Apport de l oncologue médical en sénologie

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1 Apport de l oncologue médical en sénologie Journées du GRSSGO 2012 Montreux 17 novembre 2012 Dr. Christian Monnerat Service d Oncologie Hôpital du Jura Delémont

2 Traitement du cancer du sein Un travail d équipe Radiologie Structures? Radiothérapie Pathologie Oncologie Gynécologie Chirurgie Médecine?

3 Oncologie médicale en Sénologie Sous-types moléculaires en clinique Biologie des sous-types moléculaires Importance clinique des sous-types moléculaires - rôle prédictif (choix du traitement) - rôle pronostique (survie, récidive locale) Les sous-types moléculaires en pratique quotidienne - basal-like ( +- triple négatif) - luminal A - luminal B - HER2 enrichi (HER2 et ER?)

4 Oncologie médicale en Sénologie Place l oncologue médical Les sous-types moléculaires comme base de la réflexion thérapeutique Goldhirsch - Annals of Oncology 22: , 2011

5 Le cancer est une maladie génétique Passenger mutations do not have any effect Driver mutations will cause a clonal expansion Stratton - Nature 2009; 458: 719

6 Principes Sous-types moléculaires biologie PAM50 Mamma-print RS-reccurence-score Sotiriou - N Engl J Med 2009;360:

7 Sous-types moléculaires Development of an Expression Matrix biologie Each column in the matrix represents an individual sample and its measured gene-expression levels The expression matrix is often shown as a colored matrix (typically, red or green Representation of the gene signature Quackenbush - N Engl J Med 2006;354:

8 The full cluster diagram scaled Sous-types moléculaires L ETUDE PRINCEPS Molecular portraits of human breast tumours 85 cdna microarray : 78 cancers, 3 fibroadenomas 4 normal breast tissues analysis by hierarchical clustering Sørlie - PNAS u September 11, 2001 u vol. 98 u no. 19 u

9 Sous-types moléculaires L ETUDE PRINCEPS Molecular portraits of human breast tumours analysis by hierarchical clustering 6 (4) new cancer subtype : Basal-like - epithelial ERBB21 luminal subtype B luminal subtype A Sørlie - PNAS u September 11, 2001 u vol. 98 u no. 19 u

10 Amélioration des techniques de séquençage de l ADN sur 30 ans faster Stratton - Vol 458j9 April 2009jdoi: /nature07943

11 Whole human genome sequencing using reversible terminator chemistry Sanger sequencing becomes the 'old' generation Each point is a cluster quicker and cheaper! Color dots replace bands as a sequence is read with reversible terminators Kelly Rai Chi - Nature Methods - 5, (2008)

12 TCGA - The Cancer Genome Atlas genetic anatomy of each cancer TCGA (project begins in 2005) - a comprehensive and coordinated effort - to accelerate our understanding of the genetics t of cancer - using innovative genome analysis technologies. -

13 The Cancer Genome The comprehensive view! landscape of somatic mutations in the small-cell lung cancer cell line NCI-H2171. Goal is to analysed multiple patient samples for each cancer Stratton - Nature 2009; 458: 719

14 Prédisposition au cancer du sein le séquençage à haut débit Comprehensive molecular portraits (DNA copy number, DNA methylation, mrna arrays, exome sequencing, microrna sequencing and proteome) of human breast tumours The Cancer Genome Atlas Network - doi: /nature11412 september 2012

15 Oncologie médicale en Sénologie Sous-types moléculaires en clinique Biologie des sous-types moléculaires Importance clinique des sous-types moléculaires - L «approximation» par immuno-histochimie - rôle prédictif (choix du traitement) - rôle pronostique (survie, récidive locale) Les sous-types moléculaires en pratique quotidienne - basal-like ( +- triple négatif) - luminal A - luminal B - HER2 enrichi (HER2 et ER?)

16 ER PR HER2 Ki67 Sous-types moléculaires L immuno-histochimie Luminal A Luminal B Basal-like HER2-like Sotiriou - N Engl J Med 2009;360:

17 Sous-types moléculaires L immuno-histochimie Subtypes can be defined by genetic array testing or approximations using immunohistochemistry ER PR HER2 Ki67 Goldhirsch - Annals of Oncology 22: , 2011

18 Sous-types moléculaires Le choix du traitement clinicians managing breast cancer should consider cases within the various distinct subtypes in order to properly assess the appropriate therapeutic advice. Goldhirsch - Annals of Oncology 22: , 2011

19 Sous-types moléculaires facteur pronostique (survie) Molecular portraits of human breast tumours Disease outcome : Basal-like - epithelial ERBB21 luminal subtype B luminal subtype A Possible prognostic factor? Sørlie - PNAS u September 11, 2001 u vol. 98 u no. 19 u

20 Sous-types moléculaires facteur pronostique (survie) Etude multicentrique rétrospective PAM50 Parker - J Clin Oncol :

21 Sous-types moléculaires facteur pronostique (survie) Survie sans récidive PAM50 Parker - J Clin Oncol :

22 Sous-types moléculaires facteur pronostique (récidive locale) Dana-Farber entre patients (pas d Herceptin) Récidive locale IHC luminal A (ER+ or PR+ and HER-2 ) luminal B (ER+ or PR+ andher-2+ HER-2(ER and PR andher-2+) basal (ER and PR and HER-2 ) 5y LR = 1,8% Nguyen - J Clin Oncol 26:

23 Sous-types moléculaires facteur pronostique (métastase) Dana-Farber entre patients (pas d Herceptin) Métastases IHC luminal A (ER+ or PR+ and HER-2 ) luminal B (ER+ or PR+ andher-2+ HER-2(ER and PR andher-2+) basal (ER and PR and HER-2 ) 5y DM = 6,3% Nguyen - J Clin Oncol 26:

24 Oncologie médicale en Sénologie Sous-types moléculaires en clinique Place de l oncologue médical Biologie des sous-types moléculaires Importance clinique des sous-types moléculaires - rôle prédictif (choix du traitement) - rôle pronostique (survie, récidive locale) Les sous-types moléculaires en pratique quotidienne luminal A luminal B basal-like ( +- triple négatif) HER2 enrichi (HER2 et ER?)

25 Sous-types moléculaires en clinique Patiente de 63 ans Mammographie de dépistage Carcinome canalaire invasif de type Luminal A G1, ER+ 100%, PR+ 80%, HER-2 nég, Ki 67 <5% du quadrant supéro-externe du sein gauche de stade pt1b, pn0 (sn) (0/2), M0. - biopsie par mammotome. - tumorectomie complémentaire du quadrant supéro-externe gauche et biopsie de 2 ganglions sentinelles. - radiothérapie du sein gauche. - hormonothérapie de tamoxifène les «luminal A» Très bon pronostic (nombreux cas) Luminal A - Hormonothérapie - Radiothérapie

26 Sous-types moléculaires en clinique les «luminal A» Etude BIG y-os 91 à 92% Excellent pronostique ER+/PR+ en post-ménopause The big-98 group - N Engl J Med 2009;361:766-76

27 Sous-types moléculaires en clinique Patiente de 45 ans Auto-palpation d un nodule mammaire Carcinome canalaire invasif de type luminal A G2, ER 100 %, PR 60 %, HER2-, ki % du sein droit (rétro-mamelonnaire) de stade pt1c (14 mm), pn0 mi, sn (0/1), M0. - tumorectomie centrale (avec conservation du mamelon) et biopsie du ganglion sentinelle. - hormonothérapie de Tamoxifène et Zoladex. - radiothérapie les «luminal A» Très bon pronostic AUSSI en pré-ménopause Luminal A - Hormonothérapie - Radiothérapie

28 Sous-types moléculaires en clinique les «luminal A» ABCSG-12 LHRH + TAM v LHRH + IA +- Zometa Gnant- N Engl J Med 2009;360:679-91

29 Sous-types moléculaires en clinique les «luminal A» ABCSG-12 30% de N+ 20% de G3 Excellent pronostique ER+/PR+ en post-ménopause Gnant- N Engl J Med 2009;360:679-91

30 Sous-types moléculaires en clinique Patiente de 60 ans Auto-palpation d un nodule mammaire Carcinome canalaire invasif de type Luminal B G3, ER+ 80%, PR-, HER-2 nég, Ki67 40% des Qes du sein droit stade ct3, cn2, M0. chimiothérapie néoadjuvante de 4 AC et 12 Taxol (PR après 2 AC) Prévu : - tumorectomie et curage axillaire - radiothérapie - hormonothérapie les «luminal B» (HER2 nég) Luminal B - Chimiothérapie (?) - Hormonothérapie - Radiothérapie

31 Sous-types moléculaires en clinique les «luminal B» luminal B =? St-Gallen 2011 G3 (quid des G2)? Ki67 cut-off? 14%? RS-score élevé??

32 Cheang - J Natl Cancer Inst 2009;101: Sous-types moléculaires en clinique les «luminal B» luminal B et Ki67 Ki67 cut-off 13.5 % ou/et HER2+ 10-year overall survival Luminal A 79% Luminal B 64% Luminal B HER2+ 57% Pas d herceptin! British Columbia Cancer Agency from 1986, through 1992,

33 Sous-types moléculaires en clinique luminal B et Ki67 les «luminal B» Etude BIG-1-98 Ki67 cut-off 11% Ki67 élevé associé à - HER2 - N+ - T2 - G3 - LVI Viale - J Clin Oncol 26:

34 Sous-types moléculaires en clinique luminal B et Ki67 les «luminal B» Etude BIG-1-98 Ki67 cut-off 11% Ki67 élevé associé à - HER2 - N+ - T2 - G3 - LVI Viale - J Clin Oncol 26:

35 Sous-types moléculaires en clinique luminal B et Ki67 les «luminal B» Etude BIG-1-98 Ki67 cut-off 11% Ki67 élevé - Moins bon pronostic - Avantage du letrozole? Viale - J Clin Oncol 26:

36 Sous-types moléculaires en clinique les «luminal B» luminal B et RS score Définition du RS-score

37 Sous-types moléculaires en clinique les «luminal B» luminal B et RS score Utilité pronostique du RS score

38 Sous-types moléculaires en clinique les «luminal B» A Multigene Assay to Predict Recurrence of Tamoxifen-Treated, Node-Negative Breast Cancer Samples from trial B-14 luminal B et RS score RS has a PROGNOSTIC value Paik et al. N Engl J Med. 2004;351:

39 Sous-types moléculaires en clinique les «luminal B» luminal B et RS score A Multigene Assay to Predict the Efficacy of chemotherapy intamoxifen-treated, Node-Negative Breast Cancer patients - Samples from trial B20 low RS high RS RS has a PREDICTIVE value Paik et alj Clin Oncol. 2006;24:

40 Sous-types moléculaires en clinique Patiente de 60 ans Auto-palpation d un nodule mammaire en 2010 Carcinome canalaire invasif de type basal like G3, ER-, PR-, HER-2 nég, Ki-67 = 40% Du QSE gauche de stade pt1c, pn0, M0. les «basal-like» 2010 : quadrantectomie et excision du ganglion sentinelle 2010 radiothérapie 2010 refus de la chimiothérapie 2012 : métastases hépatiques multiples et diffuses (CA 15-3 à 165). chimiothérapie de Taxol hebdomadaire et Avastin Basal-like chimiothérapie + radiothérapie

41 Sous-types moléculaires en clinique les «basal-like» Chimiothérapie «intensive» pcr et pronostic Notion de dose cumulative Le TAC? Au moins ADM 300 mg/m2 Au moins Txt 450 mg/m2 Que faire des non-pcr? Thérapie ciblée? «échec» des PARPs? von Minckwitz - J Clin Oncol 30:

42 Sous-types moléculaires en clinique Patiente de 63 ans Auto-palpation d un nodule mammaire Carcinome canalaire invasif de type HER-2 G2, ER-, PR-, HER-2 + (FISH), Ki65 30 à 40% du quadrant supéro-externe du sein droit, de stade ct2, cn0. - biopsie du ganglion sentinelle, mise en place d un clip intratumoral et pose d un port-a-cath. - 5 cycles de chimiothérapie néo-adjuvante de type TCH (Taxotère, Carboplatine, Herceptine). - 1 cycle de Herceptine et Taxotère hebdomadaire. - tumorectomie et curage axillaire, - stade yptis (DCIS 15 mm), ypn0 (0/20). - poursuite de l immunothérapie d Herceptin - Radiothérapie du sein droit les «HER-2 like» HER2 like chimiothérapie + trastuzumab + radiothérapie +- hormonothérapie

43 Sous-types moléculaires en clinique HER2 AVANT le trastuzumab les «HER2-like» Rilke 1991 reviewed in Menard Oncology 2001; 61(S2): 67-72

44 Sous-types moléculaires en clinique le trastuzumab en adjuvant les «HER2-like»

45 Sous-types moléculaires en clinique le trastuzumab en adjuvant les «HER2-like»

46 Sous-types moléculaires en clinique le trastuzumab en adjuvant les «HER2-like»

47 Sous-types moléculaires en clinique les «HER2-like» Chimiothérapie et trastuzumab pcr et pronostic Augmenter les pcr? Double blocage HER2 - Ajout du Pertuzumab? - Ajout du lapatinib? von Minckwitz - J Clin Oncol 30:

48 Oncologie médicale en Sénologie Sous-types moléculaires en clinique Luminal A bon pronostic, endocrinothérapie seule Luminal B pronostic intermédiaire, ajout de la chimiothérapie à discuter basal-like tumeur agressive, chimiothérapie aussi pour les «petites tumeurs» HER2-like tumeur agressive, chimiothérapie et trastuzumab (aussi pour les «petites tumeurs»)

49 Oncologie médicale en Sénologie Sous-types moléculaires en clinique Les sous-types moléculaires sont des entités biologiques ET cliniques Le «typage» par ER, PR, HER2 et ki67 permet de séparer les 4 types moléculaires Chaque type moléculaire bénéficie d une approche différenciée Le raisonnement clinique se base AUSSI (surtout?) sur les sous-types moléculaires

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