Effectifs par groupe - Caractéristiques principales des patients inclus Traitements comparés -darbépoétine alpha -époétine alpha Posologies La darbépoétine alpha : 200 µg toutes les 2 semaines. L époétine alpha : UI par semaine. Une augmentation de la posologie de chacun des traitements était possible à la semaine 5 après le début de l étude en fonction de la variation de l hémoglobinémie observée. Le traitement était arrêté si l hémoglobinémie dépassait 13 g/dl, et repris à 75% de la posologie immédiatement administrée lorsque l hémoglobinémie devenait inférieure ou égale à 12 g/dl. Durée de traitement 12 semaines. Afin d être plus représentative de la pratique clinique habituelle (après randomisation des 680 premiers patients), le protocole de l étude a été amendé et la durée de traitement a été prolongée jusqu à 16 semaines. - Critère de jugement principal et critères secondaires les plus pertinents - Temps de mesure Critère de jugement principal était l incidence des transfusions de culots globulaires. Temps de mesure Le critère principal a été évalué à la semaine 5 de l étude et à la fin du traitement. Celui-ci a été également évalué, pour valider la robustesse du résultat, entre la semaine 1 de l étude et la fin du traitement. - Résultats d efficacité sur le critère principal (et les critères secondaires les plus pertinents) Résultats d efficacité sur le critère principal Les pourcentages de patients transfusés estimés par la méthode de Kaplan-Meier entre la semaine 5 et la fin du traitement étaient : - darbépoétine alpha : 21% (IC95% : 17% ; 24%) - époétine alpha : 16% (IC95% : 12% ; 19%) La non-infériorité a été démontrée car la limite haute de l IC95% la différence entre les deux traitements (10,8%) était en dessous de la marge de non infériorité de 11,5% définie a priori. La robustesse de ce résultat a été confirmée par l évaluation du critère d évaluation principal entre la semaine 1 de l étude et la fin du traitement (la limite supérieure de l IC95% de la différence entre les deux groupes de traitement ne comprenait pas 11.5%). - Résultats de tolérance Résultats de Tolérance Le profil de tolérance était en cohérence avec le profil connu pour chacun des deux traitements. 6 % des patients du bras darbépoétine alpha et 7 % des patients du bras époétine alpha ont présenté un événement cardiovasculaire thromboembolique. ou Aucun anticorps antiérythropoïétine n a été identifié. Les taux de décès ont été de 11 % dans le bras darbépoétine alpha et de 14 % dans le bras époétine alpha Effectifs par groupe patients randomisés (1:1 avec stratification en fonction de l hémoglobinémie initiale : < 10 g/dl ou 10 g/dl et en fonction de la chimiothérapie prévue avec ou sans sels de platine. 12/33

13 Caractéristiques des patients inclus patients ont reçu au moins une dose de traitement. -darbépoétine alpha (n=606 patients) : âge moyen 63,2 ans ; hémoglobinémie à l inclusion : 10,2 g/dl ; hémoglobinémie à l inclusion < 10 g/dl : 222 patients (37%) ; stade tumoral IV : 334 patients (55%) -époétine alpha (n=603 patients) : âge moyen 63,7 ans ; hémoglobinémie à l inclusion : 10,2 g/dl; hémoglobinémie à l inclusion < 10 g/dl : 209 patients (35%) ; stade tumoral IV : 325 patients (54%) Schwartzberg LS. et al. The Oncologist 2004;9: Objectifs Valider le questionnaire PSQ-An et évaluer l efficacité relative de la darbépoétine alpha administrée à la posologie de 200 µg toutes les deux semaines et l époétine alpha administrée une fois par semaine) chez des patients atteints de cancer du sein, de cancer du poumon non à petites cellules ou de cancers gynécologiques et présentant une anémie associée à une chimiothérapie concomitante. Méthodologie 3 études randomisées, ouvertes, multicentriques avec un protocole identique, ont été conduites pour chaque type de tumeur. Les données obtenues ont ainsi pu être poolées (analyse Traitements compares -darbépoétine alpha -époétine alpha Posologies Darbépoétine : en SC à la dose 200 µg toutes les deux semaines. Epoétine alpha : en SC à la dose de UI toutes les semaines. Une augmentation de la posologie de chacun des traitements était possible à la semaine 5 après le début de l étude en fonction de la variation de l hémoglobinémie observée. Le traitement était arrêté si l hémoglobinémie dépassait 13 g/dl, et repris à la posologie précédemment administrée lorsque l hémoglobinémie devenait inférieure ou égale à 13 g/dl. Durée de traitement La durée de traitement était au maximum de 16 semaines. Effectifs par groupe 318 patients randomisés dans les 3 études (1 :1 avec stratification en fonction de l hémoglobinémie initiale - < 10 g/dl ou 10 g/dl) : -142 patients ont été randomisés dans Critère de jugement Critère jugement composite prenant en compte le pourcentage de remplissage, la fiabilité et la cohérence interne du questionnaire PSQ-An. Les critères d évaluation secondaires étaient : -transfusions de culots globulaires -hémoglobinémie Temps de mesure Fin du traitement (16 semaines). Résultats d efficacité sur le critère principal Les taux de remplissage du questionnaire ont été similaires à travers les 3 études, et la fiabilité et la cohérence interne ont été démontrées. Il n a pas été mis en évidence de recours à la transfusion de culots globulaires supérieur dans le bras darépoétine alpha par rapport au bras époétine alpha dans chacune des 3 études. Dans l analyse combinée, les pourcentages de patients transfusés ont été similaires : - darbépoétine alpha : 16% - époétine alpha : 17% L hémoglobinémie mesurée à l inclusion et à la fin du traitement a augmenté dans les groupes de traitement et dans chacune des 3 études. Dans l analyse combinée, la variation moyenne de l hémoglobinémie entre l inclusion et la fin du traitement ont été similaires pour les deux groupes de traitement indépendamment de la méthode analytique utilisée. Résultats de tolérance 3 événements indésirables graves en rapport avec le traitement ont été rapportés : - darbépoétine alpha : 1 thrombose veineuse profonde -époétine alpha : 1 thrombose veineuse profonde et 1 embolie pulmonaire Aucun anticorps antiérythropoïétine n a été identifié. Aucun cas d érythroblastopénie (PRCA) n a été rapporté. 13/33

14 Waltzman R. et al The Oncologist 2005;10: combinée). l étude «cancer du sein» -104 dans l étude «cancer du poumon non à petites cellules» -72 dans l étude «cancer gynécologique» Objectifs Comparer l efficacité sur la réponse hématologique de l époétine alpha versus la darbépoétine alpha chez des patients anémiques atteints de cancer et recevant une chimiothérapie Méthodologie Etude prospective, randomisée, ouverte, multicentrique, Caractéristiques principales des patients inclus Les caractéristiques pour chacune des 3 études n ont pas été significativement différentes en fonction entre les 2 groupes de traitement (données non publiées). Données poolées des trois études : - darépoétine alpha (n=157 patients) : âge moyen 58,7 ans ; hémoglobinémie moyenne à l inclusion : 10,4 g/dl ; hémoglobinémie à l inclusion < 10 g/dl : 38 patients (24%) ; stade IV : 70 patients (45%) - époétine alpha (n=155 patients) : âge moyen 61.7 ans ; hémoglobinémie moyenne à l inclusion : 10,4 g/dl) ; hémoglobinémie à l inclusion < 10 g/dl : 38 patients (25%) ; stade IV : 81 patients (52%) Traitements compares -époétine alpha -darbépoétine alpha Posologies Epoétine alpha : en SC à la dose de UI une fois par semaine Darbépoétine alpha : en SC à la dose de 200µg toutes les deux semaines. Une augmentation de la posologie de chacun des traitements était possible après 4 semaines de traitement par époétine alpha ou 6 semaines de traitement par darbépoétine alpha après le début de l étude si la variation de l hémoglobinémie observée était inférieure à + 1 g/dl. Le traitement était arrêté si l hémoglobinémie dépassait 13 g/dl, et repris à la posologie précédemment administrée diminuée de 25% lorsque l hémoglobinémie devenait inférieure ou égale à 12 g/dl. Une réduction de posologie similaire était Critère de jugement principal : réponse hématologique, définie par une augmentation de l hémoglobinémie 1 g/dl après 4 semaines de traitement et observée à la semaine 5 après le début de l étude.. Temps de mesure Les valeurs de l hémoglobinémie étaient mesurées toutes les semaines avant l administration du traitement. L hémoglobinémie a été particulièrement mesurée à la semaine 5 (pour le critère d évaluation principal) avant toute modification de posologie telle que prévue par le protocole. La qualité de vie a été évaluée à l inclusion, aux semaines 5 et 9 ainsi qu à la fin de l étude. Résultats d efficacité sur le critère principal : Le pourcentage de patient ayant présenté une réponse hématologique à la semaine 5 était de 47,0 % dans le groupe époétine alpha (71/151) et 32,5% dans le groupe darbépoétine alpha (50/154). La différence était significative, en faveur du groupe époétine alpha (p = 0,0078). Résultats de tolérance Les incidences d effets indésirables et leur profil ont été similaires entre les 2 bras de traitement et attendus. 98% d entre eux ont été considérés comme indépendants du traitement étudié. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans le bras époétine alpha versus darbépoétine alpha étaient : -neutropénie : 17% versus 26% -nausée : 33% versus 27% -diarrhée : 26% versus 20% Des thromboses ont été observées chez 20 patients (11%) du bras époétine alpha et 17 patients (9%) du bras darbépoétine alpha. 59 décès ont été constatés : 25 patients avec l époétine alpha ; 34 patients avec la darbépoétine alpha. Aucun n a été considéré 14/33

15 appliquée si la réponse hématologique était rapide (augmentation de l hémoglobinémie supérieure à 1,3 g/dl sur une période de 2 semaines pour QW EA ou à 1,0 g/dl pour Q2W DA). Durée de traitement Le traitement était administré pendant une durée maximale de 16 semaines. comme en rapport avec le traitement. Aucun anticorps anti érythropoïétine n a été détecté chez les patients. Effectifs par groupe 358 patients randomisés (randomisation 1 :1, stratification par site et par type de chimiothérapie avec ou sans sels de platine) : - époétine alpha : 178 patients, -darbépoétine alpha : 180 patients, Caractéristiques principales des patients inclus - époétine alpha: âge moyen 62,1 ans) ; hémoglobinémie moyenne : 10,16 g/dl; stade tumoral IV : 101 patients (56,8%) - darbépoétine alpha : âge moyen 63,4 ans ; hémoglobinémie moyenne : 10,07 g/dl ; stade tumoral IV : 101 patients (56,1%) 15/33

16 Chirurgie Le laboratoire a fourni : 1 méta-analyse ayant évalué l efficacité de l administration pré-opératoire de l érythropoïétine sur la diminution du risque de transfusion sanguine pendant ou au décours d une chirurgie cardiaque avec ou sans programme de transfusion autologue différée. Cette étude ne sera pas décrite ci-après dans la mesure où elle ne cible pas particulièrement l époétine alpha. 2 études cliniques comparatives ayant évalué l efficacité et la tolérance de l époétine alpha dans l indication chirurgie orthopédique programmée (voir tableau 2). 16/33

17 Tableau 2 : études cliniques comparatives ayant évalué l efficacité de l époétine alpha dans les indications chirurgie orthopédique programmée - Référence de l étude Moonen AFCM. et al. J Bone Joint Surg Am 2008 ;90- B : Keating EM. et al. J Arthroplasty 2007 ; 22(3) : Objectifs - Méthodologie Objectifs Comparer les différences de proportions de patients transfusés avec des culots globulaires homologues, au cours ou au décours d une pose totale de hanche (PTH) ou de genou (PTG), entre un groupe de patients traités par époétine alpha et un groupe de patients bénéficiant d une technique de récupération per opératoire du sang. Méthodologie Etude comparative, randomisée, prospective. Objectifs Comparer l effet de l époétine alpha (EPO) à un programme de transfusions autologues différées (TAD) sur la vigueur et la force musculaire postopératoires chez des patients ayant subi une arthroplastie unilatérale totale de - Traitements comparés - Posologies - Durée de traitement - Effectifs par groupe - Caractéristiques principales des patients inclus Traitements comparés -époétine alpha, EPREX (EPO) -récupération per opératoire du sang (CELL) Posologies Epoétine alpha : en SC à la dose initiale de 40 KUI/semaine au cours des 3 semaines précédant l intervention chirurgicale. Durée de traitement -groupe EPO : 3 semaines pré opératoires -groupe CELL : au cours de l intervention chirurgicale Effectifs par groupe 100 patients randomisés : - groupe EPO : 50 patients - groupe CELL : 50 patients Caractéristiques principales des patients inclus -groupe EPO : âge moyen 73 ans ; Hb: 12,4 g/dl -groupe CELL : âge moyen 75 ans; Hb : 12,4 g/dl Traitements comparés -époétine alpha (EPO) -programme de transfusions autologues différées (TAD) Posologies - EPO : 600 UI/kg/semaine en SC au cours des 3 semaines précédant l intervention chirurgicale ainsi qu après 24 heures de période postopératoire -TAD : les patients ne recevaient - Critère de jugement principal et critères secondaires les plus pertinents - Temps de mesure Critère de jugement principal et critères secondaires les plus pertinents Critère de jugement principal : proportion de patients transfusés. Les critères secondaires les plus pertinents incluaient le nombre de culots globulaires par épisode transfusionnel. Temps de mesure N.A. Critère de jugement principal et critères secondaires les plus pertinents Critère de jugement principal : vigueur. Les critères d évaluation secondaires les plus pertinents étaient : - l hémoglobinémie moyenne - la variation de la vigueur et de la - Résultats d efficacité sur le critère principal (et les critères secondaires les plus pertinents) Résultats sur le critère de jugement principal : Proportion de patients transfusés par des culots globulaires homologues : - EPO : 4% (2/50 patients) - CELL : 28% (14/50 patients), p=0,002 En fonction des types de chirurgie réalisée : PTH (30 patients dans chaque groupe) - EPO : 7% (2/30) -bras CELL : 30% (9/30), p=0,047 PTG (20 patients dans chaque bras) - EPO : 0% (0/20) - CELL : 25% (5/20), p=0,042 Résultats sur le critère jugement secondaire : Nombre de culots globulaires transfusés par épisode transfusionnel: - EPO : 1,5 (3 culots/2 épisodes) - CELL : 1,4 (20 culots/14 épisodes) Résultats d efficacité sur le critère principal (et les critères secondaires les plus pertinents) En analyse univariée, il n a pas été mis en évidence de différence significative concernant la valeur moyenne de la vigueur mesurée aux différents temps de mesure. En analyse multivariée contrôlée par la valeur de la vigueur à l inclusion, l hémoglobinémie à l inclusion, le sexe, l âge, le poids et la taille, la différence entre les valeurs moyenne de la vigueur mesurée aux différents temps de mesure était significative (p=0,011 en faveur du groupe EPO) - Résultats de tolérance Résultats de tolérance La survenue d événements indésirables a été similaire dans les deux bras de traitement : -bras EPO : 4 patients -bras CELL : 5 patients 1 patient du bras EPO a présenté en pré-opératoire une thrombose du sinus sagittal supérieur après la seconde injection d EPO (hémoglobinémie : 15,6 g/dl). Résultats de tolérance La tolérance a été comparable entre les deux bras de traitement. Dans le bras EPO, la plupart des effets indésirables étaient légers (69%) ou modérés (23%) et peu probablement (unlikely) liés au traitement. Dans le bras TAD, les effets indésirables, respectivement 78% et 19%, étaient probablement pas liés au traitement. 17/33

18 - Référence de l étude - Objectifs - Méthodologie genou (PTG) ou de hanche (PTH). Méthodologie Etude comparative, prospective, ouverte, randomisée, en groupes parallèles. - Traitements comparés - Posologies - Durée de traitement - Effectifs par groupe - Caractéristiques principales des patients inclus pas d EPO. Au cours des 28 jours précédant l intervention, l équivalent d 1 culot globulaire était recueilli chez les patients devant subir une PTG ou 2 culots globulaires chez ceux devant subir une PTH. Durée de traitement 3 semaines dans le groupe EPO, de 28 jours dans le groupe PAD. Effectifs par groupe - groupe EPO : 146 patients, dont 125 (86%) ont terminé la période postopératoire comprise entre J+14 et J+21 - groupe CELL : 133 patients, dont 119 (89%) ont terminé la période postopératoire comprise entre J+14 et J+21 Caractéristiques principales des patients inclus - groupe EPO : âge moyen (145 patients) 66,2 ans ; Hb à l inclusion (142 patients) : 12,9 g/dl ; force musculaire (143 patients) : 58,0 Ib) ; vigueur (143 patients) : 74,7 (12,8) - groupe TAD : âge moyen (132 patients) 64,8 ans ; Hb à l inclusion (132 patients) : 13,0 g/dl ; force musculaire (131 patients) : 65,6 Ib ; vigueur (131 patients) : 74,2 - Critère de jugement principal et critères secondaires les plus pertinents - Temps de mesure force musculaire - le recours à la transfusion sanguine Temps de mesure - à l inclusion (J-28 et J-21 préopératoires) - 24 heures préopératoires) - J+2 postopératoires - J+4 ou +5 (J+4 si sortie du patient) - J+14 à J+21 postopératoires - Résultats d efficacité sur le critère principal (et les critères secondaires les plus pertinents) Alors que comparable à l inclusion dans les 2 groupes, l hémoglobinémie dans le groupe EPO a été significativement plus élevée à tous les temps de mesure par rapport à celle du groupe TAD (p<0,001). Il n a pas été mis en évidence de différence significative entre les différentes valeurs moyennes de la force musculaire entre les deux groupes de traitement. Recours à la transfusion sanguine homologue : - groupe EPO : 4 patients (3%) - groupe TAD : 17 patients (14%), p=0,002 Nombre total de culots globulaires transfusés (sang homologue) : - groupe EPO : 6 culots globulaires - groupe TAD : 28 culots globulaires - Résultats de tolérance Dans le groupe TAD, 1 cas de thrombophlébite a été rapporté et dans le groupe EPO, 1 cas de thrombophlébite a été rapporté ainsi que 2 cas d infarctus du myocarde et 1 trouble cérébrovasculaire. 21 effets indésirables sérieux ont été rapportés chez 19 patients du groupe EPO, 9 chez 8 patients du groupe TAD. Aucun patient du groupe TAD n est sorti de l étude pour effet indésirable contre 5 patients du groupe EPO. 18/33

19 4.2. Effets indésirables/sécurité Réévaluation du rapport bénéfice/risque des érythropoïétines par l EMEA Suite à une réévaluation, en 2008, du rapport bénéfice/risque de l ensemble des érythropoïétines dans les indications oncologiques par l EMEA, le RCP a été modifié selon le texte ci-après pour introduire une mise en garde sur l utilisation des érythropoïétines dans le traitement de l anémie des patients cancéreux : «Les érythropoïétines sont des facteurs de croissance qui stimulent essentiellement la production de globules rouges. Des récepteurs à l érythropoïétine peuvent être présents à la surface de diverses cellules malignes. Comme pour tout facteur de croissance, la possibilité que les érythropoïétines puissent stimuler la croissance de tumeur ne peut pas être exclue. Dans plusieurs études contrôlées, les époétines n ont pas montré d amélioration de la survie globale ou de diminution du risque de progression tumorale chez les patients présentant une anémie associée à un cancer. Dans des études cliniques, l utilisation d EPREX ou d autres ASE a montré : - une diminution du contrôle locorégional chez des patients atteints d un cancer de la tête et du cou avancé recevant une radiothérapie lorsque l administration visait un taux d hémoglobine supérieur à 14 g/dl (8,7 mmol/l) - un raccourcissement de la survie globale et une augmentation du nombre de décès attribués à la progression de la maladie à 4 mois chez des patients atteints d un cancer du sein métastatique recevant une chimiothérapie lorsque l administration visait un taux d hémoglobine de 12 à 14 g/dl (7,5 à 8,7 mmol/l), - une augmentation du risque de décès lorsque l administration visait un taux d hémoglobine de 12 g/dl (7,5 mmol/l) chez des patients ayant une maladie maligne active ne recevant ni chimiothérapie ni radiothérapie. Les ASE ne sont pas indiqués pour une utilisation dans cette population de patients. Au vu des informations ci-dessus, dans certaines situations cliniques, la transfusion sanguine devrait être le traitement privilégié de l anémie des patients atteints de cancer. La décision d administrer une érythropoïétine recombinante doit être détermine sur une évaluation du bénéfice/risque prenant en compte l avis du patient dans son contexte clinique spécifique. Les facteurs à considérer dans cette évaluation doivent inclure le type de tumeur et son stade, le degré de l anémie, l espérance de vie, l environnement dans lequel le patient est traité et la préférence du patient.» Evénements cardio-vasculaires et thromboemboliques Les événements cardio-vasculaires et thromboemboliques représentent les principaux risques du traitement par ASE. Les études fournies par le laboratoire ont montré que ces risques étaient avérés pour l époétine alpha Erythroblastopénies liées à la présence d anticorps érythropoïétine Depuis 1998, des cas d érythroblastopénies avaient été observés chez des patients insuffisants rénaux chroniques traités par EPREX par voie sous-cutanée et non chez ceux traités dans les autres indications. La plupart de ces cas ont été attribués à l interaction entre le polysorbate 80 (utilisé en remplacement de l albumine en 1998) et les joints de piston en caoutchouc responsables de la formation de substances qui entraînaient l agglomération des molécules d époétine, ce qui était à l origine d un renforcement de leur caractère immunogénique. 19/33

20 Depuis 2003, des joints de piston recouverts de Teflon sont utilisés désormais et l incidence des érythroblastopénies liées à la présence d anticorps érythropoïétine est revenue à un niveau basal équivalent à celui observé avant Pharmacovigilance Dans le rapport de pharmacovigilance français couvrant la période du 1 er juin 2005 au 31 juillet 2009, 250 observations d événements indésirables ont été notifiés pour une commercialisation de KUI d époétine alpha. Ces événements indésirables ont été principalement des troubles généraux et des anomalies au site d injection (106 cas), des lésions, intoxications et complications liées aux procédures (89 cas), des affections hématologiques et du système lymphatique (52 cas), des affections de la peau et du tissu sous-cutané (33 cas) et des affections vasculaires (29 cas). L analyse de l imputabilité de ces cas à EPREX n a pas été fournie. Dans le dernier rapport de pharmacovigilance international couvrant la période du 4 août 2008 au 3 août 2009, 394 cas d événements indésirables ont été rapportés pour patients-années. L analyse de ces cas et de leur imputabilité à l époétine n a pas montré la survenue d effets indésirables non connue ou une augmentation de l incidence des effets indésirables déjà mentionnés dans le RCP Conclusion Néphrologie Dans les indications de l anémie liée à l insuffisance rénale chronique, il ne peut être tenu compte des études fournies dont l objectif n était pas d évaluer la quantité d effet apportée par l époétine alpha dans ces indications. Oncologie Dans le traitement de l anémie liée au traitement par chimiothérapie des patients cancéreux, trois études comparatives versus darbépoétine alpha peuvent être retenues. Dans l étude Glaspy (2006, étude randomisée, ouverte), la darbépoétine alpha (200 µg toutes les 2 semaines) a été non inférieure à l époétine alpha ( UI une fois par semaine) chez des patients atteints de cancer traités par chimiothérapie et ayant une anémie, en termes de pourcentage de patients transfusés estimés par la méthode de Kaplan-Meier entre les semaines 5 et 12 : - darbépoétine alpha (n = 610) : 21 % (IC 95% = [17 % ; 24 %]) - époétine alpha (n = 610 : 16% (IC 95% = [12 % ; 19 %]) Dans l étude Schwartzberg (2004), randomisée, ouverte, ayant regroupé 3 études de même protocole chez des patients atteints de cancer du sein, de cancer du poumon non à petites cellules ou de cancers gynécologiques et ayant une anémie associée à une chimiothérapie concomitante (effectif total de 318 patients), il n a pas été mis en évidence de différence en termes de recours à la transfusion de culots globulaires entre la darbépoétine alpha (200 µg toutes les 2 semaines) et l époétine alpha ( UI une fois par semaine). Dans l étude Waltzman (2005), randomisée, ouverte, chez 358 patients anémiques atteints de cancer et recevant une chimiothérapie, le pourcentage de patients ayant eu une réponse hématologique (définie par une augmentation de l hémoglobinémie 1 g/dl après 4 semaines de traitement et observée après 5 semaines) a été supérieur dans le groupe époétine alpha ( UI une fois par semaine) par rapport au groupe darbépoétine alpha (200 µg 2 fois par semaine) : 47,0 % versus 32,5 %, p = 0, /33