Évaluation en pratique clinique du dosage combiné: d'infliximab, d'anticorps antimédicament

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1 Évaluation en pratique clinique du dosage combiné: d'infliximab, d'anticorps antimédicament et de TNF-. Service d immunologie et allergie Matthieu Perreau

2 TNF- : molécule de l inflammation

3 TNF- est associé à certaines maladies inflammatoires Arthrite rhumatoïde Spondylarthrite ankylosante Use of immunohistologic and in situ hybridization techniques in the examination of sacroiliac joint biopsy specimens from patients with ankylosing spondylitis Jürgen Braun MD 1,*, Matthias Bollow MD 1, Lucia Neure 2, Eva Seipelt MD 3, Fikret Seyrekbasan Medical Student 1, Hermann Herbst MD 1, Ulrich Eggens MD 1, Armin Distler MD 1, Jochen Sieper MD 4 Arthritis & Rheumatism Volume 38, Issue 4, pages , April 1995

4 TNF- est associé à certaines maladies inflammatoires Maladie de Crohn

5 Etudes cliniques ont démontré l efficacité d un traitement anti-tnf- Arthrite rhumatoïde Maladie de Crohn

6 Autorisation de mise sur le marché de l Infliximab (anti-tnf- ) FDA : 1998 : Maladie de Crohn En Europe AMM: 1999: Maladie de Crohn. L AMM est ensuite progressivement élargie à d autre maladies (rectocolite hémorragique, polyarthrite rhumatoïde, spondylarthrite ankylosante, psoriasis)

7 Aujourd hui (EUROPE) Infliximab (Polyarthrite rhumatoïde, Maladie de Crohn, Rectocolite hémorragique, Rhumatisme psoriasique, Spondylarthrite ankylosante, Psoriasis) Adalimumab (polyarthrite rhumatoïde, polyarthrite idiopathique juvénile, polyarthrite psoriasique, spondylarthrite ankylosante, maladie de Crohn, psoriasis, rectocolite hémorragique, Spondylarthrite ankylosante) Certolizumab (polyarthrite rhumatoïde, crohn) Ethanercept (polyarthrite rhumatoïde, arthrite juvénile idiopathique, rhumatisme psoriasique, spondylarthrite ankylosante grave, rhumatisme psoriasique, psoriasis en plaques)

8 Anti-TNF-

9 Chiffres d affaire des anti-tnf-

10 Anti-Drug Antibodies (ADAbs) associés à une réponse clinique réduite Arthrite rhumatoïde

11 Cible des anticorps anti-médicaments (ADAbs) La présence d ADAbs : - modifie la pharmacocinétique (clearance) - influence l activité de la maladie

12 Evaluation des taux résiduels d anti-tnf- et ADAbs pourrait contribuer à l ajustement du traitement Jusqu à fin 2012: pas disponible en Suisse Aujourd hui disponible au CHUV

13 Prélèvement Chemin de l échantillon Tube sérum

14 Chemin de l échantillon Tube sérum

15 Chemin de l échantillon Tube sérum

16 Chemin de l échantillon Tube sérum

17 Chemin de l échantillon Tube sérum

18 Chemin de l échantillon Tube sérum

19 Principe du Test

20 Dosage des ADAbs Dosage du taux résiduel d Infliximab Dosage du taux résiduel du TNFa

21 Dosage des ADAbs Dosage du taux résiduel d Infliximab Dosage du taux résiduel du TNFa

22 Dosage des ADAbs Dosage du taux résiduel d Infliximab Dosage du taux résiduel du TNFa

23 Dosage des ADAbs Dosage du taux résiduel d Infliximab Dosage du taux résiduel du TNFa

24 Dosage des ADAbs Dosage du taux résiduel d Infliximab Dosage du taux résiduel du TNFa

25 Dosage des ADAbs Dosage du taux résiduel d Infliximab Dosage du taux résiduel du TNFa

26 L absorbance est proportionnel à la concentration de l analyte dosé Dosage des ADAbs Dosage du taux résiduel d Infliximab Dosage du taux résiduel du TNFa

27 Validation du test utilisé au CHUV (Theradiag) 1. Evaluation de tests ELISA manuels (Theradiag), permettant le dosage du taux résiduel simultané d Infliximab, anti-infliximab et du TNFα, à l aveugle sur des sérums de patients traités à l Infliximab. 2. Comparaison du kit Theradiag versus: 1. Sanquin kits (test de référence des Pays-Bas) 2. Promonitor (Unilabs)

28 Très bonne corrélation inter-laboratoires

29 Rendu des résultats IFX <0.28 Inferieur à la limite de détection >8 Taux résiduel d Infliximab supérieur à la limite de linéarité de la méthode ADAb <10 Inferieur à la limite de détection Présence d anticorps anti-infliximab >200 Présence d anticorps anti-infliximab, concentration supérieure à la limite de linéarité de la méthode TNF-α <10 Inferieur à la limite de détection >1000 Présence de TNF-α, concentration supérieure à la limite de linéarité de la méthode

30 Exemple

31 Exemple

32 Limites analytiques et interprétations Le prélèvement doit être collecté juste avant l injection du médicament Absence de taux résiduels thérapeutiques Pas de distinction possible entre l Infliximab, Adalimumab, Golimumab et Ethanercept Afin d interpréter correctement les résultats des taux résiduels, nous devons être informés: Du/des traitement(s) actuel(s) et antérieur(s) De date de la dernière injection du médicament

33 Bon de demande spécifique

34 Bon de demande spécifique

35 Tests actuellement disponibles Tests actuellement disponibles: Infliximab Adalimumab

36 Tests en cours d évaluation Tests en cours d évaluation Certolizumab (cimzia) (anti-tnf- ) Etanercept (Embrel) (anti-tnf- ) Golimumab (Simponi) (anti-tnf- ) Rituximab (Rituxan ou MabThera) (anti-cd20)

37 Tests actuellement dans le Pipeline Tests actuellement dans le Pipeline Ustekinumab (Stelera) (anti-il-12p40) Natalizumab (Tysabri) (anti- 4 intégrin) Trastuzumab (Herceptin) (anti-her2/neu ou ErbB2) Bevacizumab (Avastin) (VEGF)

38 Remerciements Gastroenterology division Prof. Gian Dorta Prof. Michel Maillard Diagnostic laboratory of the immunology and allergy division Vincent Aubert Cyril Andre Pauline Riond Dung Dao Thi Ngoc Celine Crausaz Justine Ducrot Aline Zbinden Rheumatology division Pascal Zufferey Unilabs Giuseppe Toni IBDnet Prof. Bernhard Sauter Celestina Kuhl And Prof. Giuseppe Pantaleo