INDEX ALPHABETIQUE DES ABREVIATIONS UTILISEES

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1 INDEX ALPHABETIQUE DES ABREVIATIONS UTILISEES 1) TP : Tuberculose pulmonaire 2) TPM+ : Tuberculose pulmonaire à microscopie positive 3) TPM+ : Tuberculose pulmonaire à microscopie positive 4) TPM0 : Tuberculose pulmonaire à microscopie négative 5) PI : Primo-infection tuberculeuse 6) TEP : Tuberculose extra-pulmonaire 7) LAT : Lutte antituberculeuse 8) PNLAT : Programme national de lutte antituberculeuse 9) BPCO : Broncho-pneumopathie chronique obstructive 10) CDST : Centre de diagnostic spécialisé de la tuberculose 11) CS : Centre de santé 12) CSI : Centre de santé intégré 13) CSI.3 : Centre de santé intégré de type 3 14) BAAR : Bacilles acido-alcoolo-résistants 15) DCI : Dénomination commune internationale 16) DDB : Dilatation des bronches (bronchectasie) 17) ECG : Electro-cardiographe ou électro-cardiogramme 18) IM : Voie intra-musculaire 19) IRA : Infection respiratoire aiguë 20) IV : Voie intra-veineuse 21) MRC : Maladie respiratoire chronique 22) OMS : Organisation mondiale de la Santé 23) SC : Voie sous-cutanée 24) SIDA : Syndrome d immuno-déficience acquise 25) VIH : Virus de l immuno-déficience humaine 26) H : Isoniazide 27) R : Rifampicine 28) Z : Pyrazinamide 29) S : Streptomycine 30) E : Ethambutol 0

2 INTRODUCTION La tuberculose est une maladie infectieuse évitable dont le poids en santé publique est croissant à l échelon de la planète. D après les estimations de l OMS (Organisation Mondiale de la Santé), avec dix millions de personnes nouvellement infectées chaque année et plus de trois millions de décès par an, la tuberculose est la première cause de mortalité dans le monde liée à un agent infectieux unique : Mycobacterium tuberculosis, exceptionnellement M. bovis et M. africanum. Plus de 95% de la mortalité et de la morbidité s observent dans les pays en développement et la co-infection par le VIH amplifie l épidémie. Au Maroc, comme dans beaucoup de pays à revenu intermédiaire et à développement humain moyen, la tuberculose demeure un problème majeur de santé publique : cas ont été enregistrés en 2006 soit une incidence de 85 nouveaux cas pour habitants. La situation épidémiologique Khénifrais et son évolution récente ne sont pas aussi préoccupantes (figure 1;partie II) mais certaines caractéristiques épidémiologiques nécessitent la mise en place de recommandations pour que puisse être mieux maîtrisée la maladie. En effet, comme partout au Maroc, la tuberculose demeure un problème de santé majeur pour certaines populations et dans des zones géographiques limitées. L amélioration et le renforcement de la surveillance épidémiologique sont indispensables à la mise en place de mesures de contrôle et de prévention adaptées auprès des populations les plus touchées. C'est dans cette optique que nous nous sommes proposés de mener une étude rétrospective des nouveaux cas de tuberculose déclarés au niveau de la province de Khénifra sur une période de 5 ans ( ). Mais on estime qu une revue préalable de la littérature semble utile pour essayer de mieux comprendre la maladie. 1

3 PARTIE I : LA TUBERCULOSE? SYNTHESE BIBLIOGRAPHIQUE 2

4 I. DEFINITION Le terme «tuberculose» a été employé pour la première fois en 1839 par J. L SCHOENLEIN, se référant à l aspect des lésions anatomiques, comparables du fait de leur aspect arrondi et ferme, à des «tubercules» de pomme de terre [1]. La définition est à l heure actuelle bactériologique, regroupant l ensemble des lésions secondaires à une infection par Mycobacterium tuberculosis, les autres variétés d infections à Mycobacterium (bovis, microti, africanum) sont trop rares pour être isolées. II. HISTORIQUE L histoire de la tuberculose est des plus difficiles à exposer de manière systématique et synthétique. Elle porte, en effet, sur une infection dont les origines semblent remonter à celle du genre humain et de la vie en société, mais dont l'unité nosologique et la cause effective n ont été connues qu'à partir du XIX e siècle. La tuberculose a été isolée des autres maladies pulmonaires par Laennec en En 1839, le médecin allemand Schönlein donne son nom définitif à la maladie, réunissant en une description unifiée ses manifestations cliniques disparates. En 1865, le médecin Jean-Antoine Villemin prouve par la méthode expérimentale la transmission de la tuberculose et affirme en conséquence que cette maladie, de nature jusqu'alors inconnue, est due à un microbe invisible avec les moyens techniques de l'époque. On peut donc s'en protéger par des mesures visant à éviter la contagion. Enfin, à la suite des travaux de Pasteur, c'est un médecin allemand, Robert Koch, qui découvre le bacille, en 1882 : à ce moment, la tuberculose était en Europe la cause d'un décès sur sept [2]. Selon une étude de l'institut Pasteur, basée sur les souches africaines, les bacilles de la tuberculose existaient il y a trois millions d'années, alors que les précédentes estimations tablaient sur une apparition datant seulement de ans. La souche originelle serait apparue en Afrique de l'est, considérée aussi comme le berceau de l'humanité. La maladie serait donc aussi vieille que l'humanité et son expansion à travers le monde serait intimement liée à celle de l'homme [2]. 3

5 III. AGENT ETIOLOGIQUE Les bactéries du genre Mycobacterium appartiennent à la famille des Mycobacteriacea et à l ordre des Actinomycetales. Beaucoup de ces mycobactéries sont facilement isolées de l environnement. Si la plupart des animaux sont susceptibles d être atteints par certaines, les germes varient selon les espèces touchées. La plupart des germes ne sont pas pathogènes pour l homme. Une trentaine d espèces pathogènes pour l homme est bien caractérisée, et de nombreuses autres ne sont pas encore classées, d où l ancien terme de «mycobactérie atypique» ou de «mycobactérie anonyme». Parmi les espèces pathogènes du complexe Mycobacterium, c est le M. tuberculosis (bacille de Koch) qui provoque la tuberculose, tout comme le font M. bovis et M. africanum. M. tuberculosis n existe que dans l espèce humaine, mais peut se transmettre de l homme aux animaux familiers comme le chien ou le chat. De nombreuses autres espèces de mycobactéries sont pathogènes pour l homme [4] ; citons M. leprae, agent de la lèpre, classée à part, et les mycobactéries dites non tuberculeuses, dont la détermination est devenue familière du fait de leur pathogénie opportuniste. Les caractéristiques morphologiques des mycobactéries sont reprises avec les éléments du diagnostic. Les lipides de membrane des mycobactéries sont reliés à des arabinogalactanes et des peptidoglycanes sous-jacents, ce qui confère aux parois une très faible perméabilité, et de ce fait une absence d efficacité de la plupart des antibiotiques. D autres composants sont impliqués dans la virulence des mycobactéries et dans leur résistance aux mécanismes de défense par divers mécanismes de mieux en mieux compris [3]. M. tuberculosis ne libère aucune toxine et la maladie résulte essentiellement de la prolifération des mycobactéries et de leur interaction avec les cellules de l hôte [3]. IV. PATHOGENIE ET IMMUNITE Alors que la majorité des bacilles inhalés sont retenus dans les voies aériennes supérieures et éliminés par les cellules muqueuses ciliées, moins de 10 % de ceux-ci atteignent l alvéole pulmonaire. À ce niveau, les macrophages, activés non spécifiquement, les phagocytent. À ce stade, l interaction est non spécifique, soit que la multiplication des bacilles phagocytés reste contenue par des enzymes protéolytiques et des cytokines, soit que les bacilles commencent à se multiplier, finissant par lyser le macrophage, ce qui attire par divers facteurs chimiotactiques des monocytes sanguins non activés. Ces monocytes 4

6 phagocytent les bacilles libérés lors de la lyse du macrophage. Ces phases initiales d infection sont en général asymptomatiques. Les facteurs qui permettent à la mycobactérie de pénétrer dans les macrophages et d y persister impliquent des gènes du bacille impliqués dans la synthèse de lipides de la paroi, ce qui montre l importance de la surface du bacille dans la pathogénie [5]. Deux à 4 semaines après cette infection primaire, alors que les bacilles continuent leur multiplication intracellulaire, deux réponses nouvelles apparaissent. La première est une réaction tissulaire (tissue-damaging response) d hypersensibilité retardée à divers antigènes du bacille limitant la croissance des bacilles dans les macrophages non activés, finissant par détruire ces macrophages infectés [3]. La deuxième est une réaction cellulaire d activation des macrophages locaux (macrophage-activating response) par les lymphocytes T activés (CD4+) qui les rend capables de tuer et digérer les bacilles tuberculeux [3]. Ces deux réactions déterminent l apparition de lésions granulomateuses, les «tubercules», constitués de lymphocytes et de macrophages activés, comme les cellules épithélioïdes et les cellules géantes. Au centre du tubercule, se développe une zone de nécrose secondaire à la réaction tissulaire. Cette nécrose modifie le microenvironnement des bacilles survivants (tension en oxygène basse, ph acide, autres facteurs) et inhibe leur croissance. Autour de cette zone de nécrose d aspect caséeux, s agrègent des macrophages locaux activés qui neutralisent les bacilles du tubercule sans provoquer de nouvelle destruction tissulaire. La formation d un granulome est importante pour empêcher la dissémination de l infection. À ce stade, certaines lésions guérissent par fibrose puis calcification tardive, tandis que d autres peuvent éventuellement poursuivre leur évolution. Le bacille peut rester vivant et dormant dans ces lésions guéries du parenchyme pulmonaire et des ganglions hilaires, pendant des années, voire toute une vie [3]. La réaction cellulaire d activation des macrophages locaux lors de l infection primaire peut être trop faible dans une minorité des cas, et seule une réaction d hypersensibilité retardée intense peut inhiber la croissance du bacille, avec destruction tissulaire. La lésion tend alors à s élargir, avec liquéfaction et cavitation du centre caséeux, riche en bacilles, et déversement dans une bronche. La paroi de la cavité est elle-même riche en bacilles qui se multiplient et passent dans les expectorations [3]. 5

7 Aux stades initiaux de l infection, les bacilles sont habituellement transportés par les macrophages aux ganglions satellites. Si la dissémination bactérienne n est pas contenue à ce niveau, les bacilles passent alors dans la circulation sanguine et une large dissémination s ensuit dans beaucoup d organes et de tissus. Ces bacilles disséminés peuvent ensuite se développer, surtout dans les territoires où les conditions sont les plus favorables à leur croissance (champs pulmonaires supérieurs, parenchyme rénal, lignes épiphysaires, cortex cérébral) ; d autres organes se défendent bien contre la multiplication du bacille (foie, rate, moelle osseuse) [3]. Ces lésions de tuberculose disséminée peuvent suivre la même évolution que les lésions pulmonaires, mais cicatrisent en général, bien qu elles constituent des foyers potentiels de réactivation ultérieure. La dissémination peut aussi conduire d emblée à une tuberculose méningée ou miliaire, surtout chez le nourrisson et le jeune enfant à l immunité naturellement plus faible, avec une morbidité et une mortalité potentiellement importantes [3]. V. MANIFESTATIONS CLINIQUES Les manifestations pathologiques évidentes n apparaissent que chez moins de 5 % des sujets primo-infectés, en général au cours des 2 premières années suivant la primocontamination. La forme pulmonaire constitue 85 % des cas, tandis que les formes extrapulmonaires représentent 15 % des cas [3]. 1) TUBERCULOSE PULMONAIRE Celle-ci est subdivisée en forme primaire (ou primo-infection tuberculeuse pulmonaire) et en forme post primaire ou secondaire. Seuls quelques éléments fondamentaux sont évoqués ici. a) Tuberculose pulmonaire primaire ou primo-infection Elle suit l infection initiale par le bacille tuberculeux. Elle atteint généralement l enfant dans les zones endémiques. Elle guérit spontanément dans la majorité des cas, en laissant parfois un petit nodule parenchymateux calcifié avec éventuellement un ganglion hilaire calcifié (complexe de Ghon). En cas d altération de l immunité (nourrisson, malnutrition, infection par le VIH, etc), l extension locale peut s aggraver et s étendre, tant au niveau du parenchyme pulmonaire et 6

8 de la plèvre que des adénopathies satellites, avec dissémination hématogène, souvent asymptomatique mais parfois très sévère (tuberculose miliaire, méningite tuberculeuse). Dans les régions de faible prévalence, la tuberculose primaire survient fréquemment chez des adultes. Elle peut évoluer directement vers une maladie qui a les caractéristiques d une réactivation. b) Tuberculose post-primaire ou secondaire Appelée aussi tuberculose de réactivation ou de type adulte, elle était décrite autrefois sous le terme de phtisie pulmonaire commune. Elle peut également s étendre localement, avec cavitation lobaire apicopostérieure. Les manifestations générales sont souvent plus marquées que les symptômes respiratoires : amaigrissement, fébricules, transpiration nocturne de l extrémité supérieure du corps plusieurs fois par semaine. La présence d une cavitation est d autant plus fréquente que la symptomatologie est ancienne. Son extension locale peut se compliquer d hémoptysies, de pleurésie. Les formes très bacillifères peuvent donner, par voie canalaire ou hématogène, une tuberculose bronchique, une laryngite tuberculeuse, une tuberculose intestinale, des fistules anales. L évolution chronique peut être très débilitante et très extensive et se compliquer d insuffisance cardiaque droite ou, rarement, d amyloïdose. Un cancer bronchique (adénocarcinome) peut compliquer les tuberculoses cicatricielles ou réactiver d anciennes lésions «dormantes». Chez le patient VIH positif, une radiographie du thorax normale n exclut pas le diagnostic de tuberculose pulmonaire. Le diagnostic différentiel radiologique est celui des nodules pulmonaires (dans les champs supérieurs pour la tuberculose), des infiltrats pulmonaires (moins labiles, moins ouatés et plus nodulaires que dans les pneumonies virales), des foyers ronds (une clarté lamellaire ou une calcification concentrique plaident pour une tuberculose), des clartés à parois épaisses (apicopostérieures avec ensemencements régionaux fréquents), des lobites (résorption très lente dans la tuberculose). 2) TUBERCULOSE EXTRAPULMONAIRE Celle-ci résulte, selon les sites concernés, de l extension de voisinage ou de la dissémination hématogène. Les sites le plus souvent impliqués sont, en dehors du parenchyme pulmonaire et selon une fréquence décroissante, les ganglions lymphatiques, la plèvre, le tractus urogénital, les os et les articulations, les méninges, le péritoine. Tous les autres 7

9 organes ou systèmes peuvent cependant être affectés. Les formes extrapulmonaires sont plus fréquentes de nos jours qu il y a quelques années, du fait des cas de co-infection par le VIH favorisant la dissémination hématogène du bacille tuberculeux. La lymphadénite tuberculeuse constitue l une des présentations extrapulmonaires les plus fréquentes. Les autres formes de tuberculose extrapulmonaire ne sont qu évoquées ici, mais restent des éléments de diagnostic à connaître et à reconnaître. Les localisations buccales et maxillofaciales sont reprises dans chacune de ces localisations, lorsqu elles peuvent être concernées. A) LYMPHADENITE TUBERCULEUSE Les adénopathies tuberculeuses se présentent sous deux formes cliniques, soit satellites de lésions tuberculeuses, soit apparemment «primitives». Les adénopathies peuvent être la simple lésion satellite de lésions tuberculeuses reconnues du squelette ou des parties molles. Sous mandibulaires, elles peuvent ainsi accompagner l exceptionnel «chancre d inoculation» de la cavité buccale, habituellement amygdalien ou gingival mandibulaire, historiquement secondaire au M. bovis du lait non pasteurisé. Ces adénopathies satellites sont indolores, mobilisables au stade initial, puis progressivement fixées par la périadénite. Elles évoluent vers le ramollissement puis la fistulisation avec l écoulement d un pus grumeleux verdâtre. Les adénopathies tuberculeuses peuvent aussi être primitives en apparence, étant alors le témoin d une dissémination hématogène préalable à la suite d une primo-infection inaperçue ou reconnue, avec éventuellement de nouvelles localisations extrapulmonaires dans le cours de ou même de longues années après leur guérison apparente. Cette lymphadénite tuberculeuse «primitive» peut se voir à tout âge, mais est surtout fréquente chez le jeune adulte ou chez l enfant en zone endémique, caricaturalement celui répondant au type «scrofuleux» des anciens auteurs (lèvres bouffies, oedématiées, dents cariées, cuir chevelu bourré d impétigo, pharynx déformé par les végétations), que les mauvaises conditions d hygiène prédisposent à l infection. Cette localisation ganglionnaire est également fréquente chez les patients infectés par le VIH [6]. La région cervicale est le siège le plus fréquent, avec l atteinte des ganglions sousmandibulaires surtout, parfois des ganglions parotidiens, jugulaires, sus-claviculaires, 8

10 rétromastoïdiens, voire même, mais plus rarement, des ganglions occipitaux. Les ganglions autres que cervicaux représentent environ 35 % des adénites tuberculeuses. Par ordre de fréquence respective, on les voit dans les régions axillaires, inguinales ou épitrochléennes. À la région cervicale, il existe deux formes principales d adénopathie tuberculeuse «primitive» sans réaction de voisinage, avec toutes les présentations intermédiaires possibles. Une troisième forme, plus rare, s accompagne de périadénite importante. Dans le premier cas donc, il n existe qu un seul ganglion, indolore, perceptible sous la forme d une masse régulière bien délimitée, d un volume variant d une amande à une noix, isolé des plans superficiels et profonds. Il est, au début, de consistance ferme puis, au bout de quelques semaines ou de quelques mois, il peut ou bien rétrocéder avec une très grande lenteur et se scléroser ou, au contraire, se ramollir, devenir fluctuant, et tôt ou tard aboutir à la suppuration puis à la fistulisation, réalisant le scrofuloderme : la peau devient rouge puis s effondre, se nécrose et s ulcère, avec un bord déchiqueté et un fond granulomateux. L évolution lente se fait vers la cicatrisation, la fibrose, avec des brides rétractiles et des chéloïdes. Dans le deuxième cas, il existe de multiples ganglions uni- ou bilatéraux, aux différents stades de leur évolution : phase de «crudité», phase de ramollissement, phase de fistulisation. Plusieurs ganglions adhérant entre eux peuvent former une masse volumineuse qui s ulcère et s ouvre en plusieurs endroits par des orifices déchiquetés à bords violacés et amincis. C est la forme répondant aux descriptions anciennes des «écrouelles». L évolution spontanée est alors très longue, pendant des années, laissant des lésions cicatricielles tout à fait caractéristiques. Lorsqu il constituait une cause importante de maladie, M. bovis donnait avec prédilection des écrouelles. À côté de ces deux formes habituelles sans réaction de voisinage, une périadénite intense peut se rajouter à l adénite proprement dite : la tuméfaction est alors considérable, le cou prenant l aspect «proconsulaire» lors d extension bilatérale. La régression est très lente et n aboutit que très exceptionnellement au ramollissement et à la fistulisation. Le diagnostic différentiel est celui des adénopathies cervicales et, chez l enfant, une mycobactériose non tuberculeuse est évoquée. La découverte fortuite d une adénopathie cervicale calcifiée suggère, outre la tuberculose, l une des affections suivantes : lymphome 9

11 traité, carcinome métastatique de la thyroïde, adénocarcinome métastatique du sein ou du poumon, carcinome épidermoïde [7]. L ultrasonographie peut donner des éléments orientant le diagnostic [8], tout comme l échodoppler, les index de pulsatilité et de vascularisation élevés plaidant pour une adénopathie métastatique [9]. En présence d une adénopathie cervicale nécrosée sur une image de résonance magnétique nucléaire (RMN), la localisation périphérique de cette nécrose, ainsi que la présence d un oedème des tissus mous avoisinants, constituent un argument pour une lymphadénite tuberculeuse, différenciant celle-ci d adénopathies métastatiques [10]. La régression partielle d une lymphadénite mycobactérienne cervicale, tuberculeuse ou non, est possible sous antibiothérapie classique à base d association amoxicilline-acide clavulanique ou de certains macrolides comme la clarithromycine, ces antibiotiques faisant partie des agents antituberculeux de deuxième ligne. Cette régression ne doit pas faire exclure l hypothèse d une mycobactériose. Si le diagnostic est posé avant l adénectomie, par exemple par l examen et la culture d une cytoponction à l aiguille fine d une adénopathie fluctuante chez l enfant, le traitement médicamenteux est instauré selon les schémas classiques ou courts. Les nouvelles techniques de biologie moléculaire d amplification et de détection génique augmentent considérablement la sensibilité et la spécificité de la cytoponction à l aiguille fine, avec beaucoup moins de faux négatifs, et permettent plus souvent d éviter un traitement chirurgical [11]. Avant l ère des chimiothérapies antituberculeuses, la répétition d une simple ponction diagnostique évacuatrice (par une aspiration suffisamment modérée pour ne pas déterminer d hémorragie) au niveau d une adénopathie suppurée unique donnait souvent des guérisons parfaites sans cicatrice visible, au contraire d une adénectomie chirurgicale, aux séquelles cicatricielles disgracieuses, que l on évite actuellement par l administration d agents antituberculeux avant l intervention chirurgicale, autant que possible. Un traitement chirurgical (adénectomie, curage du groupe ganglionnaire, voire curage ganglionnaire cervical) est actuellement réservé aux adénopathies résiduelles. Même de nos jours, le traitement chirurgical d emblée reste d actualité : lui seul permet en général le diagnostic, si l on n évoque pas une tuberculose au préalable ou si les autres procédures n ont pas donné de diagnostic. L adénectomie chirurgicale est préférable à une biopsie partielle. Le prélèvement doit être soumis à la mise en culture spécifique, ainsi 10

12 qu à l examen histologique : présence de follicules de cellules épithélioïdes et de cellules géantes sans nécrose caséeuse au début, puis avec formation de caséum. La radiothérapie est exceptionnellement utilisée, avec succès localement, dans les cas suffocants réfractaires à tous les agents antituberculeux, en particulier chez les patients infectés par le VIH en phase terminale. B) LYMPHADENITE MYCOBACTERIENNE NON TUBERCULEUSE M. scrofulaceum, M. intracellulare (ou M. avium) et M. malmoense sont fréquemment la cause de lymphadénite suppurée, surtout chez l enfant. Des adénites secondaires à M. interjectum et à M. szulgai ont été sporadiquement rapportées. Les symptômes pulmonaires et généraux sont absents dans l infection par M. scrofulaceum et M. interjectum à moins d une pathologie sous-jacente sévère. En revanche, dans l infection par M. intracellulare, le tableau clinique est similaire à celui de la tuberculose pulmonaire et extrapulmonaire, depuis les formes inapparentes jusqu aux formes disséminées, et peut compliquer l évolution d une infection par le VIH. La lymphadénite suppurée chez l enfant survient habituellement avant l âge de 5 ans, dans deux tiers des cas avant 3 ans. Beaucoup d enfants de plus de 2 ans semblent faire une primo-infection latente avec immunisation, sans la moindre manifestation clinique, comme en témoigne la positivité des intradermoréactions (IDR) aux sensitines de mycobactéries atypiques. Les formes cliniquement manifestes d adénites suivraient une primo-infection dont la porte d entrée serait cutanée (cuir chevelu, oreille externe, face) ou muqueuse (voies aériennes supérieures) pour M. scrofulaceum. La porte d entrée serait pulmonaire pour M. intracellulare. Comme dans la tuberculose, les 2 Volumineuses adénopathies tuberculeuses sous-mandibulaires chez un jeune enfant. 3 Adénopathie tuberculeuse de la région parotidienne chez un adolescent. Notez le discret oedème facial homolatéral. Les ganglions cervicofaciaux supérieurs sont le plus fréquemment concernés, surtout au niveau prétragien, sous-mental, sous-angulo-mandibulaire ou cervical supérieur. Une adénopathie est fréquemment la manifestation inaugurale. L adénite froide, isolée, ferme et mobile, est habituellement indolore. La progression est lente, en 1 à 2 mois, avec nécrose du ganglion et développement de trajets fistuleux. L évolution reste bénigne et localisée mais peut durer des mois, avec cicatrisation puis réapparition des fistules. La résolution est spontanée après la puberté. Les séquelles sont esthétiques. Le diagnostic est évoqué devant le tableau clinique chez un enfant très jeune, après l élimination d autres causes d adénopathies 11

13 suppurées sans altération de l état général, comme la tuberculose proprement dite (M. tuberculosis, IDR à la tuberculine), la maladie des griffes de chat (Rochalimaea henselae, IDR à l antigène spécifique de Reilly, test sérologique spécifique), la tularémie (Francisella tularensis, IDR à la tularine, test sérologique spécifique). L IDR à la tuberculine est habituellement faible ou négative, alors que celle aux sensitines de mycobactéries atypiques est positive dès le quatrième jour. L examen direct du liquide de ponction ganglionnaire, ainsi que la mise en culture de prélèvements (y compris par tubage gastrique) sur milieux de culture bien spécifiques confirment le diagnostic après plusieurs semaines. Ce diagnostic peut être facilité et considérablement accéléré par l amplification et la détection de segments spécifiques d ADN de la bactérie. L histologie ressemble à celle des lésions tuberculeuses, avec quelques nuances: présence de micro-abcès, granulomes mal définis, granulomes non caséeux, petit nombre de cellules géantes [12]. Les germes responsables ne sont habituellement pas sensibles aux agents antituberculeux classiques, malgré des schémas thérapeutiques comportant de nombreux produits, et le traitement, lorsqu il est nécessaire, est l excision chirurgicale. Le traitement des cas chirurgicaux d exérèse incomplète peut bénéficier d une antibiothérapie complémentaire par des agents antituberculeux de deuxième ligne (clarithromycine, rifabutine et protionamide, ou clarithromycine seule). Dans les formes non localisées, en particulier dans les cas de syndrome d immunodéficience humaine (sida), le traitement est difficile et fait appel à trois à six antituberculeux auxquels le bacille est sensible, choisis parmi les antituberculeux de première et/ou deuxième ligne(s), y compris les nouveaux antituberculeux. C) PLEURESIE TUBERCULEUSE Elle est fréquente et survient généralement par pénétration de quelques bacilles à partir d une lésion de tuberculose primaire. Tous les degrés de gravité sont possibles, avec même des guérisons spontanées. Les antituberculeux sont très efficaces. L empyème tuberculeux constitue une complication de tuberculose secondaire, par rupture d une cavité ou par fistule bronchopleurale à partir d une lésion pulmonaire, avec l arrivée massive de bacilles. Un drainage chirurgical est généralement indispensable, en association avec les antituberculeux. Les séquelles peuvent être sévères (fibrose pleurale, syndrome restrictif). 12

14 D) TUBERCULOSE DES VOIES AERIENNES SUPERIEURES Elle survient le plus communément dans le décours d une tuberculose pulmonaire cavitaire avancée, comme le résultat de l inoculation par l expectoration bacillifère. Elle est donc rare chez l enfant, et frappe surtout actuellement des sujets âgés. Elle atteint surtout le larynx, le pharynx ou l épiglotte, avec raucité de la voix, dysphagie, toux chronique productive. Les lésions varient de l hyperémie muqueuse aux ulcérations localisées ou aux plages granulomateuses. Les bacilles sont généralement présents à l examen direct des expectorations, signant le haut degré de contagiosité de ces patients. Une biopsie peut cependant s avérer nécessaire. En effet, un cancer peut aussi se présenter sous cet aspect, tout en étant généralement indolore. L association d un carcinome épidermoïde laryngé ou pulmonaire à une tuberculose des voies aériennes supérieures est également possible. Le pronostic est favorable sous chimiothérapie antituberculeuse. L otite moyenne tuberculeuse est rare. La contamination s effectue par la trompe d Eustache. Elle se manifeste par des perforations multiples du tympan avec otorrhée persistante. Elle peut aboutir à une surdité de conduction profonde, et même à des complications intracrâniennes. Au niveau du nasopharynx, la tuberculose peut simuler une granulomatose de Wegener. E) TUBERCULOSE OSSEUSE Si l atteinte osseuse ou articulaire était responsable de 8 à 9% des localisations extrapulmonaires tuberculeuses, ces lésions ne se retrouvent pratiquement plus de nos jours que chez les patients infectés par le VIH. Ces atteintes sont secondaires à la réactivation d un foyer hématogène, ou sont parfois la conséquence de la propagation d une lésion de voisinage, comme un ganglion para-vertébral pour le mal de Pott. Jadis, la tuberculose osseuse et articulaire était fréquemment due au M. bovis, rarement impliqué actuellement. Les localisations osseuses sont favorisées par les régions métaboliquement actives osseuses, avec historiquement une prédilection chez les enfants, au niveau des épiphyses et des régions juxta-épiphysaires. Les techniques d imagerie médicale ne permettent pas d orienter le diagnostic de ces lésions lytiques, et seule la bactériologie donne le diagnostic de certitude. Deux localisations cliniques intéressent particulièrement le chirurgien maxillo-facial : les localisations maxillo-faciales et les localisations vertébrales cervicales hautes. 13

15 Tuberculose osseuse maxillo-facial La tuberculose attaque de préférence le tissu spongieux des parties jeunes des os jeunes. Elle entreprend rarement les os de la face, qui renferment peu de tissu spongieux. Les rares localisations décrites sont la mandibule, et encore plus rarement, les maxillaires et les malaires. Elle n est habituellement chez l enfant qu une des localisations de la tuberculose à foyers multiples qui lèsent les petits os. Au niveau mandibulaire, la lésion peut former une gomme, avec un aspect lacunaire central, mal circonscrit, dans la branche montante ou à l angle, surtout chez l enfant. L évolution se fait à bas bruit et la fistulisation possible par une fistule généralement unique. Elle peut plus fréquemment être diffuse et sous-périostée, douloureuse, fébrile, surtout chez le sujet âgé, avec des adénopathies satellites, des fistulisations cutanées ou muqueuses multiples atones à bords décollés, et des séquestres osseux, voire des hyperostoses. Le diagnostic différentiel avec une ostéomyélite subaiguë ou chronique banale d origine dentaire est alors difficile, d autant qu une localisation apicale est possible, exacerbée par l extraction de la dent sus-jacente. Une troisième forme, alvéolaire, est décrite, par propagation à l os d une ulcération tuberculeuse gingivale ; en l absence de traitement, elle annonce la fin prochaine des tuberculeux avérés qui la portent [13]. Mal de Pott sous-occipital Le mal de Pott, ou tuberculose vertébrale, concerne habituellement la colonne vertébrale moyenne, avec fréquemment l atteinte de deux corps vertébraux adjacents ou plus, et la destruction des disques intervertébraux. L érosion antérieure des corps vertébraux conduit au collapsus vertébral, avec ses conséquences orthopédiques et neurologiques. Seule sa forme sous-occipitale est décrite ici. Dans cette localisation, le mal de Pott atteint en tout ou en partie les condyles occipitaux, de l atlas, de l axis et des articulations qui réunissent ces os entre eux. Ces lésions évoluent comme au niveau des autres vertèbres, avec des déplacements vertébraux (et ascension de l apophyse odontoïde dans la lumière du trou occipital dans la variété occipitoatloïdienne, ou luxation atloïdoaxoïdienne dans la variété atloïdoaxoïdienne) et des signes de compression nerveuse : douleurs, névralgies sous-occipitales d Arnold, irradiations vers la parotide ou le cou, contractures musculaires, torticolis. Les abcès «froids» paravertébraux, dans cette localisation sous-occipitale particulière, peuvent glisser sur les parties latérales du pharynx (abcès latéropharyngiens) et venir faire saillie en arrière du 14

16 muscle sterno-cléido-mastoïdien, et même atteindre le thorax. Ils peuvent aussi rester médians (abcès rétropharyngiens avec suffocation possible), repousser en avant la partie toute supérieure du pharynx et déterminer de véritables accidents de suffocation. En l absence de traitement, après la phase de destruction osseuse, le mal de Pott entre spontanément en quelques mois dans une phase de réparation, sauf complication fatale : les abcès s assèchent progressivement et les surfaces osseuses, partiellement détruites, se soudent définitivement dans la position qu elles occupent. Le diagnostic, évoqué par les images du CT-scan ou de la RMN, est confirmé par l aspiration d un abcès ou une biopsie osseuse. S il n y a pas de complications orthopédiques ou neurologiques, le mal de Pott peut être traité uniquement par antituberculeux et par l immobilisation de la région atteinte (minerve). Si la colonne est instable, une stabilisation orthopédique est nécessaire, urgente en présence d une paraparésie récente. Les abcès, lorsqu ils sont volumineux et gênants, sont ponctionnés par voie latérale ou pharyngienne, selon leur localisation [14]. Tuberculose articulaire L arthrite tuberculeuse débute en général dans l extrémité osseuse. Elle est plus rarement le fait d une réactivation d un foyer hématogène. Elle affecte le plus souvent les grosses articulations porteuses, comme les hanches et les genoux. Plusieurs formes cliniques sont décrites : hydarthrose tuberculeuse, synovite tuberculeuse aux formes variées (tubercules, fongosités, sclérose), abcès froid articulaire, pseudotumeur. La synovite tuberculeuse peut survenir indépendamment de l arthrite tuberculeuse. La tuméfaction des ganglions satellites à la racine du membre survient précocement dans les formes douloureuses. Les atteintes de l articulation temporomandibulaire sont exceptionnelles. F) TUBERCULOSE GASTRO-INTESTINALE Les lésions intestinales sont la conséquence de l ingestion des bacilles produits par une maladie pulmonaire cavitaire extensive avec altération de l état général. Une contamination hématogène est possible, et très rarement l ingestion de lait contaminé par M. bovis est en cause. Chacune des portions du tube digestif peut développer une tuberculose, mais l estomac est extrêmement résistant à l infection tuberculeuse et les lésions se développent surtout au niveau de l iléon terminal et du cæcum, avec l apparition d une douleur abdominale, d une masse abdominale, d une diarrhée chronique et de fistules, voire d une occlusion. Le diagnostic différentiel avec une appendicite ou une maladie de Crohn peut être difficile. Une localisation rectale est possible, avec des fistules anales. Une péritonite 15

17 tuberculeuse au départ d adénopathies mésentériques ou par voie hématogène peut survenir ; elle est de diagnostic difficile (biopsie nécessaire) lorsqu elle accompagne une cirrhose d autre étiologie, éthylique par exemple. G) MÉNINGITE TUBERCULEUSE ET TUBERCULOSE DU SYSTÈME NERVEUX CENTRAL La tuberculose du système nerveux central, d origine hématogène, constitue 5 % des cas de localisation pulmonaire et concerne surtout le jeune enfant ou le patient VIH positif. Le tableau de méningite tuberculeuse diffère cliniquement de celui d une méningite bactérienne par sa durée de 1 ou 2 semaines, la fréquence de la parésie des nerfs crâniens (nerfs oculaires en particulier), de l hydrocéphalie et de l oedème cérébral. Dans plus de la moitié des cas, des lésions pulmonaires anciennes ou une miliaire sont retrouvées sur une radiographie du thorax. La ponction lombaire doit parfois être répétée pour donner le diagnostic, sa culture étant positive dans 80 % des cas. Non reconnue, la méningite tuberculeuse est fatale. Elle guérit sous traitement bien conduit, avec l association de glucocorticoïdes en cas d oedème cérébral ou de taux de protéines élevé dans le liquide de ponction céphalorachidienne. Des séquelles neurologiques sont possibles [15]. H) TUBERCULOSE UROGÉNITALE Constituant 15 % des localisations extrapulmonaires, la tuberculose urogénitale peut intéresser n importe quelle partie de l appareil urogénital masculin ou féminin. Elle relève en général d une contamination par voie hématogène consécutive à l infection primaire. Les signes locaux prédominent et les patients peuvent même être asymptomatiques. La tuberculose rénale peut rester longtemps silencieuse et peut s étendre éventuellement par voie canalaire à l uretère et à la vessie, ainsi qu à l urètre. La tuberculose génitale est plus fréquente chez la femme, avec atteinte des trompes de Fallope et de l endomètre. La salpingite tuberculeuse conduit souvent à la stérilité chez la femme. La tuberculose génitale chez l homme concerne le plus souvent l épididyme, avec fistulisation éventuelle ; les autres localisations sont le testicule, la prostate et les vésicules séminales. La tuberculose urogénitale répond bien aux antituberculeux. 16

18 I) TUBERCULOSE OCULAIRE La choriorétinite, l uvéite, la panophtalmie et la kératoconjonctivite phlycténulaire douloureuse d hypersensibilité sont les manifestations oculaires les plus fréquentes. Ces manifestations ne peuvent pas être distinguées cliniquement de la sarcoïdose ou des mycoses systémiques, mais une kératite phlycténulaire suggère fortement le diagnostic. La recherche de tubercules choroïdes est utile au diagnostic de tuberculose miliaire. Le traitement des formes oculaires est médicamenteux. J) TUBERCULOSE CUTANÉOMUQUEUSE Les lésions cutanées ou muqueuses de tuberculose, primaires ou secondaires, sont rares. Leur description générale est faite ici avec leurs lésions faciales ou buccales éventuelles. Un paragraphe est consacré ensuite aux localisations linguales. Tuberculose cutanéomuqueuse primitive La tuberculose cutanée primitive, par inoculation cutanéomuqueuse directe (aiguille contaminée, tatouage, percement d oreille, lait non pasteurisé, circoncision rituelle, voire par transmission vénérienne) de bacilles tuberculeux est rare. Elle produit un chancre tuberculeux, souvent sur les zones exposées, en bouche ou dans l oropharynx (lait contaminé par M. bovis), ou encore au niveau génital. Cette primo-infection tuberculeuse buccale ou oropharyngée a pratiquement disparu avec la quasi-disparition de la tuberculose bovine. L ulcération est indolore, rapidement de 0,5 cm au début, pouvant atteindre plusieurs centimètres. La base non indurée est rouge rosé, le fond est granuleux, sanieux, parfois croûtelleux dans les localisations cutanées. Les cas d inoculation en bouche donnent des lésions surtout amygdaliennes ou gingivales mandibulaires. Les cas d inoculation amygdalienne peuvent évoluer vers la fistulisation en région parotidienne. Une adénopathie régionale se développe rapidement, essentiellement en région sous-angulomandibulaire dans les cas d inoculation dans la cavité buccale, et évolue à bas bruit, avec ramollissement et fistulisation, suppuration puis guérison lente laissant des cicatrices chéloïdes. Un abcès plus profond est possible en cas d inoculation profonde, et une lésion gingivale peut ainsi s étendre à l os alvéolaire sous-jacent, qui se dénude et s élimine avec la dent. Les complications systémiques telles que l érythème noueux, la miliaire, la méningite ou l ostéomyélite sont exceptionnelles. Le diagnostic différentiel de ces tuberculoses cutanées ou muqueuses primitives se fait avec les mycoses, la syphilis, la tularémie, les leishmanioses et surtout les mycobactéries non 17

19 tuberculeuses (surtout M. ulcerans donnant l ulcère de Buruli ou de Bairnsdale en Australie ou en Afrique, et M. marinum donnant le granulome des piscines ou des viviers, que l on attrape dans les eaux fraîches et salées, et d autres mycobactéries opportunistes comme M. fortuitum et M. haemophilum). Dans le granulome des piscines, l IDR à la tuberculine est souvent faussement positive, par hypersensibilité croisée. Le traitement fait appel aux schémas antituberculeux classiques. Tuberculoses cutanéomuqueuses secondaires Elles n apparaissent le plus souvent qu au cours d une évolution prolongée. Elles sont dues à une dissémination hématogène (tuberculose miliaire, tuberculose gommeuse) d un foyer pulmonaire ou viscéral, à une extension d un foyer de voisinage ganglionnaire ou osseux (lichen scrofulosorum ou écrouelle), à une réactivation tardive (lupus vulgaire) ou à une réinfection par réinoculation cutanée (tuberculose verruqueuse) ou par auto-inoculation (tuberculose orificielle). La tuberculose miliaire est décrite. L association de ces tuberculoses cutanéomuqueuses secondaires à des affections immunodéprimantes ou aux infections par le VIH est régulièrement rapportée. Tuberculose gommeuse La tuberculose gommeuse (ou abcès tuberculeux métastatique) touche également les enfants dénutris, au départ d un foyer pulmonaire ou viscéral. Plusieurs nodules sous-cutanés se développent sur les extrémités et le tronc, et se ramollissent pour fistuliser à la peau ou les muqueuses, prenant l aspect des scrofulodermes. Le scrofuloderme ou l écrouelle, déjà décrits plus haut, proviennent de l extension cutanée ou muqueuse d une lésion généralement ganglionnaire ou ostéoarticulaire. Ces lésions peuvent être multiples et, pour rappel, siègent plutôt dans les régions parotidiennes, supraclaviculaires ou sur les faces latérales du cou. Les gommes sont très rares en bouche et localisées uniquement à la langue. Tuberculose verruqueuse C est une maladie de l adulte. Elle survient par réinoculation cutanée accidentelle ou professionnelle (médecins, vétérinaires, bouchers, fermiers, techniciens de laboratoire) ou par autoinoculation chez un tuberculeux. La lésion est donc généralement unique, plutôt sur le dos des mains, les membres inférieurs, les fesses ou encore la face, en particulier les lèvres et les 18

20 commissures : un petit nodule dur, corné, évoluant en plaque dure hyperkératosique à contours irréguliers, avec affaissement central progressif puis croûteux et bords inflammatoires. Les lésions peuvent prendre un aspect leucoplasique sur le versant muqueux des lèvres. Un cordon de lymphangite peut les relier à une adénopathie satellite, sousmandibulaire pour les localisations faciales. Le diagnostic différentiel comprend les mycoses profondes, la leishmaniose, les halogénides, les pyodermites végétantes, la syphilis tertiaire, le lichen verruqueux, les lichénifications verruqueuses. Tuberculose orificielle Elle survient dans le décours, parfois ignoré, d une tuberculose pulmonaire, intestinale ou urogénitale, par auto-inoculation cutanée ou muqueuse, principalement de la bouche (langue, palais, gencive), de la région périanale, du méat urinaire, de la vulve. Cliniquement, il s agit d un nodule rouge qui s ulcère rapidement, donnant un ulcère tuberculeux de 1 à 2 cm, douloureux, inflammatoire, irrégulier, à bords à pic, à fond sanieux, sans tendance à la guérison [16, 17]. Complications cutanées dues au BCG Les complications cutanées dues au BCG, utilisé comme vaccin ou comme immunothérapie anticancéreuse, sont rares et reproduisent des lésions tuberculeuses typiques (abcès, adénite, lupus vulgaire, «tuberculose» verruqueuse ou gommeuse, lichen scrofulosorum, BCGite disséminée), ou des lésions non spécifiques (urticaire, rash, eczéma, érythème polymorphe, érythème noueux, kyste épidermique, chéloïde, carcinome basocellulaire, tumeur de Darier-Ferrand). K) TUBERCULOSE MILIAIRE Elle survient classiquement d emblée lors de l infection primaire chez un enfant souvent pauvre ou chez un adulte à l état général relativement bien conservé, suite à une dissémination hématogène diffuse, mais est possible chez l adulte au décours d une infection pulmonaire ou viscérale débilitante. L évolution, synchrone dans tout l organisme, est plus fulminante chez l enfant ou le sujet préalablement malade ou VIH positif. On distingue une forme classique aiguë, une forme subaiguë et une forme chronique, ainsi qu une tuberculose généralisée non réactive, sans granulome et avec pancytopénie, de pronostic sombre. Des cas de BCGite disséminée ont également été rapportés. 19

21 La forme classique, aiguë, présente souvent une fièvre inexpliquée avec double oscillation quotidienne, transpiration nocturne, anorexie, faiblesse, amaigrissement, anémie, splénomégalie, adénopathies. Des signes respiratoires, abdominaux ou du méningisme sont possibles. Les lésions disséminées dans tout l organisme ont l aspect d un grain de mil, jaunâtre, de 1 à 2mm, et n apparaissent radiologiquement que 4 à 6 semaines plus tard au niveau pulmonaire. Elles sont absentes chez les patients atteints par le VIH, qui présentent plutôt des infiltrats disséminés. La tuberculose miliaire peut aussi provoquer des tuberculomes extensifs, avec épilepsie et signes focaux, dont le diagnostic est donné par la biopsie. L atteinte hépatique élève les phosphatases alcalines. Une anémie avec leucocytose neutrophile ou leucopénie est possible, voire une coagulation intravasculaire disséminée. Les expectorations ne contiennent des bacilles que dans 20 % des cas. Le fond d oeil peut montrer dans un tiers des cas des tubercules choroïdiens, pathognomoniques. L anergie tuberculinique est fréquente et l hypersensibilité tuberculinique peut réapparaître avec le traitement et la stabilisation des patients. Le diagnostic nécessite souvent des lavages bronchoalvéolaires, des biopsies transbronchiques, hépatiques et/ou ostéomédullaires. Sur le plan cutanéomuqueux, l éruption généralisée, papuleuse puis pustuleuse, purpurique ou lichénoïde, prédomine sur le tronc. Des lésions buccales sont possibles, surtout sur la langue. Elles sont plus rarement gingivales, palatines, commissurales ou labiales. En principe l ulcère est douloureux, ovalaire, unique, à fond granulomateux, à bords décollés et festonnés, avec une extension radiaire. Des formes atypiques fissurées, papillomateuses et pseudotumorales sont possibles. Bien traitée selon les schémas classiques, la tuberculose miliaire répond au traitement. Les glucocorticoïdes sont associés en cas d oedème cérébral ou de liquide céphalorachidien riche en protéines. Sans traitement, elle est fatale. L) TUBERCULOSE DE LA LANGUE Quoique les occasions de contamination linguale soient fréquentes chez le patient bacillifère, la tuberculose linguale est très rare et ne s observe guère que chez les patients immunodéprimés (transplantés, sidéens). M. avium-intracellulare peut également se localiser à la langue au cours du sida. La tuberculose de la langue est la conséquence d une tuberculose ouverte laryngée ou pulmonaire. Elle est plus rarement secondaire à une localisation voisine (amygdalite tuberculeuse, lupus vulgaire de la face) ou même à distance, par voie hématogène 20

22 (tuberculose miliaire, par exemple). Les cas d inoculation directe par des bacilles venus du dehors (lait non stérilisé par exemple) sont tout à fait exceptionnels. Toutes les causes d irritation locale (traumatismes, tabac, caries dentaires) favorisent son développement. Des cas de carcinome épidermoïde coexistant ont été rapportés. La tuberculose linguale atteint l adulte et revêt quatre aspects principaux : l ulcération, de beaucoup la plus fréquente, puis le lupus, la gomme et les lésions miliaires qui sont exceptionnels [18]. L ulcération tuberculeuse linguale, toujours douloureuse, siège sur le dos, les bords ou la pointe, et peut s accompagner de dysphagie. D aspect souvent caractéristique, elle réalise une perte de substance allongée, fissuraire, aux bords irréguliers très découpés, minces, décollés et violacés. Elle a un fond grisâtre, exsudatif, raviné. De petits abcès miliaires peuvent donner, près des bords, de petits points jaunes de la grosseur d une tête d épingle, les «grains jaunes» de Trélat. Il n y a pas d induration sous-jacente. Généralement unique, la lésion peut être multiple et s accompagner de lésions analogues de la joue, du palais, du pharynx. Sauf surinfection, il n y a pas d adénopathie satellite. Son évolution en l absence de traitement est fatale dans les 2 ans. L excision large peut s avérer nécessaire, en particulier dans les infections à M. avium intracellulare chez un sidéen, cette mycobactérie étant résistante à la plupart des agents antimycobactériens. Le lupus de la langue est en règle associé à un lupus du voile du palais ou du pharynx, ou encore à un lupus de la face. Quelques cas de lésion linguale isolée ont cependant été décrits. Le lupus débute par un semis de petits nodules jaunâtres qui ne tardent pas à s ulcérer et à former une vaste ulcération très superficielle, à bords découpés. Le centre cicatrise, tandis que les bords continuent à progresser. La guérison peut survenir spontanément. La gomme tuberculeuse linguale (ou abcès froid lingual) est aussi exceptionnelle, quoique la langue soit le lieu d élection des gommes tuberculeuses au niveau buccopharyngé. Elle est souvent unique et profonde, et la croissance est lente, non douloureuse. On sent dans la profondeur de l organe une petite tumeur mal limitée, peu douloureuse. Dure au début, elle se ramollit bientôt et son contenu apparaît jaunâtre sous la muqueuse. Elle finit par s ouvrir à la face dorsale en laissant évacuer un pus grumeleux contenant des bacilles. Il en résulte une fistule ou une ulcération profonde, sans tendance spontanée à la guérison. L exérèse chirurgicale sous chimiothérapie antituberculeuse constitue le traitement de choix. Les lésions miliaires de la langue peuvent accompagner celles de la muqueuse buccale dans les tuberculoses miliaires, sous la forme de petites papules blanc-gris. Elles sont également exceptionnelles. 21

23 M) TUBERCULOSE DES GLANDES SALIVAIRES Elle est exceptionnelle. En 1930, période de pandémie tuberculeuse, seuls 30 ou 40 cas étaient reconnus, les trois quarts observés au niveau de la glande parotide. La contamination se fait par voie lymphatique ou exceptionnellement canalaire. Dans tous les cas connus, il s est toujours agi d une localisation apparemment primitive et unique de la tuberculose. Des formes nodulaires (abcès froid glandulaire) et des formes diffuses sont décrites, pouvant parfois entraîner une paralysie faciale, un trismus, des névralgies faciales. La sialographie n est pas spécifique, tout comme la scintigraphie au technétium 99m ou au gallium 67. L ultrasonographie peut suggérer le diagnostic, chez un patient à risque, en présence de lésions intraglandulaires hétérogènes hypoéchogènes. Le diagnostic différentiel des formes diffuses envisage surtout la parotidite lithiasique ou un carcinome, la forme circonscrite évoquant plutôt un kyste, une adénite, une tumeur mixte par exemple. La mise en culture du liquide de ponction ou du matériel de ponctionbiopsie à l aiguille fine donne généralement le diagnostic. Le traitement chirurgical doit être évité. Dans les cas cliniques non distinguables d un carcinome mais à haute suspicion de tuberculose, un essai thérapeutique par antituberculeux peut donner le diagnostic et éviter une parotidectomie difficile avec sacrifice éventuel du nerf facial. En l absence de contexte clinique évocateur, le diagnostic n est cependant souvent posé qu après une parotidectomie superficielle ou totale dans les formes nodulaires ou diffuses. Le traitement antituberculeux guérit l affection [19,20]. N) AUTRES FORMES DE TUBERCULOSE EXTRAPULMONAIRE La tuberculose surrénale, rare, survient au décours d une tuberculose pulmonaire prolongée et extensive, et peut entraîner une insuffisance surrénalienne. La rare tuberculose congénitale, acquise par voie transplacentaire ou par ingestion de liquide amniotique infecté, réalise une tuberculose miliaire néonatale fébrile avec éruption, hépatosplénomégalie, adénopathies, atteintes organiques diverses et état général altéré. O) TUBERCULOSE ASSOCIÉE AU VIH La tuberculose est une infection opportuniste importante parmi les patients infectés par le VIH. Une personne atteinte d une infection tuberculeuse documentée par un test cutané positif à la tuberculine, et qui contracte une infection à VIH, présente un risque annuel de 3 à 22

24 15 % de développer une tuberculose active. La séropositivité VIH peut également être plus fréquente parmi les patients tuberculeux que dans la population générale : 50 % à New York, près de 60 à 70 % en Afrique. Les régions endémiques d infection par le VIH présentent un accroissement de l incidence de la tuberculose. Le VIH attaque directement les mécanismes immunitaires fondamentaux de protection contre la tuberculose. Lorsque l immunité à médiation cellulaire n est que partiellement compromise, la maladie se présente sous son aspect d infiltrat typique lobaire supérieur avec cavitation, sans adénopathie significative ou pleurésie. À un stade très avancé d infection par le VIH, un aspect de tuberculose primaire est habituel, avec une atteinte diffuse ou inférieure interstitielle ou une miliaire, peu ou pas de granulomes et de cavitation et des adénopathies intrathoraciques. L examen des crachats peut s avérer négatif dans 40 % des cas, tout comme le test cutané à la tuberculine, ce qui complique et retarde le diagnostic de ces lésions pulmonaires, retrouvées dans d autres pathologies associées à l infection par le VIH. Une tuberculose extrapulmonaire, isolée ou associée à une tuberculose pulmonaire, a pu être documentée dans 40 à 60 % des cas de tuberculose chez le sidéen. Les atteintes sont préférentiellement ganglionnaires, disséminées, pleurales, péricardiques, bactériémiques et méningées. La réponse aux schémas classiques et courts de traitement est identique à celle du patient séronégatif. Les effets secondaires médicamenteux peuvent cependant être plus marqués, comme les réactions cutanées sévères et parfois fatales à l amithiozone. 23

25 VI. DIAGNOSTIC Le diagnostic de la tuberculose est la reconnaissance d un cas évolutif, c est-à-dire d un patient présentant la maladie clinique due à M. tuberculosis. Devant un tableau clinique évocateur de tuberculose. Le médecin praticien entreprendra des examens cliniques, radiologiques, bactériologiques et/ou anatomopathologiques. Une tuberculose est confirmée chez un malade lorsqu'une culture a montré la présence de bacilles tuberculeux (Mycobacterium tuberculosis, bovis ou africanum). Cependant, dans une certaine proportion des cas, la confirmation bactériologique n'est pas obtenue et la mise au traitement est décidée sur des arguments cliniques et radiologiques. A) ELEMENTS D ORIENTATION 1. EXAMEN CLINIQUE Les signes généraux : fièvre vespérale, asthénie, amaigrissement, anorexie, sueurs nocturnes peuvent s'observer quelle que soit la localisation de la maladie tuberculeuse. Face à une tuberculose pulmonaire, les circonstances du diagnostic sont très variables et peuvent être regroupées sous 3 rubriques : un début subaigu, progressif qui est la manifestation la plus commune avec toux, expectoration évoluant dans un contexte d'altération de l'état général ; un début asymptomatique révélé seulement par l'examen radiologique systématique ; des manifestations aiguës, plus rares, se traduisant par une complication à type d'hémoptysie de pneumothorax ou de pleurésie, ou plus exceptionnellement par une insuffisance respiratoire aiguë (dans les formes miliaires ou bronchopneumoniques). Les symptômes des localisations extra-pulmonaires : osseuse, ganglionnaire, séreuse, urogénitale, etc., sont peu spécifiques. Dans le cas de tuberculose extra-pulmonaire, certains signes peuvent orienter vers le diagnostic : adénopathie superficielle ou profonde, hépatosplénomégalie, leucocyturie, ascite, péricardite, méningite lymphocytaire ou panachée, etc. Les tableaux cliniques des méningites tuberculeuses sont variés et d'évolution insidieuse : céphalées, troubles psychiatriques, signes d'atteinte basilaire. 24

26 Chez les patients à sérologie V.I.H. positive, la symptomatologie peut être atypique. Une fièvre inexpliquée prolongée constitue un signe d'appel suffisant pour initier une recherche de tuberculose. 2. EXAMENS COMPLEMENTAIRES Devant toute suspicion de tuberculose, une radiographie pulmonaire doit être pratiquée, ainsi qu une recherche bactériologique et une intradermo-réaction (I.D.R.) à la tuberculine L INTRADERMO-REACTION (TEST DE MANTOUX) Le diagnostic bactériologique de la tuberculose apporte une certitude, mais il est rarement obtenu chez l enfant. Le médecin est amené à faire la synthèse sur plusieurs arguments. Un parmi d autres est le test cutané à la tuberculine qui est utilisé depuis la fin du 19e siècle. La première tuberculine préparée par Robert Koch est connue sous le nom d old tuberculin. Von Pirquet décrit l utilisation de ce produit pour la détection des personnes infectées par la tuberculose et en 1907 Mantoux introduit la technique intradermique qui porte son nom et qui constitue la méthode de référence TUBERCULINE La tuberculine est extraite de la culture des bacilles tuberculeux. La fraction protéique purifiée, appelée PPD (Purified Protein Derivative) est préparée pour l usage clinique après standardisation. Le seul produit disponible en France jusqu en 2002 était la tuberculine Mérieux à la dose de10 unités pour 0,1 ml ce qui équivaut à 5 unités de l antigène standard ou PPD-S ou à 2 unités de la tuberculine OMSRT23 du Statens Institut de Copenhague. En comparaison avec RT23 ce test a provoqué une réaction plus importante. Dans le but de mieux standardiser les performances du diagnostic du test tuberculinique, en terme de sensibilité et spécificité une nouvelle tuberculine PPD Tubertest a été mise à disposition en France. Cette tuberculine est obtenue à partir d une souche humaine de Mycobacterium tuberculosis. Elle est sous la forme de liquide et contient du Tween 80. La comparaison avec la tuberculine RT23 a montré une bonne concordance des résultats des tests avec une équivalence en sensibilité et spécificité supérieure à 90 %. 25

27 LES MÉCANISMES IMMUNS DE LA RÉACTIONÀ LA TUBERCULINE Le test à la tuberculine entraîne une réaction d hypersensibilité retardée aux protéines dérivées de mycobactéries. La réaction d hypersensibilité retardée est une réponse immunitaire à l antigène polypeptidique spécifique auquel le sujet a été préalablement exposé. Ce test d allergie à la tuberculine est positif en cas d infection tuberculeuse ou de tuberculose maladie. Chez un sujet infecté, l injection intradermique de tuberculine provoque une infiltration par des lymphocytes sensibilisés du sang circulant. Ces événements cellulaires et moléculaires font appel aux CD4 et CD8 T lymphocytes, monocytes et macrophages. L oedème et l érythème sont la conséquence de la libération de médiateurs inflammatoires (cytokines). Cette réaction est locale et l induration est visible dans les heures sur le site de l injection. La réponse est obtenue seulement si le sujet est infecté par un mycobactérie tuberculeuse, une mycobactérie non tuberculeuse ou s il est vacciné par le BCG. La sensibilité à la tuberculine se développe entre 2 12 semaines après l infection [21] TECHNIQUE DU TEST À LA TUBERCULINE ET RÉACTIONS INDÉSIRABLES La technique du test doit être faite d après des règles suivantes : o Mode d administration strictement intradermique «Peau d orange» ; o Lieu d application : l avant-bras antérieur ; o Quantité de tuberculine : 5 UI correspond à 0,1 ml de Tubertest ; o Délai de la lecture : heures après l injection ; o Lecture de l induration (le diamètre transversal en millimètres). Les réactions indésirables sont exceptionnelles. L incidence des réactions allergiques sévères est rare par rapport aux nombres de tests réalisés. D après les données de la littérature on l estime à un cas d allergie par million de doses. Les réactions adverses sont plutôt de type d un rash local observé chez les personnes avec antécédents d atopie. Une réaction locale exagérée comme phlyctène ou nécrose est observée chez les patients avec une tuberculose avérée. Une anaphylaxie a été reportée dans trois cas. Au total 1 2 % de patients ayant un test tuberculinique positif ont des réactions avec phlyctène et même ulcération [22] L INDICATION DU TEST À LA TUBERCULINE La découverte d une IDR positive chez un enfant doit conduire à la recherche d un contaminateur essentiellement dans l environnement familial et à étudier l allergie 26

28 tuberculinique de la fratrie. Le dépistage d un cas de tuberculose chez un adulte nécessite une IDR chez les enfants de la famille. Un test tuberculinique est également à pratiquer électivement dans les groupes à risque : «nouveaux arrivants» préalablement à leur scolarisation, enfants nés en pays d endémie ou dont les parents sont issus de ces mêmes pays, enfin séjours de vacances dans les régions du monde où l incidence de la tuberculose est élevée. Il convient de souligner l intérêt de la pratique du test intradermique en milieu scolaire dans les centres de vaccination et de protection maternelle et infantile. Sur IDR pratiquées à Paris en 2001 dans ces structures 77 cas de tuberculose infection et six cas de tuberculose maladie ont été dépisté. [23] Il est enfin prudent d étudier l allergie tuberculinique avant la mise en place d un traitement immunodépresseur ou une corticothérapie de longue durée INTERPRÉTATION DU TEST TUBERCULINIQUE Une bonne interprétation du test tuberculinique nécessite un interrogatoire précis, permettant de connaître les antécédents de vaccination par le BCG, le résultat éventuel du test précédant, l état immunitaire du sujet et la situation épidémiologique de l entourage. Le résultat inférieur à 5 mm est considéré comme négatif, le sujet n est pas sensibilisé à la tuberculine. Le résultat entre 5 10 mm correspond à une sensibilisation induite par le BCG ou une mycobactérie non tuberculeuse. L induration supérieure à 10 mm signifie une infection par le bacille tuberculeux d autant plus certaine que cette réaction est supérieure à 15 mm. La conversion (virage) de l intradermoréaction est retenue si l augmentation de l induration est de l ordre de 10 mm par rapport au test précédent à l intervalle de 12 semaines. [24] 27

29 (Tableau 1) VARIATION DU TEST TUBERCULINIQUE Plusieurs facteurs peuvent modifier le résultat de test tuberculinique Problèmes techniques Les problèmes liés à la technique sont : la tuberculine mal conservée, injection souscutanée ou trop superficielle, lecture après 72 heures ou limitée à l érythème ou la lecture dans l axe non transversal de l avant-bras La réponse immunitaire de l hôte dans les situations particulières La variation de la sensibilité pour le diagnostic d une infection tuberculeuse active est de %. Diminution de la réponse où le test est faussement négatif : o Si l activité de la maladie est importante, particulièrement dans les manifestations cliniques telles que la pleurésie ou les formes disséminées, il peut y avoir séquestration des lymphocytes T (CD4) sur le lieu de l infection. La conversion du test tuberculinique peut apparaître dans un délai de 6 8 semaines dès que la population de lymphocytes sensibilisées au BK est suffisante; o Si le test est réalisé dans la phase pré-allergique de moins de 8 semaines après la contamination ou la vaccinations par le BCG. 28

30 Une anergie temporaire est bien connue chez les enfants malnutris. Celle-ci est rétablie après normalisation de l état nutritionnel. Une infection virale (rougeole, oreillons, varicelle, mononucléose) ou la vaccination par les vaccins vivants donne une anergie temporaire qui disparaît en 1 2 mois. Plusieurs autres facteurs pathologiques peuvent perturber l équilibre de la réponse immunitaire de l organisme. Le déficit cellulaire congénital ou acquis prolongé ou transitoire est associé à différentes maladies : sarcoïdose, lymphomes, les maladies virales chroniques comme l infection VIH, le traitement immunodépresseur, corticothérapie au long cours ou chimiothérapie anticancéreuse. La réactivité à la tuberculine diminue avec l âge et on observe au-delà de ans une intradermoréaction négative dans % des cas d infection tuberculeuse «L EFFET BOOSTER» OU AMPLIFICATEUR OU HYPERSENSIBILITÉ RÉACTIVÉE Il est défini par l augmentation du diamètre de l induration d au moins 6 mm entre deux tests tuberculiniques réalisés dans un intervalle de 1 4 semaines (maximum de réponse) sans relation avec une nouvelle infection par le BK. Ce phénomène est instable et inconstant. Certains auteurs recommandent de provoquer un effet booster dans les groupes à risque élevé d infection tuberculeuse comme le personnel soignant en respectant bien le délai entre les deux tests pour découvrir l infection tuberculeuse [25] BCG ET TEST TUBERCULINIQUE Le BCG pose des difficultés dans l interprétation de l intradermoréaction. Il induit une réponse tuberculinique dans un délai de 6 8 semaines qui est en général entre 5 et 10 mm. Il existe une variabilité individuelle de diamètre pouvant atteindre 15 mm comme réponse post vaccinale. Le délai entre la vaccination et le test joue un rôle important. L induration diminue à distance de la vaccination et disparaît en moins de 10 ans L'EXAMEN RADIOLOGIQUE Les anomalies radiologiques sont de morphologie et d'étendue très variables souvent sans relation avec l'intensité des signes cliniques. Il s'agit habituellement d'opacités infiltratives et nodulaires, parfois excavées, réalisant alors l'aspect classique de la caverne tuberculeuse. Ces lésions prédominent dans les régions apicales et postérieures. A côté de cette forme ulcéro-caséeuse, d'autres aspects radiologiques peuvent être observés qui évoquent le diagnostic de tuberculose : chez un sujet jeune, une adénopathie hilaire, parfois 29

31 associée à un trouble de ventilation dans le territoire adjacent et s'inscrivant dans un contexte de primo-infection symptomatique ; un épanchement pleural ou un syndrome interstitiel fait de la dissémination de micronodules répartis régulièrement dans les 2 champs pulmonaires réalisant l'aspect de la miliaire tuberculeuse. Chez les sujets infectés par le V.I.H., l'aspect radiologique est souvent atypique, les formes excavées sont rares, l'atteinte des 2 lobes inférieurs plus fréquente. Les signes semblent d'autant plus atypiques que l'immunodépression est importante. La radiographie de thorax peut apparaître normale du fait de l'absence de réaction granulomateuse. La radiographie standard suffit généralement à faire le bilan initial des lésions thoraciques ; les tomographies sont inutiles. La tomodensitométrie permet dans certains cas de mieux faire le diagnostic, de préciser le caractère excavé des lésions (cette donnée n'apparaît pas toujours à l'évidence sur les clichés standard) ; elle constitue aussi un document de référence pour les contrôles ultérieurs. La tomodensitométrie apparaît surtout utile à l'arrêt du traitement : elle autorise un bilan exact des séquelles (séquelles fibronodulaires, bronchectasies, mais surtout cavités résiduelles). B. DIAGNOSTIQUE DE CERTITUDE 1) Diagnostic bactériologique Les arguments cliniques, radiologiques et anatomo-pathologiques ne sont pas spécifiques de la tuberculose et ne peuvent donc permettre qu'un diagnostic présomptif. C'est la mise en évidence de bacilles de la tuberculose dans les produits pathologiques qui constitue le diagnostic définitif. De plus, le suivi bactériologique d'un patient mis sous antituberculeux est indispensable pour confirmer la stérilisation des lésions. a) Choix des prélèvements bactériologiques et/ou histologiques Comme les émissions de bacilles de la tuberculose sont souvent discontinues, la réalisation des examens bactériologiques doit s'effectuer sur 3 jours consécutifs avant la mise en route du traitement antituberculeux. Dans les formes pulmonaires, le choix des prélèvements doit privilégie les produits de l'expectoration spontanée collectée au réveil à jeun. A défaut, on aura recours à l'expectoration provoquée (après aérosol et/ou après une séance de kinésithérapie). Les prélèvements d'aspect salivaire ne peuvent convenir et doivent être écartés. Les prélèvements 30

32 doivent être faits dans de bonnes conditions d'hygiène (récipient large, hermétique) afin d'assurer la sécurité du personnel. En cas de difficulté d'obtention d'une expectoration, ou si la recherche de B.A.A.R. revient négative malgré un contexte clinique évocateur, 2 méthodes sont proposées: - le tubage gastrique réalisé le matin au réveil, à jeun, avant le lever du patient, ce qui nécessite une hospitalisation. Il est plus volontiers effectué en milieu pédiatrique ; - la fibroscopie bronchique avec aspiration des sécrétions bronchiques et éventuellement biopsie d'une lésion endobronchique suspecte. En l'absence de sécrétions, il est procédé à un lavage broncho-alvéolaire avec un faible volume (20 ml d'eau distillée de préférence. le sérum salé isotonique inhibant la croissance ultérieure du bacille tuberculeux). Le recours à la fibroscopie bronchique n'est justifié qu'après 3 bacilloscopies négatives. Il est contre-indiqué en cas de tuberculose évidente à la radiographie pulmonaire en raison des risques de contagion pour l'opérateur. La fibroscopie est plus volontiers réalisée chez l'enfant, car elle permet de repérer une adénopathie fistulisée ou une volumineuse adénopathie latérotrachéale droite pouvant faire courir un risque vital. En cas de suspicion de tuberculose rénale, les urines sont prélevées proprement à mijet, 3 jours de suite, si possible après restriction hydrique. - Pour le diagnostic de méningite tuberculeuse, le liquide céphalo-rachidien (L.C.R.) est prélevé par ponction lombaire qui doit être effectuée si possible 2 ou 3 fois. Afin d'optimiser la découverte de bacilles de la tuberculose à l'examen microscopique et en culture, il est souhaitable de prélever au moins 1 ml de L.C.R. et de signaler au laboratoire la suspicion de tuberculose pour un examen attentif des lames. - En cas d'abcédation froide accessible cliniquement. une ponction-aspiration du caseum peut être réalisée. Dans les formes disséminées, fréquentes chez les immunodéprimés, notamment les patients séropositifs pour le V.I.H., M. tuberculosis peut être recherché par hémoculture. Cette recherche est réalisée soit par centrifugation-lyse et étalement sur milieu solide soit par méthode radiométrique (Bactec, Becton Dickinson). Les prélèvements susceptibles de contenir d'autres germes, comme les prélèvements broncho-pulmonaires, les urines, les collections purulentes de lésions ouvertes sont décontaminés avant d'être ensemencés pour culture. Les autres prélèvements normalement 31

33 stériles comme le L.C.R., le sang, les ponctions ou biopsies internes peuvent être ensemencés directement sans traitement préalable. En cas de biopsie d'un organe suspect de localisation tuberculeuse (plèvre, péritoine, bronche, os, séreuse, foie, ganglion lymphatique, etc.), il convient de fractionner le prélèvement : - un premier fragment doit être placé dans un tube contenant quelques gouttes d'eau distillée stérile (et non de sérum salé isotonique) pour l'examen bactériologique ; - un second fragment peut être placé dans le Bouin pour examen anatomopathologiques. Seule la culture positive du prélèvement apportera la preuve formelle du diagnostic de tuberculose. Cependant, la présence de granulomes tuberculoïdes est un fort argument diagnostique dans un contexte clinique évocateur. La nécrose caséeuse est un argument beaucoup plus spécifique. b) Méthodes classiques Le diagnostic bactériologique de la tuberculose repose sur l'isolement des bacilles de la tuberculose, à savoir M. tuberculosis, M. bovis ou M. africanum. Les méthodes bactériologiques classiques décrites, évaluées et appliquées de longue date restent les méthodes de référence ; mise en évidence de l'acido-alcoolo-résistance des bacilles par l'examen microscopique (après coloration de Ziehl-Neelsen ou auramine), mise en culture sur milieu de Lowenstein-Jensen, identification biochimique et antibiogramme selon la méthode des proportions. Les temps de croissance particulièrement longs des mycobactéries imposent d'importants délais à l'obtention des résultats bactériologiques. Il faut de 2 à 4 semaines pour isoler M. tuberculosis d'un prélèvement et 3 semaines supplémentaires pour identifier la culture et en effectuer l'antibiogramme. Ainsi l'identification définitive de l'espèce mycobactérienne et la sensibilité aux antibiotiques ne sera connue, en moyenne, que 5 à 7 semaines après le recueil des prélèvements. Cependant ces délais sont diminués pour un nombre important de cas. En effet dans environ 50 % des formes pulmonaires de tuberculose, les mycobactéries présentes dans les sécrétions broncho-pulmonaires peuvent être mises en évidence au microscope grâce à leur propriété d'acido-alcoolo-résistance. Il faut souligner l'importance du rendu immédiat du résultat de l'examen microscopique, car en pratique clinique, cette détection équivaut très généralement à un diagnostic de tuberculose (sauf en cas de sida avancé où se pose le diagnostic différentiel de M. avium). 32

34 Les antibiogrammes des produits pathologiques à examen microscopique positif peuvent être réalisés directement s il est détecté de 1 à 10 bacilles pour 10 champs. Cet ensemencement direct permet l'interprétation de l'antibiogramme 3 semaines après le recueil du prélèvement, un délai à comparer aux 6 à 7 semaines nécessaires à l'antibiogramme indirect décrit plus haut. c) Nouvelles techniques bactériologiques De nouvelles techniques sont actuellement disponibles, qui tendent à diminuer les délais des méthodes classiques. Il s'agit de : La détection radiométrique en milieu liquide La méthode radiométrique utilise un milieu liquide contenant de l'acide palmitique marqué au 14C. Elle réduit le développement de la primo-culture à un délai moyen de 7 à 10 jours à comparer avec les 3 semaines de délai nécessaire au développement sur milieu solide (nos 1241 et 1242 de la nomenclature des actes de biologie médicale). Cette méthode permet également la détermination de la sensibilité aux antibiotiques. C'est actuellement la méthode la plus rapide pour la réalisation de l'antibiogramme qui peut ainsi être effectué en 7 jours. La détection non radiométrique en milieu liquide Des systèmes de détection non radioactive de la croissance bactérienne en milieu liquide ont été développés. Plusieurs milieux sont commercialisés actuellement. A savoir : - Mycobacterial Growth Indicator Tube (MGIT): Repose sur l utilisation d un milieu liquide dans un tube comportant un sel de ruthénium émettant une fluorescence d autant plus intense qu il y a multiplication de mycobactérie [26]. - MB Check : Dispositif constitué d un système diphasique liquide et solide dont l atmosphère est enrichie en CO2.ce système est équivalent à respirométrie radiométrique mais le délai de détection est plus long. [27] - Bactec 9000MB (Becton Dickinson) : c est une adaptation de la série des Bactec 9000 aux mycobactéries. Le principe est identique à celui du MGIT, la croissance est détectée par l apparition d une fluorescence liée à la diminution de la teneur en oxygène. [28] Sondes nucléiques Les techniques d'hybridation avec des sondes spécifiques ont démontré leur intérêt pour l'identification des cultures mycobactériennes qui est ainsi réalisée en quelques heures. 33

35 Ces méthodes sont aujourd'hui largement utilisées. Les performances de sensibilité et de spécificité des sondes commercialisées sont satisfaisantes, au moins pour les bacilles de la tuberculose, Mycobacterium avium et M. gordonae (n 4101 de la nomenclature des actes de biologie médicale). Parmi les techniques commercialisées actuellement on site : - La technique Inno-Lipa TM Mycobacteria : les sondes spécifiques sont immobilisées sur une bandelette,la réaction d hybridation se fait après une amplification d une région de l ADN codant pour l espace intergénique 16-23S [28]. Elle permet l identification des mycobactéries du complexe avium-intracellulare ainsi que de sept espèces de mycobactéries non tuberculeuses [29]. - Test Accuprobe : c est une technique d hybridation directe réalisée à l aide de sondes ADN complémentaires des cibles d ARNr 16S. En deux heures, une identification est possible pour les mycobactéries du complexe tuberculosis, du complexe avium ainsi que pour les espèces M. avium, M. intracellulare, M. gordonae et M. kansassii [29]. - Geno Type Mycobacteria (Hain Diagnostika) : Il s agit du même principe qu Inno Lipa, cette méthode nécessite une amplification de l espace intergénique 16-23S suivie d une hybridation sur bandelette où sont fixés des sondes biotinylées. Elle permet le diagnostic du complexe tuberculosis et de 15 espèces de mycobactéries non tuberculosis [28]. Méthodes d'amplification génique Les méthodes d'amplification génique consistent à amplifier et détecter une séquence nucléique spécifique. Le processus est extraordinairement puissant (le seuil de sensibilité in vitro est d'une molécule d'a.d.n.) et rapide, car il s'affranchit du temps de génération des bacilles en ne mettant en œuvre que des réactions enzymatiques. Ces méthodes ont donc la potentialité d'identifier spécifiquement les bacilles de la tuberculose en quelques heures, directement dans les échantillons cliniques sans que le préalable d'une culture bactérienne soit nécessaire. Elles regroupent différentes techniques variant par leurs procédés d'amplification. Les plus répandues sont la réaction en chaîne par polymérase (P.C.R.), la réaction en chaîne par ligase (L.C.R.), l'amplification par déplacement de brin (S.D.A.), l'amplification isothermique d'a.r.n. via un intermédiaire d'a.d.n. - la réaction en chaîne par polymérase (polymerase chain reaction ou P.C.R.) :c est la première méthode d amplification génique à avoir été mise au point (1983) et développée pour le diagnostic de la tuberculose. Cette technique fait appel à deux amorces et une sonde spécifique de la séquence d intérêt. La sonde est marquée à ses extrémités par un quencher d une part, et un fluorophore d autre part. Lors de la PCR, l activité 5 exonucléasique de la 34

36 Taq polymérase provoque la libération du fluorophore qui s éloigne alors du «quencher» augmentant ainsi la fluorescence émise dans le milieu. La fluorescence dans le milieu devient proportionnelle à la quantité d acide nucléique formé, elle-même proportionnelle à la quantité initiale d acide nucléique cible dans le milieu [30]. Cette technique présente de nombreux avantages : plusieurs fluorophores peuvent être utilisés simultanément (PCR multiplex), temps d amplification courts (inférieurs à deux heures), traitement informatisé des données permettant de tester un nombre important d échantillons en un temps réduit [31,32] tout en éliminant les risques de contamination croisée liés à l absence d étape post-pcr. DNA :ADN double brin cdna :ADN complémentaire des INAF probe : sonde Marquée au jaune oxazole Fig. 1. Principe de la réaction d amplification et de détection par la technique TRC. 35

37 - la réaction en chaîne par ligase (Ligase Chain Reaction ou L.C.R.): Test LCX Probe: C est un procédé d amplification par réalisation de cycle de ligature de deux sondes nucléiques spécifiques de M. tuberculosis et choisies de manière à être juxtaposées lorsqu elles s hybrident à l ADN cible [28]. Le système de détection est base sur un procédé d immunocapture et cette technique est automatisée [28;33] comme pour la PCR, la LCR permet d obtenir de l ordre de 10 6 copies d ADN après 20 à 40 cycles d amplification [29]. - Réaction d amplification transcriptionnelle de l ARN (transcription mediated amplification ou TMA) : Cette technique fait appel à l amplification isotherme d une séquence d ARN 16S générant des copies d ARN [28]. L avantage essentiel de l amplification de l ARN est que le nombre de copies d ARN transcrites dans la bactérie à partir d une séquence d ADN est 1000 fois plus élevé que le nombre de copies de cet ADN. Ceci confère donc théoriquement à la TMA une sensibilité supérieure à la PCR. En effet avec cette méthode il est théoriquement possible d obtenir un facteur d amplification de 10 6 après seulement 4 cycles d amplification [34]. Cette technique est développée et commercialisée par GenProbe et BioMérieux dans la trousse Amplified Mycobacterium Direct Test [34]. - l'amplification par déplacement de brin d ADN (Standard Displacement Amplification ou S.D.A.) : C est une amplification isotherme d ADN réalisée dans un automate qui couple amplification et détection. Il existe un contrôle interne automatique [28]. Une amplification de 107 fois peut être obtenue en deux heures avec cette méthode. L'application de ces méthodes à la mycobactériologie clinique était donc très prometteuse quant à la réduction des délais nécessaires aux examens bactériologiques. Cependant, ces techniques appliquées directement aux échantillons cliniques, n'ont pas fait la preuve de leur efficacité et présentent des défauts de sensibilité comme de spécificité. La sensibilité varie fortement selon que les prélèvements sont positifs ou négatifs à l'examen microscopique. De % pour les prélèvements positifs, la sensibilité chute à % pour les prélèvements négatifs. Quant à la spécificité, elle dépasse rarement 97% d'où une valeur prédictive de 5% à 75% selon que l'incidence de la tuberculose dans la population testée varie de 0,2 à 10% [26]. La méthode d'amplification génique a été incluse dans la nomenclature des actes de biologie médicale dans l'indication limitée aux cas de forte suspicion d'infection viscérale, et seulement en cas d'examen direct négatif, (n 4102 de la nomenclature des actes de biologie médicale). 36

38 Ces tests font l'objet de recherches intensives en vue d'améliorer leurs performances. Aujourd'hui, les résultats de ces seuls tests ne peuvent être considérés pour élaborer ou modifier une stratégie thérapeutique. Une bonne coordination entre clinicien et bactériologiste est nécessaire pour définir, au cas par cas, la meilleure stratégie alliant efficacité et rapidité. 2) Diagnostic sérologique : Des nouveaux tests basés sur la mesure de l interféron-γ (IFN-γ) ont été développés récemment. Ils sont basés sur le fait que les lymphocytes T d un individu infecté par M. tuberculosis relarguent l IFN-γ lorsqu ils sont mis en contact avec des antigènes mycobactériens [35,36]. Un relargage élevé d IFN-γ indique une sensibilisation des lymphocytes à M. tuberculosis mais ne peut faire la distinction entre infection tuberculeuse latente et tuberculose maladie, tout comme l IDR à la tuberculine [37,38]. Un point crucial est le choix des antigènes mycobactériens qui déterminent la spécificité du test. Pour les tests actuellement disponibles, il s agit des antigènes ESAT-6 («early secretory antigenic target 6») et CFP-10 («culture filtrate protein 10») qui se trouvent dans une région génomique de M. tuberculosis appelée RD1 (pour «région de différence» 1) [39,40]. RD1 est absente chez les souches de M. bovis BCG et de la plupart des mycobactéries non tuberculeuses à l exception notable de Mycobacterium kansasii, Mycobacterium marinum et Mycobacterium szulgai [41]. Les tests sérologiques actuellement commercialisés sont d'interprétation incertaine : leur emploi n'est pas recommandé en l'état actuel malgré leur intérêt. 3) AUTRES : La technique ELISPOT permet de refléter l activité de la tuberculose et le contrôle de l infection sous traitement. Les tests biochimiques directs et indirects pourraient apporter des perspectives intéressantes mais n ont pas été validés. 37

39 C. LES CATEGORIES DIAGNOSTIQUE Le tableau (2) présente les différents cas consternés par chaque catégorie diagnostique. Tableau 2 : Les cinq catégories diagnostique de la tuberculose [42]. CATEGORIE DIAGNOSTIQUE I II III CAS CONCERNES Nouveaux cas à frottis positifs; Nouveaux cas de TBP à frottis négatif avec lésions parenchymateuses étendues; Grave infection à VIH concomitante ou formes sévères de TB extrapulmonaire. Cas de TBP à frottis positif précédemment traités : Rechute ; Traitement après interruption. Echec thérapeutique de la catégorie I dans les conditions suivantes : Bonnes performances du programme ; Données représentatives de la surveillance des résistances montrant une forte proportion de TB-MR et/ou moyens de faire des épreuves de sensibilité individuelles; Disponibilité de schémas thérapeutiques de la catégorie IV. Dans les conditions suivantes : Données représentatives de la surveillance des résistances montrant une faible proportion de TB-MR ou tests de sensibilité établissant la sensibilité du cas. Ou dans les conditions suivantes : Mauvaises performances du programme ; Absence de données représentatives de la surveillance des résistances ; Ressources insuffisantes pour instaurer des traitements de la catégorie IV. Nouveaux cas de TBP à frottis négatif (autres que ceux de la catégorie I) ; Formes de tuberculose extrapulmonaire sans caractère de gravité. IV Cas de tuberculose chronique (à frottis positif après retraitement sous surveillance); TBMR avérée ou suspectée. a a ) On recommande de procéder à des épreuves de sensibilité pour les patients en contact avec des cas de TB-MR. 38

40 VII. DEFINITION DES CAS [42] 1. GENERALITES Une fois le diagnostic de la TB posé, il faut aussi définir le cas pour pouvoir administrer le traitement approprié et en évaluer les résultats, et ceci vaut pour tous les malades tuberculeux, adultes ou enfants. 2. POURQUOI DEFINIR LES CAS? On définit les cas : - Pour enregistrer correctement les malades et notifier les cas de façon appropriée ; - Pour traiter en priorité les cas à frottis positif, qui constituent la principale source de contamination dans la communauté ; - Pour qu à chaque cas corresponde un schéma thérapeutique normalisé approprié ; - Pour classer les cas d après le siège de l infection, la bactériologie et les antécédents thérapeutiques, et déterminer les proportions correspondantes ; - Pour analyser les résultats du traitement sur des cohortes de patients. 3. QU EST-CE QUI DETERMINE LA DEFINITION DES CAS? Les quatre déterminants de la définition des cas sont : - Le siège de l infection tuberculeuse - La bactériologie (résultat du frottis d expectoration) - La gravité de la TB - Les antécédents de traitement antituberculeux La figure (2) illustre les déterminants de la définition des cas. Figure 2 : Déterminants de la définition des cas de tuberculose 39

41 4. DEFINITIONS DES CAS Cas suspect de tuberculose : Toute personne présentant des symptômes ou signes évocateurs de la tuberculose, notamment une toux tenace (plus de deux semaines). Cas de tuberculose : Patient chez qui une tuberculose a été confirmée par un examen bactériologique ou diagnostiquée par un médecin. Remarque : Toute personne traitée pour une tuberculose doit être enregistrée comme un cas de tuberculose. Il ne faut pas administrer de traitement antituberculeux incomplet à titre d essai en vue du diagnostic. Cas confirmé de tuberculose : Patient chez qui a été réalisée une culture positive du complexe Mycobacterium tuberculosis. (Dans les pays où cette culture n est pas effectuée en routine, tout patient chez qui des bacilles acido-alcoolorésistants (BAAR) ont été trouvés dans deux échantillons d expectoration est aussi considéré comme un cas confirmé.) 4.1. Siège de la maladie (pulmonaire ou extrapulmonaire) D une manière générale, les schémas thérapeutiques recommandés sont les mêmes, quel que soit le siège de la maladie. L indication du siège est surtout utile pour l enregistrement et la notification. - L expression «tuberculose pulmonaire» (TBP) indique que la maladie touche le parenchyme pulmonaire. Il en résulte que la tuberculose ganglionnaire intrathoracique (médiastinale ou hilaire) ou la tuberculose pleurale, sans anomalies radiologiques des poumons, sont des cas de tuberculose extrapulmonaire. Un patient atteint à la fois de TB pulmonaire et extrapulmonaire doit être classé comme un cas de TB pulmonaire. Remarque : La tuberculose miliaire est classée parmi les TB pulmonaires en raison des lésions des poumons. - L expression «tuberculose extrapulmonaire» (TBEP) désigne une tuberculose qui touche des organes autres que les poumons, par exemple la plèvre, les ganglions lymphatiques, l abdomen, l appareil génito-urinaire, la peau, les articulations et les os, ou les méninges. Le diagnostic doit être fondé sur la mise en culture d un échantillon ayant donné un résultat positif, ou sur des constatations histologiques ou des signes cliniques manifestes évocateurs d une TBEP évolutive, suivis de la décision par un médecin d administrer une 40

42 chimiothérapie antituberculeuse complète. La définition d un cas de TB extrapulmonaire à localisations multiples dépend du siège atteint par la forme la plus grave de la maladie Bactériologie (résultat de l examen du frottis d expectoration) de la TB Pulmonaire. Il importe de définir le résultat de l examen du frottis dans les cas de TB pulmonaire: - Pour identifier les cas à frottis positif, car ce sont les plus contagieux et ceux chez qui la mortalité est la plus élevée ; - Pour enregistrer, notifier et évaluer la performance du programme (les cas à frottis positif sont ceux chez lesquels un contrôle bactériologique de l évolution du traitement est le plus praticable). Bien que la mise en culture soit utile pour le diagnostic de la TB, elle n est pas aussi importante que l examen microscopique des frottis pour la lutte antituberculeuse. Les laboratoires équipés à cet effet ne sont pas universellement disponibles et il faut des semaines, voire des mois, pour connaître les résultats, ce qui est trop long pour permettre un suivi du traitement. Les patients à frottis négatif chez qui la culture donne un résultat positif sont moins contagieux et, sauf pour les sujets immunodéprimés, ont une moindre charge bacillaire. D une manière générale, les schémas thérapeutiques recommandés sont les mêmes pour tous les patients, que la mise en culture ait donné un résultat positif ou négatif. On utilise les définitions suivantes : Tuberculose pulmonaire à frottis positif (TBP+) : - bacilles acido-alcoolorésistants trouvés initialement dans au moins deux échantillons d expectoration, ou - BAAR trouvés dans un échantillon d expectoration, et anomalies radiologiques évocatrices d une TBP de l avis d un médecin, ou - BAAR trouvés dans un échantillon d expectoration et mise en évidence de M. tuberculosis par culture sur cet échantillon. Tuberculose pulmonaire à frottis négatif (TBP-) : Cas de TBP non conformes à la définition ci-dessus de la TB à frottis positif. Ce groupe comprend les cas pour 41

43 lesquels on ne dispose pas de résultats de frottis, ce qui devrait être exceptionnel chez les adultes mais relativement plus fréquents chez les enfants. Remarque : Conformément aux bonnes pratiques cliniques et de santé publique, le diagnostic d une TB pulmonaire doit reposer sur les critères suivants : - BAAR trouvés dans au moins trois échantillons d expectoration, et - anomalies radiologiques évocatrices d une TBP évolutive, et - absence de réponse à un traitement par un antibiotique à large spectre, et - décision prise par un médecin d administrer une chimiothérapie antituberculeuse complète. Dans les conditions de mise en oeuvre des programmes, lorsque des services de laboratoire sont disponibles et les critères diagnostiques correctement appliqués, les cas de TBP à frottis positif représentent au moins 65 % du total des cas de TBP chez des adultes et 50 % ou plus de l ensemble des cas de TB. Noter que ces proportions peuvent être plus faibles dans des populations où l incidence du VIH est élevée. Il ressort des définitions ci-dessus qu en l absence de culture, une radiographie thoracique standard est nécessaire pour documenter les cas de TBP à frottis négatif. Les résultats des examens de fluoroscopie ne suffisent pas à établir la preuve d une TBP Gravité de la tuberculose La charge bacillaire, l étendue de la maladie et le site anatomique atteint sont à considérer pour déterminer la gravité des cas de TB et, par conséquent, le traitement à administrer. L implication de certains sites anatomiques fait classer d emblée la TB comme grave s il en résulte une menace aiguë pour la vie du sujet (par ex. TB péricardique), un risque de grave handicap (TB de la colonne vertébrale par exemple) ou les deux (TB méningée par exemple). La tuberculose miliaire est considérée comme grave. Sont classées parmi les formes graves de tuberculose extrapulmonaire les TB méningée, péricardique, péritonéale, pleurale (bilatérale ou étendue), de la colonne vertébrale, intestinale et urogénitale. Sont classées comme des formes moins graves les TB ganglionnaire, pleurale (unilatérale), osseuse (à l exclusion de celle de la colonne vertébrale), articulaire et cutanée. 42

44 4.4. Antécédents de traitement : catégories de patients pour l enregistrement au moment du diagnostic. Pour identifier les malades présentant un risque accru de résistance acquise aux médicaments et prescrire le traitement approprié, il faut définir le cas de manière à indiquer si le patient a déjà suivi ou non un traitement antituberculeux. Cette distinction est également essentielle pour la surveillance épidémiologique de l épidémie aux niveaux régional et national. On utilise les définitions suivantes : - Nouveau cas : patient n ayant jamais reçu de traitement antituberculeux ou ayant pris des médicaments antituberculeux pendant moins d 1 mois. - Rechute : patient précédemment traité pour une TB et déclaré guéri ou ayant achevé son traitement et faisant cependant l objet d un diagnostic bactériologique de la TB (frottis d expectoration ou culture) positif. - Traitement après échec thérapeutique : patient chez qui un précédent traitement a échoué et qui suit un retraitement. - Traitement après interruption : patient qui reprend le traitement après une interruption de 2 mois ou plus avec un diagnostic bactériologique positif. - Transfert : patient transféré d un autre service antituberculeux pour poursuivre son traitement. - Autres : tous les cas non conformes aux définitions ci-dessus. Ce groupe comprend les cas chroniques, à savoir les patients qui donnent de nouveau des frottis d expectoration positifs à l issue d un retraitement. Remarque : Bien que les tuberculoses pulmonaires à frottis négatif et extrapulmonaires puissent aussi entrer dans diverses catégories, rechutes, échecs, traitements après interruption ou cas chroniques, cela est rare (le diagnostic repose alors sur des preuves anatomopathologiques ou bactériologiques (culture)) 43

45 VIII. TRAITEMENT 1. GENERALITES Le traitement de la tuberculose est la pierre angulaire de tout PNLT. La stratégie thérapeutique moderne se fonde sur une chimiothérapie normalisée de courte durée et sur une bonne prise en charge des cas garantissant la complète exécution du traitement et la guérison. Le traitement normalisé est une composante de la politique de lutte contre la tuberculose, décrite dans le cadre élargi élaboré par l OMS en vue d une lutte efficace contre la tuberculose, et de la stratégie recommandée sur le plan international et connue sous le nom de «DOTS».( Directly Observed Treatment Short-course). L application intégrale des mesures prévues dans cet ensemble de recommandations est nécessaire pour assurer le succès de la stratégie thérapeutique ainsi mise en oeuvre qui place le malade au centre des activités de lutte, le système de santé ayant alors pour fonction de faciliter l accès au traitement et de veiller à la prise des médicaments. La stratégie DOTS assure au patient tuberculeux toutes les conditions nécessaires à sa guérison. Les composantes de la stratégie DOTS : - Un engagement politique à long terme visant à accroître les ressources humaines et financières et à faire de la lutte antituberculeuse une priorité nationale intégrée dans le système national de santé. - L accès à des services de microscopie d une qualité garantie pour l examen des frottis d expectoration et la confirmation des cas chez les sujets se présentant avec des symptômes de TB où dont les symptômes ont été décelés au cours d un dépistage (le plus important étant une toux tenace). On doit accorder une attention particulière à la détection des cas chez les personnes infectées par le VIH et dans les autres groupes à risque tels que les contacts domestiques des cas contagieux et les personnes séjournant dans une institution. - Une chimiothérapie de brève durée normalisée pour tous les cas de TB dans des conditions convenables de prise en charge incluant la surveillance directe du traitement. Ces conditions de prise en charge supposent l existence de services de traitement techniquement fiables et socialement adaptés. 44

46 - Un approvisionnement ininterrompu en médicaments d une qualité garantie grâce à des systèmes d achat et de distribution fiables. - Un système d enregistrement et de notification permettant d évaluer les résultats du traitement pour tous les patients et d analyser la performance d ensemble du programme. C est là une condition essentielle pour la surveillance systématique du programme et pour remédier aux problèmes identifiés [42]. 2. OBJECTIFS DU TRAITEMENT Le traitement de la tuberculose a les objectifs suivants : guérir le malade ; éviter qu il ne meure d une tuberculose évolutive ou de ses effets tardifs ; éviter les rechutes ; réduire la transmission de la TB à d autres personnes ; éviter l apparition d une résistance acquise aux médicaments [46]. Il est essentiel d atteindre ces objectifs en évitant la sélection de bacilles résistants chez les patients contagieux. 3. PRINCIPES DU TRAITEMENT Parmi les infections bactériennes, la tuberculose pose des problèmes thérapeutiques particuliers : les germes responsables (Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium bovis et Mycobacterium africanum) sont à croissance lente (temps de doublement de 20 heures). Au sein d un foyer tuberculeux, il existe trois formes principales de bacilles dont le métabolisme, et par là même la chimiosensibilité, sont variables : les bacilles à métabolisme actif en milieu aérobie (extracellulaires ou intra-cavitaires), les bacilles intramacrophagiques (intracellulaires, pour lesquels les antibiotiques efficaces devront posséder une bonne diffusion intracellulaire, ainsi qu une activité conservée en milieu acide) et les bacilles intracaséeux (quiescents, ou «dormants»). C est à cause de ces bacilles dormants que le traitement doit être prolongé [46]. Les deux molécules les plus actives sur ces populations bacillaires sont la RMP, qui a permis de raccourcir les durées de traitement de 18 à 9 mois, et le pyrazinamide (PZN) qui a permis de réduire la durée de traitement de neuf à six mois [46]. Par la suite, il a été démontré qu on augmentait le risque de rechute en raccourcissant la durée du traitement en dessous de six mois. 45

47 Par ailleurs, il existe au sein de chaque population de bacilles tuberculeux des résistances spontanées à chacun des antituberculeux dont on dispose actuellement, ces résistances n étant habituellement pas croisées. De ces considérations découlent les grands principes du traitement [43,44,45]. Celui-ci doit associer plusieurs antituberculeux afin de ne pas sélectionner les souches résistantes. Il doit être suffisamment prolongé pour obtenir une stérilisation complète des lésions et être actif sur les différentes populations bacillaires (y compris les formes quiescentes et les formes intracellulaires) [46]. 4. LES MEDICAMENTS ANTITUBERCULEUX La chimiothérapie a radicalement transformé le pronostic de la tuberculose [47]. Elle doit être ininterrompue et prolongée. Si l on tient compte de l activité, de la toxicité et de l acceptabilité, les médicaments antituberculeux peuvent être classés comme agents de première ligne, essentiels ou complémentaires, et comme agents de deuxième ligne LES MÉDICAMENTS ANTITUBERCULEUX ESSENTIELS: - ISONIAZIDE (H) - RIFAMPICINE (R) - PYRAZINAMIDE (Z) - STREPTOMYCINE (S) - ETHAMBUTOL (E) 4.2. MONOGRAPHIE DES MEDICAMENTS ANTITUBERCULEUX ESSENTIELS: ISONIAZIDE Groupe : antimycobactérien Présentation : Comprimés à 100 et 300 mg Solution injectable à 25 mg/ml en ampoule de 2 ml Généralités L isoniazide, hydrazide de l acide isonicotinique, exerce un effet bactéricide puissant sur les bacilles tuberculeux en phase de réplication. Il est rapidement absorbé et diffuse facilement dans tous les liquides et tissus organiques. Sa demi-vie plasmatique, déterminée au niveau génétique, se situe entre moins 46

48 d 1 heure et plus de 3 heures selon la vitesse d acétylation. Il est excrété en grande partie dans les urines au bout de 24 heures, principalement sous forme de métabolites inactifs Données cliniques Indications Il fait partie de tous les schémas thérapeutiques antituberculeux actuellement recommandés par l OMS. L isoniazide est parfois utilisé seul pour éviter : - La transmission aux contacts proches à haut risque ; - La progression de l infection vers le complexe primaire chez le sujet récemment infecté et encore asymptomatique - L aggravation de l infection chez les sujets immunodéficients. Administration et posologie L isoniazide se prend généralement par voie orale mais on peut l administrer par voie intramusculaire aux malades dans un état critique. Traitement (en association avec d autres médicaments) Adultes et enfants : 5 mg/kg (4 à 6 mg/kg) sans dépasser 300 mg par jour 10 mg/kg 3 fois par semaine 15 mg/kg 2 fois par semaine Prophylaxie Adultes : 300 mg/kg par jour pendant au moins 6 mois Enfants : 5 mg/kg (maximum 300 mg) par jour pendant au moins 6 mois Contre-indications Hypersensibilité connue Maladie hépatique évolutive Précautions d emploi Il est utile de contrôler autant que possible les concentrations sériques des transaminases hépatiques chez les sujets présentant une maladie chronique du foie. Ceux qui courent un risque de neuropathie périphérique dû à la malnutrition, à l alcoolisme ou au 47

49 diabète devraient recevoir en outre 10 mg de pyridoxine par jour. Lorsque le niveau général de santé dans la communauté est bas, l administration de pyridoxine pourrait être proposée systématiquement. Etant donné que l isoniazide interagit avec les anticonvulsivants utilisés chez les épileptiques, il peut être nécessaire de réduire les doses de ces médicaments pendant un traitement à l isoniazide. Grossesse On adoptera, dans la mesure du possible, le schéma thérapeutique de 6 mois comportant l isoniazide, la rifampicine et le pyrazinamide. Effets indésirables [122] La fréquence globale des effets indésirables de l isoniazide est estimée à environ 5 % des sujets traités [48]. Ils correspondent principalement à des atteintes du foie et du système nerveux. - Effets indésirables hépatiques : L atteinte hépatique induite par l isoniazide est généralement imprévisible et de type cytolytique [56;58]. Il s agit le plus fréquemment d une augmentation modérée des taux des transaminases sériques [58]. Elle s observe chez 10 à 20 % des malades prenant de l isoniazide seul. Cette fréquence est plus élevée en cas d association à la rifampicine. Cependant, la fréquence de survenue d une hépatite symptomatique est nettement inférieure, elle varie de 0,5 à 2 % des malades sous isoniazide seul et de 2,5 à 6 % en cas d association à la rifampicine [49]. L hépatite de type mixte est beaucoup plus rare et survient généralement dans les trois premiers mois du traitement. Elle peut être associée à des signes d hypersensibilité. L atteinte hépatique secondaire à l isoniazide est régressive à l arrêt du traitement, l évolution mortelle est exceptionnelle. La prise d alcool, l âge avancé et le phénotype acétyleur lent constituent les principaux facteurs favorisants de la toxicité hépatique induite par l isoniazide [51,58]. - Effets indésirables neuropsychiatriques : L isoniazide peut être responsable de neuropathies périphériques dose dépendantes [49]. Il s agit de l effet indésirable neurologique le plus fréquent (2 % des patients) [48]. Cliniquement elles se manifestent par des paresthésies et un engourdissement des membres inférieurs. Ces manifestations seraient rattachées à un 48

50 déficit partiel en pyridoxine (vitamine B6). L isoniazide réduit d une part la sécrétion de la pyridoxine en se fixant sur l enzyme clé de synthèse et favorise d autre part l excrétion urinaire du pyridoxal, précurseur de la pyridoxine [50]. Les neuropathies périphériques seraient plus fréquentes chez les acétyleurs lents, les sujets dénutris, diabétiques, infectés par le VIH, insuffisants rénaux et alcooliques ainsi que chez les femmes enceintes et allaitantes. La supplémentation par 10 à 40 mg/j de pyridoxine permet de prévenir ces neuropathies périphériques secondaires à l isoniazide [52]. Bien que rarement, l isoniazide pourrait être à l origine de névrite optique rétrobulbaire [48]. Cet effet indésirable apparaît entre le 10e et le 40e jour de traitement et se manifeste par une symptomatologie assez stéréotypée débutant par des perturbations électrophysiologiques, une dyschromatopsie de l axe rouge vert, une atteinte du champ visuel (scotome central) puis une baisse de l acuité visuelle suivie d une décoloration papillaire susceptible d évoluer plus ou moins rapidement vers l atrophie optique. La névrite optique rétrobulbaire serait également en partie liée à un déficit en pyridoxine et surviendrait préférentiellement chez les acétyleurs lents. Des convulsions peuvent apparaître surtout chez les sujets épileptiques ou ayant des antécédents de traumatisme crânien. Leur traitement repose sur l administration intraveineuse de 100 mg de vitamine B6 à côté d un antiépileptique classique [51]. Il peut s agir par ailleurs, de troubles psychiques à type d excitation, d insomnie voire une psychose réversible [53]. Le mécanisme physiopathologique de l atteinte neuropsychique bien que mal élucidé, pourrait s expliquer par l analogie de structure chimique de l isoniazide et celle de l iproniazide qui est un puissant inhibiteur de la monoamine-oxydase [52]. Par cette voie, on peut assister à la survenue d un syndrome sérotoninergique qui se traduit par divers symptômes comme l état confusionnel ou l état maniaque. Les sujets à risque seraient les acétyleurs lents, les malnutris, les diabétiques, les insuffisants hépatocellulaires, les éthyliques, mais aussi ceux ayant des antécédents familiaux ou personnels de troubles neuropsychiques [54,55]. - Effets indésirables cutanés : L isoniazide peut être à l origine de lésions cutanées à type d acné, de rash érythémateux et de réactions de photosensibilité [48,51]. Ces lésions surviennent dans moins de 2 % des patients sous isoniazide [59]. La pellagre a été rarement signalée avec l isoniazide [51,55]. La symptomatologie comporte un érythème pigmenté de la peau photoexposée, une diarrhée et une dépression nerveuse. La pellagre est due à une 49

51 carence en vitamine PP induite par l isoniazide et apparaît préférentiellement chez les sujets acétyleurs lents. - Effets indésirables hématologiques : La découverte d une leucopénie au décours d un traitement antituberculeux n est pas exceptionnelle [48;51]. En général cet effet indésirable ne nécessite pas l arrêt du traitement vu que souvent, le taux de leucocytes revient spontanément à la normale ou reste stable. L interruption du traitement s avère indispensable en cas de neutropénie sévère [60]. Cette neutropénie pourrait être réversible par un traitement symptomatique à base de Granulocytes Colony Stimulating Factor (GCSF) [54]. L anémie hémolytique, observée en cas de déficit en G6PD, est exceptionnellement décrite avec l isoniazide. - Autres effets indésirables de l isoniazide : L isoniazide peut être à l origine d une fièvre isolée survenant les premières semaines du traitement [61]. Un syndrome d hypersensibilité ou «Drug Rash With Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS)» a été décrit avec l isoniazide [62,63]. Le tableau clinique comporte une éruption cutanée accompagnée d une fièvre dans 87 % des cas, d une cytolyse hépatique dans 51 % des cas, d arthralgies et d adénopathies périphériques dans 75 % des cas. Ces manifestations sont généralement accompagnées d une hyperéosinophilie sanguine [61,63]. L isoniazide peut être à l origine d un syndrome lupique [48,51]. Il a été montré que les anticorps antinucléaires sont souvent présents au cours du traitement par l isoniazide (20 %), plus particulièrement chez la femme. Le lupus induit par l isoniazide survient dans moins de 1 % des cas et est complètement régressif à l arrêt du traitement [49]. Le syndrome épaule main (algoneurodystrophie) dû à l isoniazide survient un à trois mois après le début du traitement [48,51]. Il peut être uni- ou bilatéral, guérit habituellement à l arrêt du traitement et récidive à la reprise de ce dernier. L isoniazide a été décrit comme étant responsable de pancréatite aiguë qui apparaît dans les premières semaines de traitement. Le mécanisme n est pas encore clair (dose dépendant ou allergique). La constatation d un tel effet indésirable nécessite l arrêt définitif du médicament vu le risque potentiel de récidive à la réadministration. [64]. La gynécomastie et le syndrome de Cushing ont été exceptionnellement décrits avec l isoniazide [48]. 50

52 Interactions médicamenteuses L isoniazide est un inhibiteur puissant des cytochromes P450. Il s en suit une diminution du catabolisme hépatique de médicaments éventuellement associés (antivitamine K, phénytoïne, carbamazépine, stavudine, kétoconazole) et se produit une élévation de leurs concentrations plasmatiques avec risque de toxicité. Si l isoniazide ne modifie pas le métabolisme de la rifampicine, celle-ci induit celui de l isoniazide avec risque d accumulation de métabolites hépatotoxiques expliquant la potentialisation de l hépatotoxicité de l isoniazide par la rifampicine [65]. Surdosage En cas de surdosage, des nausées, des vomissements, des vertiges, des troubles de la vision et de l élocution surviennent dans un délai de 30 minutes à 3 heures après l administration. L intoxication massive provoque une dépression respiratoire et un état de stupeur suivis d un coma. Des convulsions violentes et réfractaires à tout traitement peuvent survenir. Si le patient est vu dans les heures qui suivent l ingestion, il sera utile de le faire vomir, de pratiquer un lavage gastrique et d administrer du charbon activé, des antiépileptiques et du bicarbonate de sodium IV. L hémodialyse pourra avoir un effet favorable par la suite. L administration de fortes doses de pyridoxine est nécessaire pour éviter des convulsions. Conservation Les comprimés doivent être conservés dans des récipients hermétiquement clos, à l abri de la lumière. De même, la solution injectable doit être conservée dans des ampoules à l abri de la lumière RIFAMPICINE Groupe : antimycobactérien Présentation : Gélules ou comprimés à 150 mg et 300 mg Généralités Il s agit d un dérivé semi-synthétique de la rifamycine, macrolide complexe qui inhibe la synthèse de l acide ribonucléique chez un grand nombre d agents pathogènes. Il a une action bactéricide et exerce un effet stérilisant important contre les bacilles tuberculeux, qu ils soient intracellulaires ou extracellulaires. La rifampicine est liposoluble. Après administration orale, elle est rapidement absorbée et diffuse dans tous les tissus et liquides organiques ; en cas d inflammation 51

53 méningée, elle pénètre en quantité importante dans le liquide céphalo-rachidien. Une dose unique de 600 mg entraîne un pic de concentration sérique d environ 10 μg/ml au bout de 2 à 4 heures, l élimination se faisant ensuite avec une demi-vie de 2 à 3 heures. La rifampicine est en grande partie recyclée dans la circulation entéro-hépatique, et les métabolites formés par désacétylation au niveau du foie finissent par être excrétés dans les selles. Comme la résistance se développe rapidement, il faut toujours administrer la rifampicine en association avec d autres antimycobactériens efficaces Données cliniques Indications La rifampicine fait partie de tous les schémas thérapeutiques antituberculeux de 6 et 8 mois actuellement recommandés par l OMS (voir le tableau 4.3). Administration et posologie La rifampicine doit être administrée de préférence au moins 30 minutes avant les repas car la nourriture en réduit l absorption. Il se pourrait cependant que ceci n ait pas d importance clinique et en outre, la nourriture peut réduire l intolérance aux médicaments. Adultes et enfants : 10 mg/kg (8 à 12 mg/kg) sans dépasser 600 mg par jour ou 2 ou 3 fois par semaine. Contre-indications Hypersensibilité connue aux rifamycines; Dysfonctionnement hépatique. Précautions d emploi De graves réactions immunologiques entraînant une insuffisance rénale, une hémolyse et une thrombopénie ont été signalées chez des sujets ayant repris de la rifampicine après un arrêt prolongé. Dans les cas rares où cette réaction se produit, il faut arrêter immédiatement et définitivement ce médicament. On surveillera attentivement la fonction hépatique chez les personnes âgées et chez les sujets présentant une dépendance alcoolique ou une maladie hépatique. On avertira en outre les malades que la rifampicine peut donner une coloration rougeâtre aux urines, aux larmes, à la salive et aux expectorations, ainsi qu une teinte indélébile aux lentilles de contact. 52

54 Grossesse On adoptera dans la mesure du possible le schéma thérapeutique de 6 mois comportant l isoniazide, la rifampicine et le pyrazinamide. On administrera de la vitamine K au nouveau-né dès la naissance en raison du risque d hémorragie postnatale. Effets indésirables [122] Il s agit d un médicament généralement bien toléré. Les effets indésirables sont estimés à 4 à 5 % et sont de nature et de gravité extrêmement variables [51]. Schématiquement, on classe les réactions indésirables de la rifampicine en réactions d ordre toxique et réactions d ordre immunoallergique. Lorsque celles-ci surviennent au cours d un traitement quotidien, elles sont, le plus souvent, bénignes (élévation modérée des enzymes hépatiques, trouble gastro-intestinaux, éruptions cutanées bénignes). Les effets indésirables graves sont essentiellement observés au cours de traitements discontinus et se manifestent par une insuffisance rénale aiguë, une anémie hémolytique et un état de choc [48]. - Effets indésirables hépatiques : La rifampicine est susceptible d entraîner une cholestase hépatique par compétition avec la bilirubine. Il peut s agir également d une augmentation modérée et précoce des transaminases [49,51,56,57]. - Effets indésirables gastro-intestinaux :La rifampicine est souvent responsable de réactions d intolérance digestive : nausées, vomissements et douleurs abdominales sont particulièrement fréquents [49,51]. L intolérance digestive est exceptionnellement sévère. Dans ce cas, la prescription de la rifampicine au cours d un repas demeure une alternative possible. En cas d échec, il est justifié de recourir à la rifampicine par voie veineuse. Enfin, deux observations de colites l une pseudomembraneuse et l autre à éosinophiles secondaires à la rifampicine ont été décrites [66]. - Réactions immunoallergiques : Elles s observent, en général, lors de l administration intermittente de la rifampicine [51]. Il peut s agir de réaction d hypersensibilité immédiate (type I), de phénomène d Arthus (type II) ou de réaction à complexes immuns circulants (type III). Ces réactions peuvent être isolées ou intriquées [67]. Les principaux symptômes des réactions de type I sont la dyspnée, l hypotension, l urticaire, l oedème voire même le choc anaphylactique [67]. Les réactions de type II se manifestent par 53

55 un syndrome respiratoire allergique pouvant aller d une simple rhinite allergique à la dyspnée expiratoire paroxystique voire la pneumopathie [68]. Une atteinte hématologique a été décrite, elle est liée à la synthèse d anticorps antirifampicine (Ac anti-rif) qui ont une affinité à certains déterminants antigéniques présents à la surface des cellules sanguines (érythrocytes, leucocytes et plaquettes) notamment l antigène I (AgI) [67]. Le complexe AgI-Ac anti-rif provoque une lyse cellulaire et serait donc responsable d une anémie hémolytique, d une leucopénie et d une thrombopénie [67]. Une insuffisance rénale aiguë a éténotée soit au cours d un traitement intermittent par la rifampicine ou lors de sa réintroduction [69,71]. Sa physiopathologie implique le déterminant antigénique AgI présent sur les cellules tubulaires rénales et sont cibles des Ac anti-rif [67]. La complexassion antigène anticorps entraîne la lyse des cellules tubulaires responsable de la nécrose tubulaire aiguë [70]. L évolution de l insuffisance rénale aiguë induite par la rifampicine est très souvent favorable sans séquelles, spontanément ou après épuration extrarénale [67,70]. Des manifestations de réactions de type III ont été rapportées dans la littérature tels qu un syndrome pseudogrippal avec une fièvre, des arthralgies et des céphalées pouvant apparaître quelques heures après l administration de la rifampicine pour disparaître rapidement [67]. Il convient de noter que les réactions d hypersensibilité peuvent apparaître lors d un traitement continu par la rifampicine [108]. Interactions médicamenteuses La rifampicine interagit potentiellement avec le système microsomial hépatique cytochrome P450 (CYP 450) et demeure un puissant inducteur du métabolisme de plusieurs médicaments. Cela entraîne un raccourcissement de leur demi-vie et donc une baisse de leur efficacité. Avec l incidence élevée de la tuberculose chez les patients infectés par le virus VIH, l association de la rifampicine aux antirétroviraux demeure inévitable et nécessite l adoption de précautions particulières. Il a été démontré que la rifampicine provoque la réduction de la biodisponibilité de nombreux antiviraux, notamment certains inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (névirapine) ainsi que certains inhibiteurs des protéases (ritonavir, saquinavir, ). À l inverse ces derniers sont connus susceptibles d inhiber ou induire le CYP450 et modifier ainsi la biodisponibilité de la rifampicine [73]. 54

56 L ajustement des posologies aussi bien de la rifampicine que de ces antirétroviraux après dosages plasmatiques est à adopter afin de garantir l efficacité thérapeutique de tous ces médicaments. En revanche, les antiretroviraux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (zidovudine, didanosine, zalcitabine, stavudine ) ne sont pas métabolisés par le CYP450 et n interfèrent donc pas avec la rifampicine. Leur association à ce médicament n est accompagnée d un risque de leur inefficacité thérapeutique [74]. Par ailleurs, il a été prouvé que la coadministation de rifampicine et d antifongiques azolés (situation potentielle quand il s agit de traiter un patient infecté par le VIH ayant une tuberculose et une infection fongique concomitantes), est susceptible de réduire la biodisponibilité de ces derniers conduisant à leur inefficacité [75]. Enfin, de par son pouvoir inducteur enzymatique, la rifampicine est également susceptible d induire le métabolisme hépatique de certains autres médicaments et provoquer leur inefficacité tel est le cas des antivitamine K, inhibiteurs calciques, certains immunosuppresseurs (ciclosporine, tacrolimus), sulfamides hypoglycémiants, corticoïdes, oestroprogestatifs, etc [76]. Surdosage Le lavage gastrique sera utile s il est pratiqué dans les heures qui suivent l ingestion. De très fortes doses peuvent avoir un effet dépresseur sur le système nerveux central. Il n existe pas d antidote spécifique et l on se contente d un traitement de soutien. Conservation On conservera les gélules et les comprimés dans des récipients hermétiques, à l abri de la lumière ISONIAZIDE/RIFAMPICINE Généralités On a mis au point des associations à dose fixe de rifampicine et d isoniazide pour faciliter l observance. Il est indispensable que la biodisponibilité de ces deux principes actifs soit bien démontrée Données cliniques Indications Il existe différentes formulations pour l utilisation quotidienne ou intermittente chez l adulte ou chez l enfant. 55

57 Utilisation quotidienne : - Comprimés à 150 mg d isoniazide mg de rifampicine - Comprimés à 75 mg d isoniazide mg de rifampicine - Comprimés ou granulés à usage pédiatrique :30 mg d isoniazide + 60 mg de rifampicine Utilisation intermittente (3 fois par semaine) : - Comprimés à 150 mg d isoniazide mg de rifampicine - Comprimés ou granulés à usage pédiatrique : 60 mg d isoniazide + 60 mg de rifampicine PYRAZINAMIDE Groupe : antimycobactérien Comprimés à 400 mg Généralités Il s agit d un analogue de synthèse du nicotinamide, faiblement bactéricide pour M.tuberculosis mais possédant une activité stérilisante puissante, notamment dans le milieu intracellulaire relativement acide des macrophages et dans les zones d inflammation aiguë. Il est très efficace au cours des 2 premiers mois de traitement, tant que persistent les réactions inflammatoires aiguës, et son utilisation a permis d abréger la durée du traitement et de réduire le risque de rechute. Facilement absorbé par la voie digestive, il diffuse rapidement dans tous les tissus et liquides organiques. Le pic de concentration plasmatique est atteint au bout de 2 heures et sa demi-vie plasmatique est d environ 10 heures. Le pyrazinamide est métabolisé principalement dans le foie et il est excrété en grande partie dans les urines Données cliniques Indications Il fait partie de tous les schémas chimiothérapeutiques antituberculeux de 6 et 8 mois actuellement recommandés par l OMS. Posologie Adultes et enfants (pendant les 2 ou 3 premiers mois) : - 25 mg/kg (20 à 30 mg/kg) par jour, 56

58 - 35 mg/kg (30 à 40 mg/kg) 3 fois par semaine, - 50 mg/kg (40 à 60 mg/kg) 2 fois par semaine. Contre-indications Hypersensibilité connue Insuffisance hépatique grave. Précautions d emploi Les diabétiques doivent faire l objet d une étroite surveillance, car la glycémie peut devenir labile. En cas de goutte, il y a un risque d exacerbation de cet état pathologique. Grossesse On adoptera dans la mesure du possible le traitement de 6 mois à base d isoniazide, de rifampicine et de pyrazinamide. Effets indésirable [122] Le pyrazinamide serait le plus fréquemment responsable d effets indésirables parmi les médicaments de la chimiothérapie antituberculeuse [59]. Plusieurs organes sont susceptibles de subir la toxicité du pyrazinamide. [124] - Effets indésirables hépatiques : L hépatite cytolytique est l atteinte la plus fréquente. Elle est imprévisible mais dose dépendante ce qui suggère son mécanisme plutôt toxique. Elle est très fréquente pour des posologies supérieures à 3 g/j, autrefois prescrites. Actuellement, la fréquence des atteintes hépatiques est nettement réduite avec des posologies de 20 à 30 mg /kg par jour [59]. Elle est estimée, pour une durée de traitement de deux mois, entre 0,5 et 10 % d hépatites symptomatiques selon les études et les associations médicamenteuses. Les hépatites secondaires au pyrazinamide sont, dans la grande majorité des cas, réversibles à l arrêt du traitement [49]. Toutefois, elles peuvent être graves voire fulminantes. Récemment, plus de quatre cas d hépatites mortels secondaires au pyrazinamide ont été rapportés dans la littérature lors de l utilisation de l association rifampicine pyrazinamide en traitement préventif de l infection tuberculeuse latente [77]. Par ailleurs, il peut s agir d une simple élévation des taux sériques des transaminases pouvant être régressive même à la poursuite du traitement. Enfin, un cas d hépatite granulomateuse suite à l administration du pyrazinamide a été rapporté. 57

59 - Effets indésirables cutanés : Il peut s agir d un rash maculopapuleux en général diffus, précoce (la première heure après l administration) [49,59]. Ce rash est souvent prurigineux et s accompagne quelques fois de dyspnée, de douleurs abdominales suggérant un mécanisme anaphylactique ou anaphylactoïde. Les effets indésirables cutanés du pyrazinamide peuvent être également à type d érythème polymorphe, d une réaction de phototoxicité, d acné ou de pellagre. En général, l atteinte cutanée régresse à l arrêt du traitement [59]. - Effets indésirables articulaires : Des arthralgies sont observées chez 1 à 7 % des malades traités par le pyrazinamide [59]. Elles sont très probablement en rapport avec une hyperuricémie induite par le médicament [49,59]. En effet, l acide pyrazinoïque, métabolite du pyrazinamide, entre en compétition avec l acide urique au niveau de sa sécrétion tubulaire active provoquant une rétention de celui-ci et une augmentation de sa concentration sérique. Il a été décrit que l hyperuricémie peut être responsable d authentiques crises de goutte [78]. Dans une étude incluant 226 patients traités par le pyrazinamide, 144 ont présenté une hyperuricémie (63,8 %) dont six symptomatiques (4,3 %) [79]. - Effets indésirables gastro-intestinaux : La fréquence des troubles digestifs liés au pyrazinamide est estimée entre 3 à 9 %. La symptomatologie est souvent faite de nausées, vomissements, diarrhée, anorexie ainsi que des douleurs abdominales [59]. NB : D autres effets indésirables liés au pyrazinamide à type de fièvre isolée ou entrant dans le cadre d un syndrome d hypersensibilité médicamenteuse et des bouffées vasomotrices ontété rapportés [59]. Surdosage Peu d observations ont été publiées sur la prise en charge des intoxications par le pyrazinamide. On a signalé des lésions hépatiques aiguës et des hyperuricémies dont le traitement est surtout symptomatique. Si le malade est vu dans les heures qui suivent l ingestion, il peut être utile de le faire vomir et de pratiquer un lavage gastrique. Il n existe pas d antidote spécifique et l on se contente d un traitement de soutien. Conservation Les comprimés se conservent dans des récipients hermétiques, à l abri de la lumière. 58

60 STREPTOMYCINE Groupe : antimycobactérien Poudre pour usage parentéral : 1 g (sous forme de sulfate) en ampoule Généralités Il s agit d un antibiotique de la famille des aminosides, dérivé de Streptomyces griseus, utilisé dans le traitement de la tuberculose et des infections à germes Gram négatifs sensibles. La streptomycine n est pas absorbée par voie digestive mais, après injection intramusculaire, elle diffuse rapidement dans le compartiment extracellulaire de la plupart des tissus et atteint des concentrations bactéricides, notamment dans les cavernes tuberculeuses. Normalement, elle atteint difficilement le liquide céphalo-rachidien, mais la pénétration augmente en cas d inflammation des méninges. La demi-vie plasmatique, en général de 2 à 3 heures, est beaucoup plus longue chez le nouveau-né et le sujet âgé, ainsi qu en cas d insuffisance rénale sévère. Elle est excrétée sous forme inchangée dans l urine Données cliniques Indications Elle fait partie de plusieurs schémas thérapeutiques antituberculeux actuellement recommandés par l OMS. Administration et posologie La streptomycine doit être administrée en injection intramusculaire profonde. Les seringues et les aiguilles doivent être convenablement stérilisées pour éviter tout risque de transmission d agents pathogènes. - Adultes et enfants : 15 mg/kg (12 à 18 mg/kg) par jour, ou 2 à 3 fois par semaine. - Les patients de plus de 60 ans peuvent ne pas tolérer plus de 500 à 750 mg par jour. Contre-indications - Hypersensibilité connue. - Lésion du nerf auditif. - Myasthénie grave. Précautions d emploi Les réactions d hypersensibilité sont rares. Si elles surviennent (normalement, pendant les premières semaines de traitement), on interrompra immédiatement 59

61 l administration de streptomycine. On peut tenter une désensibilisation dès que la fièvre et le rash cutané ont disparu. On évitera autant que possible d utiliser la streptomycine chez l enfant, car les injections sont douloureuses et il peut se produire des lésions irréversibles du nerf auditif. Les sujets âgés et les insuffisants rénaux sont également vulnérables à la toxicité liée à la dose résultant de l accumulation du produit. Lorsqu on dispose des structures nécessaires pour surveiller étroitement les fonctions rénales du malade, on peut administrer la streptomycine à dose réduite aux patients souffrant d insuffisance rénale. Lorsque cela est possible, on contrôlera périodiquement la concentration sérique et l on adaptera la posologie de manière à ce que la concentration plasmatique, déterminée au moment d administrer la dose suivante, ne dépasse pas 4 μg/ml. Il faut porter des gants de protection lorsque l on injecte de la streptomycine pour éviter une dermite allergique de contact. Grossesse Ce produit ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. La streptomycine franchit la barrière placentaire et risque d entraîner des lésions du nerf auditif et une néphrotoxicité chez le foetus. Effets indésirables [122] Il s agit d un antibiotique de la famille des aminosides qui possède une activité sur les bacilles tuberculeux. La streptomycine partage avec les autres aminosides les mêmes effets indésirables mais leur fréquence et leur intensité semblent être moins marquées. Les effets indésirables les plus décrits dans la littérature sont la toxicité auditive et rénale. - Toxicité auditive : Elle se manifeste, essentiellement, au niveau de l appareil cochléovestibulaire. Sa fréquence est de 2,2 % [51]. L atteinte vestibulaire précède, en général, l atteinte cochléaire. La symptomatologie se résume à des vertiges, une ataxie et un nystagmus généralement réversibles. Quant à l atteinte cochléaire, elle est plus sérieuse et peut s observer au cours du traitement par la streptomycine ou même plusieurs mois après son interruption. La symptomatologie varie des simples plaintes subjectives jusqu à la baisse uni- ou bilatérale de l acuité auditive irréversible et inappareillable [89]. 60

62 Il convient de noter que les troubles auditifs liés à la streptomycine sont, dans la majorité des cas, modérés et réversibles [91]. Par ailleurs, la fréquence et la gravité de l ototoxicité liée à la streptomycine semblent être corrélées à la dose cumulée, la durée d administration (plus de dix jours), la prise antérieure d un aminoside, la prise concomitante de médicaments ototoxiques (furosémide, amphotéricine B, ciclosporine etc ), les antécédents d insuffisance rénale, l âge avancé et l atteinte auditive antérieure [82]. L atteinte cochléaire peut être isolée et survenir en dehors d une toxicité vestibulaire préalable ou concomitante [91]. Le mécanisme de cette ototoxicité est encore mal défini. Il serait probablement dû à une diffusion rapide du médicament dans la périlymphe et dans l endolymphe. En effet, la demi-vie de la circulation de la périlymphe est de l ordre de 12 heures, permettant ainsi aux aminosides de s accumuler et exercer leur pouvoir toxique. Au plan histologique, il s agirait d une destruction des cellules sensorielles ciliées de l oreille interne et des cellules ciliées des crêtes ampullaires et vestibulaires [82]. - Toxicité rénale : La streptomycine est moins néphrotoxique que les autres aminosides. Il s agit d une atteinte insidieuse, en général sans manifestations cliniques particulières, mais il peut rarement s agir d une insuffisance rénale aiguë, le plus souvent à diurèse conservée avec une élévation isolée de la créatininémie, survenant en moyenne sept à dix jours après le début du traitement. Cette atteinte rénale pourrait classiquement être prévenue par la limitation de la dose journalière et de la durée du traitement, la surveillance régulière de la fonction rénale, la proscription de tout médicament néphrotoxique et la pratique d un dosage plasmatique régulier [82,91]. En revanche, il semble, d après une étude récente, que la néphrotoxicité induite par la streptomycine n est pas corrélée au rythme d administration ni à la posologie [91]. La néphrotoxicité liée à la streptomycine serait due à des altérations structurales et fonctionnelles membranaires multiples, dominées par l inhibition de la respiration mitochondriale. Ces lésions peuvent aboutir à une nécrose parcellaire des tubules, les membranes basales n étant cependant pas détruites d où la possibilité de la régénération cellulaire expliquant le caractère réversible de cette nephrotoxicité. Par ailleurs, la streptomycine peut être rarement à l origine de certaines manifestations hématologiques de mécanisme immunoallergique à type de leucopénie, thrombopénie, anémie 61

63 hémolytique et agranulocytose. Des réactions lupoïdes ont également été rapportées. Récemment, Hmouda et al. ont rapporté un cas d épidermolyse bulleuse [92]. Enfin, il a été démontré que la streptomycine est dotée d une action curarisante. En effet, par blocage neuromusculaire, ce médicament peut être à l origine d une paralysie flasque et d une atteinte respiratoire pouvant aller à une détresse respiratoire. Un tel effet indésirable s observe surtout en cas d association aux produits anesthésiques. Les aminosides sont, de ce fait, contre-indiqués chez les patients myasthéniques ou anesthésiés recevant des curares. Interactions médicamenteuses Ne pas administrer d autres médicaments ototoxiques ou néphrotoxiques à un malade recevant de la streptomycine. Il s agira notamment des autres antibiotiques de la famille des aminosides, de l amphotéricine B, des céphalosporines, de l acide étacrinique, de la cyclosporine, du cisplatine, du furosémide et de la vancomycine. La streptomycine peut potentialiser l effet des inhibiteurs neuromusculaires administrés lors de l anesthésie. Surdosage L hémodialyse peut être utile. Il n existe pas d antidote spécifique et l on se contente d un traitement de soutien. Conservation Les solutions reconstituées conservent leur efficacité pendant 48 heures à la température ambiante et jusqu à 14 jours au réfrigérateur. La poudre pour usage parentéral doit être conservée dans des récipients hermétiques, à l abri de la lumière ETHAMBUTOL Groupe : antimycobactérien Comprimés à 100 mg et 400 mg (chlorhydrate) Généralités Il s agit d un analogue de synthèse du 1,2-éthanediamide actif contre M. tuberculosis, M. bovis et certaines autres mycobactéries non spécifiques. Il est utilisé en association avec d autres médicaments antituberculeux pour empêcher ou retarder l apparition de souches résistantes. 62

64 Il est facilement absorbé par voie digestive. Le pic de la concentration plasmatique est atteint en 2 à 4 heures et la demi-vie d élimination se situe entre 3 et 4 heures. L éthambutol est excrété dans les urines inchangé et sous forme de métabolites hépatiques inactifs. Environ 20% des quantités absorbées sont excrétées inchangées dans les selles Données cliniques Indications C est un constituant facultatif de plusieurs schémas chimiothérapeutiques antituberculeux actuellement recommandés par l OMS. Posologie - Adultes : 15 mg/kg (15 à 20 mg/kg) par jour 30 mg/kg (25 à 35 mg/kg) 3 fois par semaine, ou 45 mg/kg (40 à 50 mg/kg) 2 fois par semaine. - Enfants : au maximum 15mg/kg par jour. La posologie doit toujours être soigneusement calculée en fonction du poids pour éviter une intoxication et on la diminuera chez l insuffisant rénal. Contre-indications - Hypersensibilité connue. - Névrite optique préexistante, quelle qu en soit l étiologie. - Clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/mn. Précautions d emploi On conseillera aux patients d interrompre immédiatement le traitement et de consulter un médecin au cas où ils constateraient une altération de l acuité visuelle ou de la perception des couleurs. On évaluera dans la mesure du possible la fonction rénale avant le traitement. Grossesse On adoptera le traitement de 6 mois à base d isoniazide, de rifampicine et de pyrazinamide. Si l on a besoin d un quatrième médicament pour la phase initiale, on utilisera l éthambutol. 63

65 Effets indésirables [122] Tuberculostatique, moins actif que les précédents, mais efficace sur les souches qui leur sont résistantes. Son inconvénient majeur est son faible indice thérapeutique avec un risque de névrite optique. D autres effets indésirables moins fréquents, ont été également signalés avec l éthambutol. - Effets indésirables oculaires : L atteinte la plus fréquemment observée est la névrite optique rétrobulbaire. Son incidence passe de 3 % pour une posologie 25 mg/kg à 10 % pour 45 mg/kg par jour [51] (posologies hors AMM). Elle a été même rapportée pour des posologies inférieures à 15 mg/kg [80]. Elle apparaît souvent dans un délai variant de 40 à 360 jours après le début du traitement ou 20 à 30 jours après l arrêt de ce dernier [81]. Cette atteinte est souvent bilatérale et implique l ensemble maculopapillaire. Elle se manifeste par une baisse de l acuité visuelle, des scotomes centraux et une perte de la vision de couleurs intéressant l axe jaune bleu [43]. La symptomatologie apparaît, en général, dans l ordre suivant : une dyschromatopsie suivie d une baisse de l acuité visuelle puis un scotome central, des altérations du potentiel évoqué visuel, pouvant aboutir à une atrophie optique [82]. Cette atteinte peut être réversible en 3 à 12 mois si la prise de l éthambutol a été interrompue au stade fonctionnel. Ainsi, la poursuite de l utilisation du médicament est susceptible d engendrer des lésions optiques irréversibles. Un tel effet indésirable nécessite une précaution préthérapeutique comprenant un examen ophtalmologique avec un fond d oeil, un champ visuel avec vision des couleurs notamment chez les patients prenant des posologies dépassant 25 mg/kg et ceux candidats à un traitement prolongé au-delà de deux mois [83]. L acuité visuelle et la vision des couleurs (appréciée par le test de Ishihara) peuvent être évaluées par le médecin généraliste sans avoir recours à l ophtalmologiste [84]. Dans une étude prospective contrôlée et randomisée incluant 60 patients tuberculeux traités par éthambutol, la prévalence de la toxicité oculaire était de 10 %. Les lésions étaient régressives six à huit mois après l arrêt de l éthambutol. Une rémission adintegrum a été constatée dans un cas [85]. Le mécanisme de la névrite optique n est pas clair, on évoque un effet toxique direct de l éthambutol sur les cellules ganglionnaires et/ou bipolaires [82,86]. Outre son effet sur le nerf optique, l éthambutol est susceptible d induire une toxicité vis-à-vis des structures rétiniennes périphériques avec comme conséquences la baisse de la vision en périphérie (surtout en bitemporal) ainsi que la vision des couleurs [87]. 64

66 - Autres effets indésirables : L éthambutol peut être responsable de réactions allergiques cutanées dont la fréquence est estimée à 0,5 % [59]. Il peut s agir d éruptions morbilliformes, de lésions purpuriques ou de simples réactions prurigineuses [49]. Le choc anaphylactique est exceptionnel. À l instar du pyrazinamide, l éthambutol est parfois susceptible d engendrer, trois semaines après le début du traitement, une hyperuricémie par compétition possible avec l acide urique lors de son excrétion tubulaire. Cette hyperuricémie est rarement symptomatique [49]. Des neuropathies sensitivomotrices ont été rarement rapportées avec l éthambutol ainsi que des troubles neuropsychiques à type de vertige et de céphalées. Au niveau hépatique, il s agit souvent d une simple hyperbilirubinémie modérée sans ictère, découverte au bilan hépatique de contrôle et ne nécessitant pas l arrêt du traitement. Exceptionnellement, il a été décrit de véritables atteintes hépatiques cholestatiques mais qui restent réversibles à l arrêt du traitement. L insuffisance rénale induite par l éthambutol est rarement décrite dans la littérature qui ne rapporte que trois cas de néphropathie tubulo-interstitielle dus à l éthambutol et dont le mécanisme serait plutôt toxique [88]. Par ailleurs, l éthambutol peut être, exceptionnellement, à l origine de troubles hématologiques à type de neutropénie. Enfin, Wong et al. ont rapporté un cas d hyperéosinophilie associée à des infiltrats pulmonaires et un rash cutané au cours d un traitement par éthambutol. Surdosage Si le patient est vu dans les heures qui suivent l ingestion, il peut être utile de le faire vomir et de pratiquer un lavage gastrique. Il arrive que la dialyse soit indiquée à un stade ultérieur. Il n existe pas d antidote spécifique et le traitement est symptomatique. Conservation Les comprimés se conservent dans des récipients hermétiques ISONIAZIDE /THIOACETAZONE Généralités Il s agit d une association fixe de thioacétazone et d isoniazide qui ne coûte guère plus cher que l isoniazide seul et qui est destinée à favoriser l observance du traitement (prise quotidienne d un comprimé unique). La thioacétazone est une thiosemicarbazone ayant un 65

67 effet bactériostatique sur M. tuberculosis et on l utilise dans la chimiothérapie antituberculeuse pour empêcher l apparition de bacilles résistants à l isoniazide, en particulier pendant la phase d entretien du traitement au long cours. Elle est bien absorbée par voie digestive. Le pic de concentration plasmatique est atteint en 4 à 6 heures et la demi-vie plasmatique est d environ 12 heures. Un tiers à peu près de la dose absorbée par voie orale est excrété inchangé dans les urines. (Voir plus haut les généralités concernant l isoniazide.) Données cliniques Indications Cette association entre dans certains schémas chimiothérapeutiques antituberculeux de longue durée. Posologie - Adultes : 300 mg d isoniazide mg de thioacétazone par jour - Enfants : 100 mg d isoniazide + 50 mg de thioacétazone par jour. Contre-indications Hypersensibilité connue à l un des constituants. Précautions d emploi On interrompra immédiatement le traitement en cas de rash cutané ou de tout autre signe faisant craindre une hypersensibilité. Effets indésirables [122] Les effets attribuables à l isoniazide sont indiqués plus haut. La thioacétazone provoque fréquemment des nausées, des vomissements, de la diarrhée et des rashs cutanés. De rares cas d érythrodermie mortelle et d insuffisance hépatique aiguë ont été signalés, de même que des cas d agranulocytose, de thrombopénie et d anémie aplasique. Ces effets indésirables sont plus fréquents chez les patients tuberculeux séropositifs pour le VIH. L ototoxicité dépendante de la dose est rare, mais une surveillance attentive s impose lorsque la thioacétazone est utilisée en association avec la streptomycine. 66

68 Surdosage Si le patient est vu dans les heures qui suivent l ingestion, il peut être utile de le faire vomir et de pratiquer un lavage gastrique. Il n existe pas d antidote spécifique et le traitement est symptomatique. Conservation Les comprimés se conservent dans des récipients hermétiquement clos ISONIAZIDE/ETHAMBUTOL Groupe : antimycobactérien Comprimés à 150 mg d isoniazide mg d éthambutol Généralités Il s agit d une association à doses fixes de deux médicaments précédemment décrits qui est destinée à favoriser l observance. Indications - seulement en phase d entretien ; - cette association doit être prise tous les jours (et non trois fois par semaine) ; - elle peut remplacer l association isoniazide + thioacétazone pour les patients chez qui la thioacétazone provoque des effets secondaires et dans les régions à forte prévalence de l infection à VIH ISONIAZIDE/RIFAMPICINE/PYRAZINAMIDE Groupe : antimycobactérien Généralités Il s agit d une association à doses fixes de 3 médicaments précédemment décrits qui est destinée à favoriser l observance. Il est indispensable que la biodisponibilité de tous ces produits soit bien démontrée. Prise quotidienne : - Comprimés à 75 mg d isoniazide mg de rifampicine mg de pyrazinamide; - Comprimés ou granulés à usage pédiatrique à 30 mg d isoniazide + 60 mg de rifampicine mg de pyrazinamide. 3 fois par semaine : - comprimés à 150 mg d isoniazide mg de rifampicine +500 mg de Pyrazinamide. 67

69 ISONIAZIDE/RIFAMPICINE/PYRAZINAMIDE/ETHAMBUTOL Groupe : Antimycobactérien Généralités Il s agit d une association à doses fixes de 4 médicaments précédemment décrits qui est destinée à favoriser l observance. Il est indispensable que la biodisponibilité de tous ces produits soit clairement établie. Prise quotidienne : comprimés à 75 mg d isoniazide mg de rifampicine + 400mg de pyrazinamide mg d éthambutol Posologie des Médicaments antituberculeux essentiels Tableau 3 : Médicaments antituberculeux essentiels: Posologie recommandée (min-max) Médicaments antituberculeux essentiels (abréviations) Posologie recommandée (min-max), en mg/kg Quotidienne 3 fois par semaine Isoniazide (H) Rifampicine (R) Pyrazinamide (Z) Streptomycine (S) Ethambutol (E) Thioacétazoneb (T) 5 (4-6) 10 (8-12) 25 (20-30) 15 (12-18) 15 (15-20) 2,5 10 (8-12) 10 (8-12) 35 (30-40) 15 (12-18) 30 (20-35) sans objet - L OMS ne recommande pas les schémas thérapeutiques reposant sur deux prises hebdomadaires. Si le patient qui suit une telle posologie manque une prise, celle-ci représentera une plus grande fraction de l ensemble que s il prend son médicament trois fois par semaine ou tous les jours. Il y a alors un plus grand risque d échec thérapeutique. 68

70 En outre, les patients VIH positifs recevant une thérapie basée sur des prises bihebdomadaires ou moins fréquentes risquent davantage un échec thérapeutique ou une rechute avec une TB résistante à la rifampicine. - L OMS déconseille l utilisation de la thioacétazone en raison d un risque de toxicité grave, notamment chez les personnes infectées par le VIH. Il convient de la remplacer par l éthambutol, surtout dans les zones où l infection à VIH est répandue. La thioacétazone peut être utilisée en association avec l isoniazide au cours de la phase d entretien dans les zones où la prévalence de l infection à VIH est faible, lorsque des raisons financières s opposent à l emploi de l éthambutol Formes pharmaceutiques des antituberculeux essentiels Les formes pharmaceutiques des antituberculeux essentiels recommandées par l OMS sont : Tableau 4 : Médicaments antituberculeux essentiels -Principes actifs isolés [90] MEDICAMENTS FORME PHARMACEUTIQUE DOSAGE Isoniazide Rifampicine Pyrazinamide Ethambutol Streptomycine Comprimés Comprimés ou gélules Comprimés Comprimés Poudre dans ampoule pour injection 100 mg, 300 mg 150 mg, 300 mg 400 mg 100 mg, 400mg 1 g 69

71 Tableau 5 : Médicaments antituberculeux essentiels - Associations à doses fixes [90] MEDICAMENT Isoniazide + rifampicine FORME PHARMACEUTIQUE Comprimés Comprimés ou granulés b DOSAGE POUR PRISE QUOTIDIENNE 75 mg+ 150 mg 150 mg mg 30mg + 60 mg DOSAGE POUR PRISE TRIHEBDOMADAIRE 150 mg +150 mg 60 mg + 60 mg Isoniazide + éthambutol Comprimés 150 mg mg _ Isoniazide + Thioacétazone Comprimés 100 mg + 50 mg 300 mg mg _ Isoniazide + rifampicine + pyrazinamide Comprimés Comprimé ou granulés a 75 mg + 150mg mg 30 mg + 60 mg mg 150 mg mg mg Isoniazide + rifampicine + pyrazinamide + éthambutol Comprimés 75 mg mg mg mg _ a) A usage pédiatrique 70

72 4.5. LES MEDICAMENTS ANTITUBERCULEUX DE RESERVE : - KANAMYCINE ET AMIKACINE - CAPRÉOMYCINE - ETHIONAMIDE (OU PROTIONAMIDE) - OFLOXACINE ET CIPROFLOXACINE - CYCLOSERINE (OU TERIZIDONE) - ACIDE P-AMINOSALICYLIQUE (PAS) 4.6. MONOGRAPHIE DES MEDICAMENTS ANTITUBERCULEUX DE RESERVE KANAMYCINE ET AMIKACINE La kanamycine et l amikacine sont des bactéricides de la classe des aminosides isolés de Streptomyces. Leurs effets bactéricides in vitro et in vivo sur M. tuberculosis sont très semblables et leurs effets secondaires sont les mêmes que ceux des autres aminosides. Leur action bactéricide peut être utile chez les malades porteurs de bacilles résistants à la streptomycine. La résistance croisée entre la kanamycine et l amikacine est fréquente. Présentation et posologie Ces médicaments se présentent sous la forme d une poudre blanche stérile pour injections intramusculaires dans des ampoules scellées contenant l équivalent de 250 mg, 500 mg ou 1 g de principe actif. Ils doivent être dissous dans 2 ml de soluté injectable de chlorure de sodium à 0,9 % ou d eau pour préparation injectable. La posologie optimale est de 15 mg/kg, généralement de 750 mg à 1 g, administrés tous les jours ou 5 fois par semaine en injection intramusculaire profonde. Une rotation des points d injection permet d éviter qu ils ne deviennent douloureux. La thérapie quotidienne dure en général 3 à 4 mois. Lorsque cela est nécessaire, on peut administrer le médicament aux mêmes doses 2 ou 3 fois par semaine pendant la phase d entretien, sous réserve d une surveillance attentive des réactions indésirables. Réactions indésirables Les effets secondaires sont semblables à ceux de la streptomycine et de la capréomycine. Une ototoxicité, une surdité, des vertiges ou une néphrotoxicité réversible peuvent se produire. 71

73 Précautions d emploi Chez les insuffisants rénaux, on réduira les doses et/ou l on augmentera les intervalles entre les prises pour éviter l accumulation du produit. Le contrôle régulier de la fonction rénale s impose alors. Ces médicaments sont à éviter chez la femme enceinte, sauf en dernier recours CAPRÉOMYCINE La capréomycine est un bactéricide de la classe des polypeptides dérivé de Streptomyces capreolus. Son effet bactéricide peut être utile chez les malades porteurs de bacilles résistants à la streptomycine, à la kanamycine et à l amikacine. Il n y a aucune résistance croisée avec les autres aminosides. Préparation et posologie Le sulfate de capréomycine se présente sous la forme d une poudre blanche stérile dans des ampoules scellées contenant chacune 1000 unités, soit à peu près l équivalent d 1 g de capréomycine base. Cette poudre doit être dissoute dans 2 ml de soluté de chlorure de sodium à 0,9 %, 2 à 3 minutes étant nécessaires pour une dissolution complète. La posologie normale est de 1 g en prise quotidienne unique, avec un maximum de 20 mg/kg, pendant 40 à 120 jours. A l issue de ce délai, le nombre de prises doit être abaissé à 2 ou 3 par semaine, car le risque d effets secondaires importants augmente alors considérablement. Réactions indésirables Les effets secondaires sont semblables à ceux de la streptomycine, à savoir acouphènes et vertiges essentiellement, mais avec un moindre risque de surdité. Des lésions rénales accompagnées d une élévation de la créatinine sérique et urinaire peuvent survenir. Des cas d hypokaliémie, d hypocalcémie et d hypomagnésémie ont été également signalés. Les réactions cutanées généralisées et l hépatite s observent rarement. Les points d injection peuvent être douloureux et enfler si l injection intramusculaire n est pas assez profonde. 72

74 Précautions d emploi Il faut éviter si possible d administrer de la capréomycine à des patients atteints de troubles de l audition ou de la fonction rénale. Pendant le traitement, on surveillera les taux sériques d urée et d électrolytes. Ce produit est contre-indiqué chez la femme enceinte et n est pas conseillé chez l enfant ETHIONAMIDE (OU PROTIONAMIDE) L éthionamide et le protionamide sont des bactéricides de la classe des thioamides. Leur structure chimique ressemble à celle de la thioacétazone avec laquelle on observe fréquemment une résistance croisée partielle. (Les bacilles résistants à la thioacétazone sont souvent sensibles aux thioamides, mais l inverse est rarement vrai.) Avant l avènement de la rifampicine, l éthionamide (ou le protionamide, les deux médicaments étant similaires quant à leurs effets bactéricides et aux réactions indésirables qu ils provoquent) était un élément de base des schémas thérapeutiques conçus pour des malades tuberculeux dont les bacilles étaient résistants à l isoniazide et à la streptomycine. Administration et posologie L éthionamide et le protionamide sont administrés normalement sous la forme de comprimés contenant 125 mg ou 250 mg du produit. La dose quotidienne optimale ne doit pas dépasser 15 à 20 mg/kg ou 1 g. La posologie habituelle varie de 500 mg à 1 g par jour, selon le poids corporel et la tolérance du malade. Rares sont les personnes qui peuvent prendre plus de 750 mg par jour (750 mg pour un poids corporel de 50 kg ou plus et 500 mg pour un poids corporel inférieur à 50 kg). Il arrive que le médicament soit mieux accepté lorsqu il est pris dans du jus d orange ou du lait, après avoir bu du lait, ou au coucher pour éviter les nausées. En cas de traitement sous surveillance directe, on peut faire prendre une dose quotidienne de 750 mg de la manière suivante : 250 mg sous stricte surveillance et 500 mg en auto-administration 10 à 12 heures plus tard. Réactions indésirables On considère en général que le protionamide est moins désagréable et mieux toléré que l éthionamide, mais les réactions indésirables sont pratiquement les mêmes dans les deux cas, à savoir principalement : épigastralgie, anorexie, nausées, goût métallique et éructations sulfureuses. Des vomissements et une salivation excessive peuvent se produire. La 73

75 tolérance dépend des populations : ces médicaments sont généralement bien tolérés en Afrique et en Asie. On observe parfois des réactions psychotiques, notamment des hallucinations et des états dépressifs. L hypoglycémie est une réaction rare mais dangereuse, surtout et évidemment chez les diabétiques. Des hépatites surviennent dans environ 10 % des cas mais elles sont rarement graves. Lorsque le foie subit des lésions importantes, on observe un ictère et des manifestations hautement symptomatiques avec élévation prolongée des transaminases (6 à 8 semaines) : il faut alors interrompre le traitement. L administration prolongée de ces médicaments à forte dose peut provoquer une hypothyroïdie et un goitre car ils ont un effet antithyroïdien. Ces réactions disparaissent lorsque l on interrompt le traitement. D autres effets secondaires comme la gynécomastie, les troubles de la menstruation, l impotence, l acné, les céphalées et les neuropathies périphériques surviennent rarement. Précautions d emploi Ces médicaments ne doivent pas être administrés aux femmes enceintes car ils se sont révélés tératogènes chez l animal. Une surveillance attentive s impose dans les cas de diabète, d alcoolisme, de pathologie hépatique ou de troubles mentaux OFLOXACINE ET CIPROFLOXACINE L ofloxacine et la ciprofloxacine sont des produits faiblement bactéricides de la famille des fluoroquinolones. Tous deux ont des effets bactéricides in vitro sur M.tuberculosis. Aucun n a été soumis à des essais cliniques contrôlés approfondis mais la pharmacocinétique de la concentration minimale inhibitrice suggère que l ofloxacine serait préférable en monothérapie, au même titre que d autres médicaments efficaces. Il n y a aucune résistance croisée avec d autres antituberculeux mais une résistance croisée complète existe entre l ofloxacine et la ciprofloxacine (ainsi qu entre ces produits et les autres fluoroquinolones comme la lévofloxacine). Toutefois, cette résistance peut être incomplète si elle se manifeste à faible dose. 74

76 Présentation et posologie Les fluoroquinolones se présentent sous la forme de comprimés contenant : mg ou 400 mg d ofloxacine mg ou 500 mg de ciprofloxacine La posologie habituelle est la suivante : 600 à 800 mg (3 à 4 comprimés) d ofloxacine par jour ou à mg (4 à 6 comprimés) de ciprofloxacine par jour pendant la phase initiale. En cas de problèmes de tolérance à 800 mg, on peut ramener la dose quotidienne à 400 mg d ofloxacine pendant la phase d entretien. Pour ces deux produits, on peut administrer la dose quotidienne en une fois (notamment en cas de surveillance directe) ou en deux fois, à 12 heures d intervalle. Réactions indésirables Les réactions indésirables, peu fréquentes, sont des troubles digestifs (anorexie, nausées, vomissements) ou des symptômes en rapport avec le système nerveux central (par exemple, vertiges, céphalées, sautes d humeur et, rarement, convulsions). Précautions d emploi Ne pas donner ces médicaments aux femmes enceintes et aux enfants car ils peuvent freiner le développement et provoquer des lésions des cartilages en période de croissance. En raison du risque d interactions médicamenteuses, il convient d éviter pendant le traitement les antiacides, le fer, le zinc et le sucralfate CYCLOSERINE (OU TERIZIDONE) La cyclosérine est bactériostatique aux posologies habituelles et la térizidone est une association de deux molécules de cyclosérine. Cet antibiotique ne donne pas lieu à une résistance croisée avec d autres médicaments. Il était utile pour prévenir la résistance à l éthionamide dans les schémas thérapeutiques (éthionamide, cyclosérine, pyrazinamide ou kanamycine) utilisés avant l avènement de la rifampicine. Aujourd hui, son intérêt réside dans sa capacité à éviter l apparition de résistances à d autres médicaments de réserve. Présentation et posologie Ce principe actif est administré par voie orale dans des comprimés ou des gélules contenant : mg de cyclosérine ou mg de térizidone. 75

77 La posologie maximale est de 15 à 20 mg/kg par jour ; La posologie usuelle est la suivante : 500 à 750 mg de cyclosérine ou 600 mg de térizidone. Rares sont les patients qui tolèrent plus de 750 mg par jour, ou 500 mg par jour au cours de la phase d entretien. La dose quotidienne peut être administrée en deux prises : - Cyclosérine : 250 mg le matin et 500 mg 12 heures après. - Térizidone : 300 mg deux fois par jour à 12 heures d intervalle. Réactions indésirables Les effets indésirables sont les suivants : vertiges, troubles de l élocution, convulsions, céphalées, tremblements, insomnie, confusion mentale, dépression et troubles du comportement. Le risque le plus grave étant le suicide, il convient de surveiller attentivement l état mental du sujet traité. On a observé très rarement des réactions d hypersensibilité généralisées ou des hépatites. Précautions d emploi En raison du risque de réactions indésirables, il est essentiel d instaurer une surveillance des réactions du système nerveux central lorsque l on prescrit de la cyclosérine. Il est parfois recommandé d administrer de petites doses d un tranquillisant pour éviter des réactions indésirables mineures comme l insomnie. La pyridoxine peut atténuer les effets sur le système nerveux central. Il faut demander aux infirmières chargées du traitement des patients hospitalisés et aux familles des malades soignés en ambulatoire de signaler immédiatement tout état dépressif ou trouble de la personnalité inhabituel. On doit éviter de faire prendre de la cyclosérine ou de la térizidone à des patients ayant des antécédents d épilepsie, de maladie mentale ou d alcoolisme, et ne les utiliser qu avec de grandes précautions chez les insuffisants rénaux ACIDE P-AMINOSALICYLIQUE (PAS) Le PAS est un agent bactériostatique dont le principal intérêt résidait dans le fait qu il accompagnait utilement l isoniazide pour prévenir l apparition de résistances à ce dernier. Fréquemment utilisé il y a une trentaine d année, il ne l est plus guère aujourd hui. 76

78 Présentation et posologie Le PAS est volumineux et désagréable à prendre en raison des troubles digestifs qu il provoque. Deux formes pharmaceutiques sont sur le marché : - Des comprimés dragéifiés contenant du p-aminosalicylate de sodium à raison de 0,5 g de PAS par comprimé - Des granulés de PAS avec un enrobage acidorésistant se dissolvant rapidement en milieu neutre. Les granulés sont fournis dans des sachets contenant chacun 4 g de produit. La posologie de la forme courante (comprimés) est de 150 mg/kg ou 10 à 12 g par jour en deux prises. Le schéma recommandé est le suivant : 5 à 6 g (10 à 12 comprimés) toutes les 12 heures. La posologie quotidienne des granulés est la même. Il semblerait cependant qu une dose plus faible de granulés (4 g toutes les 12 heures, soit 8 g par jour) puisse donner des concentrations sanguines satisfaisantes et soit mieux tolérée. Réactions indésirables Les troubles de la digestion, des dermites généralisées ou d autres réactions d hypersensibilité, comme un dérèglement de la fonction hépatique, comptent parmi les principaux effets indésirables. On observe parfois des hypokaliémies. L anorexie, les nausées, les vomissements et les douleurs abdominales sont plus fréquents que la diarrhée. On peut les atténuer en administrant le médicament après une collation ou avec du lait. On ne doit pas demander au patient s il tolère le médicament, car une personne qui s attend à avoir des nausées et des vomissements risque bien davantage d éprouver de tels effets. On attendra donc plutôt qu il les signale spontanément. Dans ce cas, il peut être nécessaire de réduire légèrement les doses, puis de les ramener graduellement au niveau initial en quelques jours. En raison de l effet antithyroïdien du PAS, l administration prolongée de doses importantes peut entraîner une hypothyroïdie et un goitre. Ces réactions disparaissent à l arrêt du traitement. Précautions d emploi Il vaut mieux éviter le PAS en cas d insuffisance rénale car il peut exacerber l acidose. Le sel de sodium ne doit pas non plus être prescrit dans les cas où un régime hyposodé est indiqué. Les anciennes préparations (comprimés) contenaient un excipient (bentonite) qui freinait l absorption de la rifampicine. Les nouvelles (granulés) n ont pas un tel effet. Un test urinaire (au chlorure ferrique) est disponible [142]. 77

79 5. CONDUITE A TENIR DEVANT UN EFFET INDESIRABLE AUX ANTITUBERCULEUX La combinaison de quatre médicaments antituberculeux est associée à une forte probabilité de survenue d effets indésirables pouvant avoir différents degrés de gravité. Les effets mineurs sont en général gérables par une adaptation du traitement et/ou l instauration d un traitement symptomatique, les effets plus sérieux nécessitent en revanche, l interruption du traitement antituberculeux. Il convient de signaler que l Organisation mondiale de la santé ainsi que l Union internationale contre la tuberculose et les maladies respiratoires ne préconisent aucune stratégie de prévention des effets indésirables des antituberculeux mais recommandent de sensibiliser les patients aux symptômes pouvant orienter vers une intolérance à ce traitement [49]. Quoi qu il en soit, la conduite pratique vis-à-vis d un effet indésirable aux antituberculeux doit être raisonnée afin d éviter l interruption thérapeutique sans justification rationnelle. 5.1.Conduite à tenir devant une atteinte hépatique L hépatotoxicité représente un effet indésirable proéminant des antituberculeux dans la mesure où sa fréquence atteint 20 % [49]. Rappelons que l isoniazide et le Pyrazinamide sont les médicaments les plus pourvoyeurs d atteinte hépatique, suivis par la rifampicine ; l éthambutol est exceptionnellement hépatotoxique. La détermination de l imputabilité et l établissement d une démarche pratique reposent sur l identification de certaines données inhérentes au médicament, les modalités de son administration et l atteinte hépatique ellemême. En effet, le délai précoce de l atteinte hépatique est en faveur de l isoniazide, la survenue tardive évoque plus la responsabilité du Pyrazinamide et la rifampicine. L atteinte cytolytique est plutôt l apanage de l isoniazide et du Pyrazinamide, la cholestase oriente plus vers la rifampicine. La présence concomitante de signes d hypersensibilité telle qu une éruption cutanée, une hyperéosinophilie ou une fièvre évoque le rôle de la rifampicine qu il s agisse d un traitement intermittent ou une reprise d un traitement interrompu. Par ailleurs, la non - adaptation de la posologie de l isoniazide en fonction des concentrations sériques, fait évoquer le rôle de ce médicament. Si l atteinte hépatique est attribuée à l isoniazide, une adaptation posologique s impose. L isoniazide est alors réintroduit à la dose minimale efficace. Si la cytolyse persiste ou se potentialise, l arrêt définitif de l isoniazide sera préconisé [65]. 78

80 Si l atteinte hépatique est attribuée à la rifampicine, dans ce cas, il convient d exclure définitivement ce médicament de la pharmacopée du patient vu le mécanisme immunologique fréquemment impliqué. En présence d éléments en faveur du rôle du Pyrazinamide, il faut également contre indiquer définitivement ce médicament par crainte d une évolution péjorative notoirement décrite dans la littérature [72]. Il convient tout de même de signaler qu une atteinte hépatique est considérée légère si les taux sériques des transaminases n excèdent pas cinq fois la normale, modérée si ces taux se situent entre cinq et dix fois et sévère s ils excèdent dix fois. Toutefois, sur le plan pratique l arrêt de tous les antituberculeux s impose dans le cas où les taux des transaminases dépasseraient cinq fois la normale. La réintroduction du traitement se fera après normalisation complète du bilan hépatique en commençant par les médicaments les moins hépatotoxiques c est-àdire l éthambutol et/ou la streptomycine suivi par l introduction du reste des médicaments du moins suspect au plus suspect en fonction du contexte chronologique et sémiologique avec une surveillance étroite du bilan hépatique. Si au décours de la réintroduction de l un de ces médicaments, on note une perturbation du bilan hépatique, il faut l arrêter définitivement [49]. 5.2.Conduite à tenir devant une atteinte cutanée Tous les médicaments antituberculeux sont susceptibles d engendrer un rash cutané de différents types sémiologiques et différents degrés de gravité. Ainsi, la conduite pratique visà-vis d une atteinte cutanée secondaire aux antituberculeux dépendra de sa nature et sa gravité. Dans le cas d une atteinte modérée avec une lésion peu étendue sans atteinte muqueuse ou un simple prurit, un traitement symptomatique à base d antihistaminiques est à préconiser sans avoir recours à l interruption du traitement antituberculeux. Dans le cas d un rash érythémateux étendu associé ou non à une atteinte muqueuse et/ou une fièvre, l interruption immédiate de tout le traitement s impose. Après la régression de la symptomatologie, les médicaments seront successivement réintroduits à deux à trois jours d intervalle. L éthambutol est le premier a être réintroduit puisqu il est le moins pourvoyeur d atteinte cutanée suivi par l isoniazide puis le Pyrazinamide. Si le rash réapparaît, il faut arrêter le dernier médicament et le contre-indiquer définitivement. Si le rash ne réapparaît pas au décours de la réintroduction du troisième médicament, le quatrième est tenu pour responsable, sa réintroduction est donc non justifiée. 79

81 La survenue de pétéchies au cours d un traitement antituberculeux pourrait être en rapport avec une thrombopénie secondaire à la rifampicine. Dans ce cas, la rifampicine doit être interrompue sans être ultérieurement réintroduite [49]. Enfin, il convient de noter que l hypersensibilité cutanée rencontrée lors de l instauration d un traitement antituberculeux ; bien que relativement rare (4 à 5 % des cas) [93]; est susceptible de compromettre le déroulement du schéma thérapeutique préconisé. De ce fait, plusieurs tentatives de désensibilisation orale, surtout aux antituberculeux majeurs, ont été réalisées avec un taux de succès satisfaisant. Le protocole le plus adopté actuellement aussi bien pour l isoniazide que la rifampicine est le suivant : commencer par le dixième de la dose avec augmentation progressive par palier quotidien du dixième de la dose jusqu à atteindre la dose complète, au dixième jour. Ce protocole s est avéré efficace dans 82 % des cas pour la rifampicine et 75 % pour l isoniazide [94]. D autres protocoles de désensibilisation ont été également essayés avec des taux similaires de succès [93]. 5.3.Conduite à tenir devant une fièvre La réapparition de fièvre chez un patient sous traitement antituberculeux pendant plusieurs semaines devrait faire évoquer l origine médicamenteuse si l évolution biologique et radiologique de la tuberculose sous jacente est favorable et en l absence d éventuelle surinfection. Cette fièvre est généralement élevée (39 ) mais bien tolérée par le patient et une hyperéosinophilie peut y être associée. Après confirmation de l origine médicamenteuse, tous les antituberculeux doivent être arrêtés jusqu à la disparition complète de la fièvre (en général dans les 24 heures) puis réintroduits un à un selon l ordre suivant : éthambutol, isoniazide, rifampicine, Pyrazinamide [49]. 5.4.Conduite à tenir devant des troubles digestifs Fréquemment rencontrés au cours d un traitement antituberculeux. Les nausées, les vomissements, l anorexie et les douleurs abdominales sont les principales manifestations de l intolérance digestive de ces médicaments. Elles s observent en général au cours des premières semaines du traitement et doivent toujours inciter à la réalisation d un bilan hépatique à la recherche de signes d hépatotoxicité associée. Si l atteinte digestive est isolée, il est préconisé de changer l horaire de prise du traitement ou l administrer au cours de repas en commençant par la rifampicine. Si la symptomatologie persiste, tout le traitement antituberculeux doit être pris au cours de repas [49]. 80

82 6. MISE EN ROUTE DU TRAITEMENT Le traitement, d une durée totale de six mois, associe les deux premiers mois l INH (4 à 5 mg/kg par jour), la RMP (10 mg/kg par jour), l EMB (15 à 20 mg/kg par jour) et le PZN (20 à 30 mg/kg par jour), simplifié pour les quatre mois suivants par une bithérapie INH + RMP. L EMB n est pas indispensable en cas de souche sensible, d autant que son activité antimycobactérienne n est que bactériostatique. La seule justification systématique de l utilisation de l éthambutol en première ligne est le pourcentage relativement élevé de la résistance à l INH [44]. À l inverse, l EMB peut-être interrompu précocement à la réception de l antibiogramme lorsqu on a la certitude qu il s agit d un bacille tuberculeux multisensible. Il est bien entendu que ces schémas thérapeutiques doivent être surveillés scrupuleusement et qu un isolement respiratoire en milieu hospitalier est obligatoire si l examen direct des expectorations retrouve des bacilles acido-alcoolo-résistants (tuberculose dite bacillifère) ou, en l attente des résultats de ces examens, lorsqu il existe des arguments faisant suspecter une tuberculose bacillifère [100]. L isolement devra être maintenu pendant la phase de contagiosité maximale, qui dure de une à trois semaines après la mise sous traitement. La levée de l isolement devra également tenir compte de l évolution favorable des signes cliniques et plus particulièrement de la toux, qui est à la fois un bon reflet du contrôle de la maladie et un très bon indicateur du risque de transmission à l entourage en l absence d isolement. 81

83 En cas de doute sur une tuberculose multirésistante (antécédent de tuberculose traitée, patient en provenance d une zone où la prévalence de la multirésistance est élevée, contage avec un patient porteur d une tuberculose multirésistante), l isolement devra être prolongé jusqu à ce que ce doute soit levé. Un transfert dans une unité disposant de chambres à pressions négatives devra alors être envisagé. Il a été montré que la durée totale ne pouvait être raccourcie en deçà de six mois [120]. L efficacité de ce traitement dit «court» (six mois) n est assurée qu en cas d utilisation des trois antituberculeux majeurs : INH, RMP et PZN. Selon les recommandations de la Société de pneumologie de langue française, une trithérapie initiale INH + RMP + EMB relayée par une bithérapie INH + RMP pour une durée totale de traitement de neuf mois est indiquée en cas d intolérance ou de résistance à la PZN, qu elle soit naturelle (M. bovis) ou acquise (autres mycobactéries du complexe tuberculosis) [101]. Cependant, l observance y est probablement moins satisfaisante. Lorsque la RMP n est pas tolérée ou est contre-indiquée (interactions médicamenteuses avec les antiprotéases, notamment), le plus simple est de la remplacer par une autre rifamycine, la rifabutine, dont l efficacité est comparable mais dont la tolérance et les interactions médicamenteuses sont différentes [102, 103]. À l inverse, si on n inclut aucune rifamycine (c est-à-dire ni RMP, ni rifabutine) dans la combinaison thérapeutique, la durée de traitement devra être prolongée à 18 mois [43, 45, 46, 104]. À noter que la STM est parfois substituée à l EMB, mais son mode d administration (parentérale) et sa toxicité (rénale, cochléaire) rendent son utilisation plus délicate. 82

84 6.1.Modèles de schémas pour le traitement des adultes: Les tableaux (6) et (7) présentent des exemples de quantité de comprimés d antituberculeux à administrer en fonction du poids. Tableau 6 : Modèles de schémas pour le traitement des adultes (de la catégorie 1) avec des médicaments antituberculeux isolés [105] Phase initiale - tous les jours : H 100 mg R 150 mg Z 400 mg E 400 mg Phase d entretien - tous les jours: Soit H 100g R 150 mg Soit H 100 mg E 400 mg Phase d entretien 3 fois par semaine : H 300 mg R 150 mg POIDS EN KG >70 1, ,5 1,5 2 1,5 1, , ,5 3 2,5 2 1, , ,5 3,5 5 3,5 3,5 2,5 5 Tableau 7 : Modèles de schémas pour le traitement des adultes avec des associations de médicaments antituberculeux à doses fixes [106] POIDS EN KG Phase initiale tous les jours HRZE (75mg mg mg mg) Ou : HRZ (75 mg mg mg) Catégorie II : ajouter S (ampoule de 1 g) pendant 2 mois > , , Phase d entretien tous les jours Soit HR (75 mg mg) Catégorie II: ajouter E (400mg) Soit HE (150 mg mg) Phase d entretien 3 fois par semaine HR (150 mg mg) Catégorie II : ajouter E (400 mg) 2 1,5 1,

85 6.2. Modèles de schémas pour le traitement des enfants : Les tableaux (8) et (9) présentent des exemples de quantité de comprimés d antituberculeux à administrer en fonction du poids. Tableau 8 : Modèles de schémas (catégorie I) pour le traitement des enfants avec des médicaments antituberculeux isolés [107] POIDS EN KILOS Phase initiale - tous les jours : H 100 mg R 150 mg Z 400 mg E 400 mg S 1 g (en cas de méningite tuberculeuse) 1/2 1/2 1/2-0, , ,5 Phase d entretien - tous les jours: Soit H 100 mg R 150 mg 1/2 1/ Phase d entretien 3 fois par semaine : H 100 mg R 150 mg 1 1/2 1 1/ Tableau 9 : Modèles de schémas pour le traitement des enfants avec des associations à doses fixes de médicaments antituberculeux (formes pédiatriques) [108] POIDS EN KILOS Phase initiale tous les jours : HRZ (30mg + 60 mg mg) E 400 mg S 1 g JUSQU' A 7 1-0, /2-0,25 2-0,25 3-0, , ,50 Phase d entretien tous les jours HR (30 mg + 60mg) 1 1 1/ Phase d entretien 3 fois par semaine : HR (60 mg + 60 mg) 1 1 1/

86 7. SUIVI DU TRAITEMENT L efficacité pourra être jugée cliniquement sur la régression des symptômes ayant conduit au diagnostic de tuberculose, attendue dans les quatre premières semaines de traitement. Il n est probablement pas utile de contrôler la radiographie pulmonaire avant deux mois dans le cas d une tuberculose pulmonaire. Les prélèvements à visée mycobactériologique sont à poursuivre tous les mois jusqu à négativation des cultures dans le cas où celles-ci étaient initialement positives. On ne saurait trop insister sur la nécessité de tester la sensibilité du germe aux antituberculeux utilisés (si possible sur la primoculture), de récupérer l antibiogramme et d effectuer de nouvelles études de sensibilité si les cultures restaient positives au cours du traitement. La surveillance de la tolérance est détaillée dans le Tableau (10). La conduite à tenir en cas d altérations du bilan hépatique comporte, après vérification d une posologie bien adaptée (notamment de l INH dont la toxicité est nettement majorée audelà de 4 mg/kg par jour et du PZN dont la toxicité est nettement majorée au-delà de 25 mg/kg par jour), une surveillance rapprochée en cas d élévation des transaminases en dessous de six fois la normale (dosage hebdomadaire). Au-delà de six fois la normale, le retrait immédiat de l INH et de la PZN s impose. Tableau 10 : Surveillance minimale du traitement standard d une tuberculose pulmonaire en fonction du temps (jours [j], mois [M]). Initial j7-j15 j30 M2 M4 M6 M 9-M12 M18-M24 Consultation Bactériologie sur les crachats 1 si expectoration si expectoration Radiographie du thorax Transaminases si anomalie Créatininémie Uricémie si PZA si PZA si PZA si PZA Examen ophtalmologique si ETA si ETA 1 : L examen bactériologique précoce entre le 10e et le 21e jour de traitement est indiqué chez les malades hospitalisés en isolement respiratoire afin de vérifier la négativation de l examen microscopique direct. 85

87 Le traitement sera poursuivi par la bithérapie RMP et EMB, qui ne comporte pas de risque de sélection de résistance compte tenu de la très faible prévalence des résistances primaires combinées à ces deux produits. Après normalisation du bilan hépatique, on réintroduira l INH à dose plus faible (3 mg/kg par jour), sous surveillance hépatique rapprochée (deux par semaine). Si cette étape se passe bien, la PZN pourra être réintroduite à son tour, à posologie réduite (15 à 20 mg/kg par jour), en milieu hospitalier sous surveillance stricte du bilan hépatique (1/semaine), compte tenu de la gravité potentielle des hépatites au PZN [110,111]. L hyperuricémie est quasi constante sous PZN, par compétition de celle-ci avec l élimination tubulaire de l acide urique.en l absence de symptôme (arthrite goutteuse), il n existe pas de surveillance ni de traitements particuliers. En cas d arthralgies modérées, un traitement symptomatique (antalgique) suffit. En cas d arthralgies sévères ou persistantes, un arrêt du PZN est souvent nécessaire. L effet inducteur enzymatique de la RMP pose des problèmes d interactions médicamenteuses vis-à-vis des contraceptifs oraux (risque d inefficacité de la contraception, devant faire préférer une contraception locale) des anticoagulants oraux (AVK, à adapter selon l INR), des hormones thyroïdiennes, des digitaliques, des antiépileptiques usuels (surveiller les taux plasmatiques), ainsi que des antidiabétiques oraux. En pratique, la nécessité d adaptation posologique et/ou de surveillance biologique est assez bien intégrée par les prescripteurs lors de l introduction du traitement antituberculeux et peut se résumer par la fréquente nécessité d augmenter les doses (parfois d un facteur 2 à 3) pour maintenir l efficacité des traitements associés dont l index thérapeutique serait étroit. À l inverse, la levée de l interaction lors de l interruption de la RMP est plus compliquée à gérer du fait de la prolongation de l induction enzymatique et parfois oubliée, pouvant conduire à des accidents sévères, notamment de surdosages en AVK secondaires à la levée de l induction enzymatique. Chez un malade recevant une corticothérapie pour une maladie très corticodépendante (notamment une vascularite telle que la maladie de Horton), l interaction corticoïde-rmp doit conduire soit à éviter la RMP (ce qui pose peu de difficultés dans le cadre d un traitement de tuberculose latente), soit à remplacer la RMP par la rifabutine, soit à augmenter la posologie du corticoïde, en sachant qu une étude a montré que la RMP diminuait l aire sous la courbe de la prednisolone de 66 %, ce qui justifierait de multiplier la 86

88 posologie de la prednisolone par deux ou trois pour obtenir une efficacité comparable à ce qu elle était avant l introduction de la RMP [44]. Les modalités de la coprescription des antirétroviraux et du traitement antituberculeux, situation relativement fréquente, sont revues régulièrement en fonction de l accumulation de données concernant les interactions médicamenteuses, d une part, et des études comparant différentes stratégies d instauration des traitements antituberculeux au cours de l infection VIH d autre part [103]. Les principaux points sur lesquels les experts s accordent, en 2007, sont les suivants : - le traitement de l infection VIH n est jamais une urgence. Chez un patient infecté par le VIH et non traité chez qui on diagnostique une tuberculose, on débutera en priorité le traitement de la tuberculose, le traitement antirétroviral étant introduit à distance (délai variable en fonction du déficit immunitaire, de la tolérance du traitement antituberculeux et de l observance prévisible) ; - la RMP ne peut être prescrite si le patient reçoit une antiprotéase. On peut cependant remplacer la RMP par une autre rifamycine, la rifabutine (Ansatipine ), dont l efficacité est comparable mais dont la tolérance et les interactions médicamenteuses sont différentes [102,103]. Il faudra alors procéder à une adaptation des posologies de la rifabutine (à un quart de la dose usuelle, soit 150 mg un jour sur deux), pour toute coprescription comportant du ritonavir, alors que le traitement antirétroviral sera initialement prescrit aux posologies usuelles qui seront réévaluées en fonction des dosages pharmacologiques de l inhibiteur de protéase ; - si le traitement antirétroviral comprend de l éfavirenz, mais pas d antiprotéase, la RMP pourra être utilisée sous réserve d une augmentation de la posologie de l éfavirenz (800 mg/jour) et sous réserve, là encore, d un dosage pharmacologique précoce pour adaptation posologique [103]. 87

89 8. MESURES NON MEDICAMENTEUSES L absence de négativation des expectorations à deux mois en cas de souche multisensible doit faire rechercher avant tout une inobservance du traitement ou plus exceptionnellement un foyer nécessitant un traitement chirurgical. À l occasion de l émergence de tuberculose multirésistante, l accent avait été mis aux États-Unis sur l intérêt d une surveillance directe de l observance avec des résultats spectaculaires sur la diminution des échecs thérapeutiques (de 14 à 2,1 %), des rechutes à distance (de 20,9 à 5,5 %) et de l émergence de tuberculoses multirésistantes (de 25 à 5 %) [104]. Chaque praticien doit s assurer de la prise effective du traitement prescrit (consultations régulières, explications éclairées, voire vérification des prises médicamenteuses dans certains cas particuliers, demande de prise en charge à 100 % des soins occasionnés par la tuberculose, délivrance gratuite du traitement). Plusieurs études ont démontré une efficacité et une tolérance comparables avec des prises médicamenteuses espacées (deux ou trois fois par semaine). Ainsi, sur 125 patients traités par INH, RMP (six mois) + PZN et STM les huit premières semaines, Cohn et al. ont espacé les prises médicamenteuses à partir de la troisième semaine, au rythme de deux par semaine. Ils n ont rencontré aucun échec thérapeutique, et seulement deux rechutes à distance (avec un recul médian de 36 mois). À noter que 24 de ces patients (19 %) présentaient une tuberculose extrapulmonaire : ils ont tous guéri sans rechute à distance. Les posologies en cas de prises bihebdomadaires sont de 15 mg/kg pour INH (max = 900 mg), 10 mg/kg pour RMP (max = 600 mg), 50 à 70 mg/kg pour PZN (max = 4 g), 50 mg/kg pour EMB (max = 2,5 g) et 25 à 30 mg/kg pour STM (max = 1,5 g). Par ailleurs, l existence de formes combinées d antituberculeux peut simplifier les prises médicamenteuses et ainsi améliorer l observance. 88

90 9. CAS PARTICULIERS 9.1. Tuberculose multirésistante Le pronostic de ces tuberculoses est dépendant de la rapidité de la mise en route d un traitement efficace. La possibilité de multirésistance doit être évoquée en cas de notion de traitement antituberculeux antérieur surtout si celui-ci a été incomplet, en cas de contage suspecté avec un patient porteur d une souche multirésistante ou en cas de séjour même ancien dans une zone de multirésistance [98], surtout en cas de séropositivité pour le VIH. Il existe en France une surveillance des cas de tuberculose multirésistante depuis On en dénombre environ une cinquantaine par an (soit 0,5 à 1 % du total des cas documentés), dont les deux tiers sont des patients déjà traités et un tiers sont des patients ayant séjourné dans un pays à forte incidence de tuberculose multirésistante [99]. Le traitement initial doit comporter au moins trois antituberculeux «nouveaux» (que le patient n a jamais reçus), ou dont on est sûr qu ils ont une activité vis-à-vis de la souche responsable (antibiogramme). On ne saurait trop insister sur la nécessité de s entourer d avis très spécialisés (Centre national de référence de la résistance des mycobactéries aux antituberculeux, université Paris- VI [97,99]), pour élaborer ces schémas thérapeutiques compte tenu de : - La rareté des tuberculoses multirésistantes dont la prise en charge est, de ce fait, mal connue des cliniciens ; - Leur gravité potentielle (individuelle et collective) ; - La complexité des schémas thérapeutiques (observance, interactions, cumul des toxicités); - Les difficultés d interprétation des tests de sensibilité des mycobactéries. Outre les antituberculeux usuels (INH, RMP, EMB, PZN, STM), le praticien pourra disposer d alternatives ayant démontré leur efficacité [95,99,44]. Les aminoglycosides tels que l amikacine, la kanamycine et la capréomycine ne présentent que peu de résistances croisées avec la STM, mais leur efficacité reste controversée et leur tolérance difficile à moyen terme. Les fluoroquinolones les plus récentes semblent tout à fait intéressantes. Utilisées depuis plusieurs années, l ofloxacine et la ciprofloxacine possèdent vis-à-vis de M. tuberculosis des CMI entre 0,25 et 2 μg/ml avec des taux sériques prédictibles chez l homme de 3,5 à 5 μg/ml pour la ciprofloxacine, et 8 à 11 μg/ml pour l ofloxacine. Cela avait fait préférer l ofloxacine en première intention à la fin des années Depuis, d après les études effectuées in vitro et chez l animal, il semble que l activité de la moxifloxacine soit meilleure que celle de l ofloxacine [95,97,46]. Une première étude publiée fin 2006 a confirmé la bonne tolérance et 89

91 l efficacité de la moxifloxacine pour le traitement de la tuberculose chez l homme [112], ce qui conduit les experts à recommander de préférence l utilisation de cette fluoroquinolone qui semble la plus efficace contre la tuberculose parmi celles disponibles en France en Le linézolide possède une activité séduisante dans les modèles expérimentaux, confirmée dans de petites séries, mais on se heurte à la mauvaise tolérance de ce produit lorsqu il est utilisé sur des durées prolongées avec des risques élevés d hématotoxicité, de neurotoxicité et de cytopathies mitochondriales potentiellement fatales [113,114]. L utilisation du linézolide à demi-dose (600 mg/jour) a été proposée pour le traitement de certaines tuberculoses multirésistantes, afin d en diminuer la toxicité sur des durées prolongées, mais la tolérance restait médiocre au-delà de plusieurs semaines [142]. Il existe des arguments in vitro pour l efficacité de l association amoxicilline + acide clavulanique à très fortes doses, de l azithromycine, de la clarithromycine et de la clofazimine (utilisées pour d autres mycobactéries : Mycobacterium leprae et mycobactéries atypiques), mais les CMI vis-à-vis de M. tuberculosis sont très élevées par rapport aux concentrations sériques obtenues chez l homme et ces produits sont très peu utilisés dans cette indication. Des antituberculeux plus anciens tels que l éthionamide, l acide para-aminosalicylique (PAS) et la cyclosérine peuvent être indiqués malgré une tolérance médiocre, notamment neurologique pour la cycloserine, digestive pour les autres. Lorsqu il s agit d une multirésistance «isolée» (résistance uniquement à l INH et à la RMP), l OMS recommande l utilisation de quatre molécules bactéricides (un aminoside, une fluoroquinolone, l éthionamide et le PZN) pour une durée de 21 à 24 mois. L intérêt d un geste chirurgical doit être discuté au cas par cas après concertation multidisciplinaire. Elle s est parfois révélée d un précieux secours [115] Tuberculose chez l immunodéprimé Les schémas actuels proposés chez l immunocompétent ont montré une efficacité comparable chez l immunodéprimé, y compris aux stades avancés du sida [116]. Avant l avènement des trithérapies, l attention avait été attirée sur la fréquence anormalement élevée des effets indésirables dans cette population lors du traitement antituberculeux, comme ça a été démontré pour le cotrimoxazole : une étude rétrospective parisienne portant sur 109 patients traités selon les régimes antituberculeux standardisés, retrouvait 46,2 % d effets indésirables chez les patients coïnfectés par le VIH, contre 14 % en l absence d infection VIH. Le médicament le moins bien toléré était le PZN, avec 35,7 % d effets indésirables (principalement l élévation des transaminases). Cependant, cette préoccupation n a pas été 90

92 vérifiée dans des études plus récentes [109], et il se pourrait que cette mauvaise tolérance initialement décrite soit plus liée à l état général des patients (notamment nutritionnel) qu à l infection VIH Tuberculose extrapulmonaire La nécessité d un traitement prolongé au-delà de six mois pour les tuberculoses extrapulmonaires est une notion encore très répandue dans les esprits (et dans les pratiques), même si elle ne repose sur rien : la diffusion tissulaire des antituberculeux est excellente, y compris dans l os ou le système nerveux central, et l inoculum bacillaire souvent plus faible que dans les formes pulmonaires, notamment cavitaires. Parmi les circonstances où la majorité des prescripteurs allonge considérablement la durée de traitement, les spondylodiscites tuberculeuses disposent pourtant d études portant sur plusieurs centaines de patients, avec un suivi jusqu à 15 ans, qui montrent qu un traitement de six mois fait aussi bien que des traitements de 9 ou 18 mois [117,118]. On peut donc traiter les tuberculoses ostéoarticulaires avec des schémas classiques de six mois, sans arrière-pensée. À l inverse, aux États-Unis comme en France, on recommande de prolonger le traitement pour une durée totale de 9 à 12 mois pour les formes neuroméningées [43,44] Indications de la corticothérapie Des données disponibles en 2007, on peut extraire les éléments suivants : la corticothérapie, si elle est jugée nécessaire, peut être proposée au cours du traitement de toutes les formes de tuberculose. En effet, une constante retrouvée à travers les multiples études réalisées est l absence d effet délétère des corticoïdes sur l évolution de cette maladie infectieuse pourvu que le traitement antituberculeux soit efficace (bonne observance, absence de multirésistance). Les modalités d administration de cette corticothérapie sont mal définies, mais il semble qu une durée minimale de quatre semaines soit nécessaire, avec des doses initialement importantes (exemple : 1 mg/kg par jour d équivalent prednisone) et une décroissance progressive. Les principaux effets indésirables décrits avec ces durées de corticothérapie sont les troubles neuropsychiatriques et l effet rebond à l arrêt des corticoïdes [119]. Certaines localisations bénéficient clairement de la corticothérapie et sont donc des indications systématiques de la corticothérapie. En premier lieu, on cite la péricardite (à la phase aiguë, la corticothérapie permet une résorption plus rapide des épanchements, un 91

93 moindre recours aux drainages et une diminution de la mortalité ; à des stades plus tardifs, elle permet une résolution plus rapide des symptômes et un retour précoce à une activité physique normale) et la tuberculose neuroméningée. Pour cette dernière indication, une méta-analyse de la base de données «Cochrane», publiée en 2000, avait établi que les corticoïdes améliorent le pronostic au cours du traitement des méningites tuberculeuses de l enfant, mais le nombre limité d adultes ayant été inclus dans ces études randomisées. ne permettait aucune conclusion pour les patients âgés de plus de 14 ans. GE Thwaites et al. ont récemment comblé cette lacune en présentant une étude randomisée, en double insu, portant sur 545 patients âgés d au moins 14 ans ayant été pris en charge à Ho Chi Minh Ville, Vietnam, pour une méningite tuberculeuse, entre avril 2001 et mars 2003 [120]. La principale information de cette étude à grande échelle, rigoureusement conduite, en double insu, est que l utilisation des corticoïdes à fortes doses durant les premières semaines du traitement antituberculeux améliore la survie des méningites tuberculeuses de l adulte, ce qui n avait jamais été démontré auparavant. Il faut cependant, souligner l absence de bénéfice sur les séquelles neurologiques. L autre surprise de cette étude est l observation d un effet relativement homogène de la corticothérapie, quelle que soit la gravité de l état neurologique lors de l initiation du traitement. En effet, la plupart des experts considéraient jusqu ici que le bénéfice de la corticothérapie était probablement maximal dans les formes de gravité intermédiaire. La corticothérapie est également discutée lors de pleurésie tuberculeuse, lorsqu il existe des signes de compression ainsi qu en présence de signes constitutionnels majeurs bien que son intérêt n ait pas été démontré. Il va de soi que l introduction de corticoïdes sousentend une certitude de l efficacité bactériologique du traitement institué, à savoir qu il s agit bien d une tuberculose et que celle-ci est sensible au traitement prescrit Tuberculose et grossesse Les risques médicamenteux sont à comparer aux risques qu une tuberculose évolutive fait courir à la mère et à l enfant. Les quatre antituberculeux recommandés en première intention ont tous un profil de tolérance très satisfaisant au cours de la grossesse [121]. Cependant, le schéma thérapeutique recommandé en France comme aux États-Unis ne contient pas le PZN en raison du manque de données concernant une éventuelle tératogénicité. Il comprend donc RMP et INH pendant neuf mois auxquels l EMB est rajouté les deux premiers mois [43]. Cela tient compte de la tératogénicité établie de la STM (surdité congénitale) et de celle, possible, du PZN (contre indiqué, mais sans toxicité rapportée : une 92

94 grossesse découverte sous PZN ne doit pas être interrompue). L INH doit être associé à de petites doses de pyridoxine (4 à 10 mg par jour) pour prévenir la survenue de neuropathies périphériques carentielles dont la grossesse est un facteur de risque (avec la malnutrition, l alcoolisme et l insuffisance hépatique). Enfin, le risque hémorragique postnatal, rare mais grave, est prévenu par l administration quotidienne systématique de vitamine K1 (20 mg PO) pendant le dernier mois de grossesse Tuberculose chez l enfant La tuberculose se dissémine plus rapidement chez les enfants de moins de quatre ans, ce qui souligne l urgence du diagnostic dans cette tranche d âge. En revanche, on ne signale que peu de différences avec le traitement préconisé chez l adulte, si ce n est l usage de posologies adaptées au métabolisme de l enfant : INH 5 à 10 mg/kg par jour (maximum 300 mg/jour) ; RMP 10 à 20 mg/kg par jour (maximum 600 mg) ; PZN 20 à 30 mg/kg par jour (maximum 2 g) et EMB 15 à 25 mg/kg par jour (maximum 2,5 g). Pour ce dernier, la difficulté de surveillance ophtalmologique avant six ans peut faire préférer une trithérapie initiale (INH + RMP + PZN) plutôt que le remplacement de l EMB par la STM (20 à 30 mg/ kg par jour, maximum 1 g). Il est habituellement admis que la tuberculose osseuse, méningée et la miliaire chez l enfant nécessitent un an de traitement (dont trois mois de quadrithérapie initiale par INH, RMP, PZN et EMB), de même que les tuberculoses congénitales [43,101]. 93

95 IX. PREVENTION 1. INVESTIGATIONS AUTOUR DES CAS DE TUBERCULOSE-MALADIE OU DE TUBERCULOSE-INFECTION RECENTE [161]. 1) Objectifs Les objectifs de l investigation sont doubles. Il s agit non seulement d identifier et de traiter les personnes malades pouvant être des sources d infection dans le but d interrompre la chaîne de transmission, mais aussi d identifier les personnes récemment infectées et leur offrir le cas échéant un traitement de la tuberculose-infection. Le but de cette démarche est d empêcher que leur infection n évolue à court terme vers une tuberculose-maladie. 2) Évaluation initiale La découverte d un cas de tuberculose-maladie ou infection doit conduire à évaluer le risque de transmission du bacille tuberculeux et les facteurs de risque individuels des personnes vivant dans l entourage du cas dépisté. La découverte d un cas de tuberculose infection doit conduire, s il s agit d une infection récente, à la recherche d un contaminateur. 3) Évaluation du risque de transmission Elle repose sur l évaluation de trois types d éléments. Les caractéristiques du cas index, les types de contacts avec son entourage, ainsi que les conditions environnementales du lieu de transmission doivent être passées en revue systématiquement. Le cas index et ses caractéristiques. Quatre types de facteurs peuvent influencer le risque de transmission. Les caractéristiques à évaluer sont celles qui témoignent de la capacité du malade à produire des aérosols de particules contenant des bacilles tuberculeux Caractéristiques bactériologiques La présence de BAAR à l examen microscopique direct d au moins 2 frottis d expectoration (ou tubage gastrique, lavage bronchoalvéolaire) est le signe d une contagiosité maximale. En cas de négativité de l examen microscopique direct et de la culture de l expectoration, la contagiosité peu être considérée comme négligeable. Un minimum de trois échantillons successifs est requis pour affirmer cette négativité Caractéristiques radiologiques La présence de cavernes est associée à un risque accru de transmission (inoculum important). 94

96 Caractéristiques cliniques Certaines manifestations cliniques sont associées à un risque accru de transmission : - la forme pulmonaire de la tuberculose ; - la laryngite tuberculeuse ; - l intensité et la durée de la toux ; - les expirations forcées spontanées (chants, cris) et provoquées par des manoeuvres particulières (aérosols, kinésithérapie) Traitement La résistance à un seul antituberculeux de première ligne (ex. : l isoniazide) n a pas d effet sur la contagiosité. A contrario, la multirésistance (résistance à la fois à l isoniazide et à la rifampicine) allonge la période de contagiosité et, de ce fait, de transmission. En pratique, on considère que la contagiosité, qui diminue de façon rapide, devient négligeable pour les sujets contacts sains après 1 à 3 semaines quand le sujet ne tousse plus et n a plus de fièvre sous traitement efficace et bien conduit. Le type de contacts entre le cas index et son entourage. Les éléments à évaluer sont la proximité des personnes en contact avec le cas de tuberculose contagieuse, et le temps passé au contact de ce cas. En effet, la durée d exposition influence le risque de transmission, on sait que la moitié des microgoutellettes infectantes reste dans l air 30 minutes environ après une toux. Ces éléments permettent de classer les contacts en trois catégories : - contact étroit : personnes habitant sous le même toit ou personnes partageant la même pièce pendant de nombreuses heures par jour ; - contact régulier : personnes partageant régulièrement le même lieu fermé ; - contact occasionnel : personnes partageant occasionnellement le même lieu fermé. Les membres de la famille vivant dans le même foyer que le cas contagieux sont toujours classés dans la catégorie des contacts étroits et c est parmi eux que le dépistage sera conduit en priorité L environnement La transmission du bacille tuberculeux s effectue exclusivement par voie aérienne, par l intermédiaire d aérosols de mucus contenant des bacilles qui, en se desséchant, restent en suspension dans l air. Tout facteur susceptible d influencer la concentration des bacilles dans l air ambiant agira sur le risque de transmission. Les conditions les plus favorables sont réunies dans un lieu fermé partagé par le malade contagieux et son entourage. Le premier 95

97 facteur à évaluer est le volume de ce lieu fermé : plus il est faible, plus la concentration est grande. Dans une collectivité, il est recommandé de procéder à l évaluation des locaux, en tenant compte des éléments suivants : - les pièces fréquentées ou non par le malade contagieux ; - la circulation de l air entre les pièces. L aération ou ventilation de la pièce avec l air extérieur diminue la concentration des bacilles mais, pour qu elle soit efficace, elle doit répondre à certains critères (notamment assurer un renouvellement suffisant de l air) et la porte doit être maintenue fermée ; - l existence d une pression positive dans la pièce où se trouve le cas contagieux (pression supérieure à celle du couloir et des pièces avoisinantes) favorise la diffusion des particules infectées à l extérieur de la pièce, surtout à l ouverture des portes ; - les systèmes de ventilation en circuit fermé favorisent la dispersion des bacilles. 4) Stratégies d investigations 4.1. Dans quelles situations entreprendre les investigations? Devant tout cas de tuberculose contagieuse nouvellement diagnostiqué, il faut entreprendre une recherche des cas de tuberculose-maladie et de tuberculose infection dans l entourage. La priorité est de dépister et de traiter les cas secondaires (contaminés). Le dépistage, à la recherche des cas secondaires, sera entrepris sans attendre les résultats de la culture si l examen microscopique direct de l expectoration est positif ou s il existe de forts arguments présomptifs et des personnes particulièrement vulnérables dans l entourage. Sinon, il sera commencé dès la confirmation d une positivité à la culture de l expectoration du cas index. Dès l instant qu une tuberculose-infection récente ou une tuberculose extrapulmonaire (ganglionnaire, pleurale...) est prouvée, il convient de mettre en place une stratégie d investigation visant à rechercher le contaminateur. Il est possible que les deux stratégies (recherche de cas secondaires et recherche du contaminateur) doivent être conduites simultanément, notamment dans une collectivité. 5) Investigations autour d un cas de tuberculose - infection récente Le dépistage du contaminateur («source» d infection) est établi par la radiographie thoracique. Le dépistage seraconduit suivant le même principe des cercles concentriques, d abord parmi les membres de la famille ou, dans une collectivité, chez les personnes en contact étroit avec le cas. Le traitement du contaminateur doit être institué immédiatement, selon la démarche diagnostique et thérapeutique habituelle (voir chapitres correspondants). 96

98 Devant plusieurs cas de tuberculose-infection récente diagnostiqués dans une même collectivité, le dépistage sera effectué également dans la catégorie des personnes en contact étroit avec chaque cas. De plus, et avant de se livrer à un dépistage radiologique étendu, la recherche d activités communes ou d appartenance à un groupe commun à ces cas doit être conduite de façon approfondie, ce qui permettra d orienter éventuellement sur une circonstance commune d infection. Lorsque le contaminateur est identifié, un dépistage est conduit dans son entourage à la recherche d autres personnes éventuellement infectées. 6) Investigations autour d un cas de tuberculose contagieuse Les investigations réalisées dans l entourage familial et collectif doivent être distinguées. Entourage familial (cf. Fig. 3). Toutes les personnes de l entourage, quel que soit leur âge, doivent bénéficier d une IDR à la tuberculine, d une radiographie thoracique et d une consultation médicale au temps initial du dépistage (T0). Un suivi pendant 18 mois est nécessaire. Les examens à réaliser aux différents temps du dépistage sont précisées dans les schémas suivants. Les enfants âgés de moins de cinq ans doivent être systématiquement pris en charge par un pédiatre. Entourage collectif (cf. Fig. 4). Il s agit d abord de définir le degré de proximité : - pour l entourage étroit, le même protocole que pour l entourage familial est appliqué ; - pour l entourage régulier et occasionnel, le dépistage se fera par une IDR à T0 et une à T3 mois Figure 3 : Conduite à tenir dans l entourage familial d un cas de tuberculose pulmonaire avec des BAAR à l examen direct. 97

99 Figure 4 : Conduite à tenir dans l entourage collectif d un cas de tuberculose pulmonaire avec des BAAR à l examen direct chez un élève ou un enseignant. 98

100 2. ISOLEMENT AERIEN Il fait partie des mesures à prendre en cas de tuberculose contagieuse (pulmonaire, bronchique ou laryngée). Ces mesures d isolement respiratoire sont à mettre en place dès la suspicion de tuberculose respiratoire et ne sont interrompues que lorsque le diagnostic présomptif initial a été écarté. La durée de l isolement est en moyenne de 15 jours, mais varie selon la réponse clinique au traitement : amélioration de la toux, de l état général ; négativation des examens de crachats ; intensité de l inoculum de départ (présence de cavernes) ; présence d immunodéprimés. Idéalement, la chambre devrait être en dépression : cette mesure étant souvent difficile à mettre en oeuvre techniquement, c est surtout dans les services à risque élevé avec patients à risque de multirésistance que l équipement de telles chambres avec SAS devrait être envisagé. Un masque de protection respiratoire doit être porté par toute personne entrant dans la chambre. L efficacité du masque dépend de sa capacité de filtration et de son adhérence au visage évaluée dans des conditions normalisées (norme EN 149). On doit choisir au minimum un masque FFP1, au mieux FFP2, surtout dans certaines situations à risque : intubation, expectoration induite, tuberculose multirésistante. Une formation à leur utilisation est indispensable. 3. LA VACCINATION 2.1. Historique du BCG et de la vaccination Le BCG est un vaccin bactérien vivant qui dérive d une souche de Mycobacterium bovis isolée par Nocard à partir d une lésion de mammite tuberculeuse présente chez une vache, puis cultivée à partir de 1908 par Calmette et Guérin (d où le nom de Bacille de Calmette et Guérin ou BCG). Ces bactériologistes effectuent de nombreux repiquages jusqu à perte de virulence de la souche. Ils constatent que les jeunes bovins vaccinés, vivant au contact d animaux tuberculeux, sont nettement plus résistants à la tuberculose que les nonprotégés. La première vaccination humaine a lieu en 1921 à la crèche de la maternité de l hôpital de la Charité à Paris. À partir de 1924, praticiens et surtout dispensaires commencent à vacciner, avec l aide de l Institut Pasteur. Calmette distribue alors sa souche de virulence atténuée à de très nombreux bactériologistes qui repiquent celle ci, donnant naissance à des centaines de souches «filles». En 1927, Calmette menant une enquête dans 500 dispensaires 99

101 chez des enfants de 0 à 1 an rapporte une mortalité par tuberculose de 0,8 % chez les vaccinés contre 24 % chez les sujets non vaccinés. L efficacité de ce vaccin est cependant largement discutée, une partie de la communauté scientifique réfutant les preuves expérimentales et épidémiologiques relatives à l innocuité et l efficacité du vaccin. Les pays se répartissent rapidement entre ceux qui y sont hostiles (Grande-Bretagne, Australie, États- Unis), les pays convertis (France et ses colonies, Roumanie, Russie, Grèce, Belgique, Pologne, etc.) et les pays sceptiques (Allemagne, Suisse, Autriche, etc.). Figure 5 : Arbre généalogique des différentes souches de BCG (source : Roland Brosch, Institut Pasteur). En 1949, le «Premier congrès international du BCG» qui se tient à Paris, sous l égide de l Institut Pasteur, conclut que le vaccin est le moyen le plus efficace de prévention de la tuberculose. Le processus administratif est engagé et l obligation vaccinale est votée en Cette obligation légale n entraîne pas une généralisation rapide de la vaccination. Durant les années 1960, les études menées dans plusieurs régions françaises montrent des couvertures vaccinales à 6 ans variant entre 10 et 33 %. En 1997, elle atteint 95 % au niveau national à cet âge. [123] 2.2. Le vaccin Toutes les souches productrices du vaccin ont pour origine la souche préparée entre 1908 et 1921 par Calmette et Guérin. Il s agit d une souche vivante de Mycobacterium bovis atténuée par 231 passages sur milieux de culture. Cette souche a été distribuée dans différents laboratoires dans le monde. Les conditions d entretien et de maintien en culture variant entre 100

102 les laboratoires producteurs, plusieurs souches se sont différenciées jusque dans les années À partir de ce moment, les techniques de lyophilisation permettant de conserver les bactéries vivantes durant de très longues périodes se sont développées et un protocole a défini la production des ampoules de bactéries lyophilisées constituant le lot de semence secondaire à partir d une ampoule d un stock de semence primaire. Selon l Organisation mondiale de la santé (OMS), les vaccins étaient produits en 2001 par 18 fabricants et sept souches sont actuellement utilisées dans cette production. Selon les souches utilisées, la concentration oscille entre et bacilles par dose pour la vaccination intradermique. Les souches les plus utilisées sont les souches Copenhague (provenant en 1931 du 423 e passage), Tokyo (culture envoyée de France en 1925) et Glaxo (dérivé du e passage de la souche Copenhague) ou Pasteur (clonée en 1961). Elles diffèrent entre elles par leur thermostabilité, leur immunogénicité, mais aussi en fonction des processus industriels mis en oeuvre par chaque producteur. À partir de la fin 2005, le seul vaccin BCG disponible en France sera celui préparé par le Statens Serum Institute (Copenhague) à partir de la souche danoise 1331, développée à partir de la souche originelle de l Institut Pasteur (Figure.5). Ce vaccin n existe qu en préparation pour administration par voie intradermique. La vaccination BCG par multipuncture ne sera donc plus possible Administration du vaccin L injection par voie intradermique se fait avec une aiguille courte biseautée de 25/0,5 mm à 26 gauge/0,45 mm. Le vaccin se présente sous forme lyophilisée, à conserver entre 2 et 8 C. Il doit être reconstitué avec le solvant fourni lors de l utilisation. Sa contenance est de 10 ml. La dose vaccinale est de 0,1 ml, à partir de l âge de 1 an, et 0,05 ml en deçà. La présentation du flacon correspond donc à 20 doses pour l enfant de moins de 1 an, 10 doses au delà. Une fois reconstitué sous forme liquide, sa durée de conservation est limitée à 4 heures. Il est sensible à la lumière et doit être maintenu à l obscurité. Le site recommandé est la partie postéroextérieure du bras, à l union du tiers moyen et tiers supérieur (à gauche de préférence). L administration par voie intradermique doit conduire à la formation, au point d injection, d un phénomène de «peau d orange». Une papule indurée apparaît dans les 2 à 4 semaines qui suivent l injection, suivie d une pustule qui évolue en 6 à 8 semaines et qui guérit durant le 3 e mois, laissant une cicatrice au point d injection. 101

103 2.4. Contrôle de la réponse vaccinale Ce contrôle appréciait l hypersensibilité retardée induite par le vaccin. Il s effectuait à l aide d un test cutané à la tuberculine administré par voie intradermique (intradermoréaction ou IDR) ou percutanée, effectué entre 3 et 12 mois après la vaccination. La fréquence des contrôles avait été réduite en 1996, puisqu en cas de résultat positif, il n y avait plus lieu d effectuer de nouveaux tests avant l âge de ans. Depuis juillet 2004, il n est plus recommandé de test tuberculinique à titre systématique, en particulier après la vaccination BCG [124,125] Contre-indications et effets indésirables du BCG Contre-indications Les contre-indications de la vaccination BCG ont été précisées dans l arrêté du 13 juillet 2004 [124]. Elles sont exceptionnelles et sont les suivantes : - Contre-indications définitives : déficits immunitaires congénitaux ou acquis, notamment dus au virus de l immunodéficience humaine (VIH) ; - Contre-indications temporaires : dermatoses en évolution. Un enfant né de mère infectée par le VIH présente une contre-indication au vaccin BCG aussi longtemps que la preuve de sa non-infection par le VIH n a pas été faite. Par ailleurs, la vaccination par le BCG n a pas lieu d être réalisée chez les sujets dont l IDR à la tuberculine est positive, ni chez ceux qui ont déjà reçu un premier BCG, même en cas d IDR négative Effets secondaires La fréquence des incidents et accidents postvaccinaux est relativement faible. Le plus souvent, on n observe pas d élévation thermique ni de modification de l état général à la suite de la vaccination. Le seul stigmate est la cicatrice gaufrée dépigmentée au point d injection. Une adénite inflammatoire dans le territoire ganglionnaire correspondant au site de vaccination apparaît parfois, avec une fréquence variant avec l âge du vacciné et l expérience du vaccinateur ; elle est parfois liée à une dilution insuffisante de la souche vaccinale. On estime en général que la fréquence de cette adénite se situe entre 1 pour et 5 % [126]. On considère qu une fréquence d adénopathies postvaccinales au-dessus de 0,5 % à 1% doit faire soupçonner une technique inappropriée. Cette adénite disparaît en quelques 102

104 semaines. Certains enfants (0,1 %), le plus souvent âgés de moins de 2 ans, présentent une adénite suppurée qui peut se prolonger, voire se fistuliser. Ces adénites peuvent nécessiter une incision et un traitement antibiotique. D autres complications peuvent exceptionnellement survenir, telles que : - lupus au site d injection (environ 1/ enfants) ; - ostéite à BCG (environ 1/ enfants) ; elles se développent entre 4 mois et 12 ans après la vaccination. Les épiphyses des os longs sont les plus touchées. Elles semblent être liées à une souche particulière, la souche Gothenburg, utilisée dans le passé dans les pays scandinaves [127]. La BCGite disséminée révèle un trouble grave de l immunité. Cette complication est très sévère, parfois mortelle. Elle se retrouve, pour environ un tiers des cas, chez les enfants présentant un déficit immunitaire combiné sévère (DICS), pour un autre tiers chez des enfants présentant un déficit de l axe interleukine 12-interféron c, et pour le tiers restant chez des enfants atteints d autres maladies génétiques actuellement non identifiées. L incidence des DICS est estimée à environ un cas pour naissances et le nombre total de BCGites est estimé à une douzaine de cas par an en France. [128] Au-delà de ces infections sévères, l analyse des données françaises de pharmacovigilance recueillies durant ces cinq dernières années confirme le profil de sécurité d emploi des deux vaccins utilisés en France (intradermique et multipuncture), à savoir une prédominance d effets locaux postvaccinaux dont la majorité concerne des abcès au site d injection (plus de 60 % de l ensemble des effets locaux rapportés après administration de ces deux vaccins). L analyse de ces effets secondaires montre que, dans la majorité des cas, ces effets sont liés à un mauvais usage (BCG administré à la place d un test tuberculinique) ou à un surdosage (AFSSAPS). 3. EFFICACITE DU BCG CONTRE LA TUBERCULOSE (Résultats d études) Les évaluations concernant le BCG ont commencé durant la décennie 1930 et les résultats obtenus jusque durant les années 1970 étaient très hétérogènes, allant d une efficacité nulle, voire négative, à une efficacité de 80 %. À la suite de la grande enquête menée à Chingleput en Inde, dans les années 1970, qui devait servir d étude de référence et qui avait 103

105 conclu à l inefficacité du BCG, de nombreuses études ont été réalisées, portant en particulier sur la protection conférée par une vaccination BCG précoce contre la tuberculose de l enfant. Deux métaanalyses publiées au début des années 1990 ont permis de confirmer l efficacité du BCG dans la prévention des méningites et des miliaires tuberculeuses de l enfant, avec un pouvoir protecteur estimé entre 64 % et 86 % selon le type d analyse. En revanche, les estimations de l efficacité du BCG contre les formes pulmonaires étaient plus hétérogènes. [129] Une troisième méta-analyse, n ayant inclus que les études ayant porté sur la vaccination des nouveau-nés et des nourrissons, a montré une protection contre l ensemble des formes de tuberculose de l ordre de 50 %. [130] Une des méta-analyses publiées a exploré les facteurs pouvant expliquer la variabilité des estimations d efficacité du BCG selon les études. Dans les essais prospectifs, deux facteurs expliquent à eux seuls la variabilité observée : la qualité des études et la distance visà-vis de l équateur du lieu de l étude. [129] Ce dernier facteur reflète vraisemblablement en grande partie la différence de prévalence des mycobactéries de l environnement. En effet, un contact avec ces bactéries offre un certain degré de protection qui, s il a lieu préalablement à la vaccination, diminue d autant la protection conférée par l administration ultérieure du BCG. Une étude récente comparant les réponses immunitaires à la vaccination entre des adolescents vivant au Malawi et au Royaume-Uni conforte cette hypothèse. [186] En tout état de cause, la protection conférée par le BCG entraîne essentiellement une protection individuelle du sujet vacciné. En effet, le BCG protège contre les formes extrapulmonaires de l enfant, qui ne sont pas des maladies contagieuses, et probablement dans une certaine mesure contre les formes pulmonaires de l enfant, exceptionnellement bacillifères. Ce vaccin n a donc pratiquement pas d impact sur la circulation du bacille tuberculeux, liée à la fréquence de la tuberculose pulmonaire bacillifère de l adulte, forme sur laquelle le BCG n est très vraisemblablement pas efficace. Il s agit donc d un vaccin que l on peut qualifier d «égoïste», sans effet de protection collective, ce qui explique le peu de différence dans les tendances épidémiologiques globales de la tuberculose entre des pays, a priori relativement comparables, vaccinant ou ne vaccinant pas avec le BCG. Cependant, le suivi de l épidémiologie de la tuberculose dans les pays qui ont décidé d interrompre la 104

106 vaccination BCG confirme l impact de cette décision sur l incidence de la tuberculose de l enfant. 4. IMPACT EPIDEMIOLOGIQUE DE LA PRIMOVACCINATION BCG Plusieurs publications relatent l impact d une modification de la politique de vaccination BCG sur l épidémiologie de la tuberculose Expérience suédoise d arrêt de la vaccination En 1975, la Suède a décidé d interrompre la vaccination systématique des nouveaunés. L incidence globale de la tuberculose a continué à décroître au même rythme après la vaccination qu avant. Cependant, chez les enfants, une augmentation du nombre de cas a été observée après L incidence de la tuberculose chez les enfants de moins de 5 ans est passée de un cas pour enfants pour les cohortes nées avant 1975 à 8,1 pour pour celles nées entre 1975 et Cette augmentation a surtout porté sur les enfants nés de parents étrangers chez qui l incidence a été multipliée d un facteur 15. Les autorités de santé ont donc renforcé, au début des années 1980, la recommandation de vaccination des enfants à risque élevé de tuberculose (essentiellement les enfants issus de familles venant de pays à forte prévalence, qu ils soient nés en Suède ou à l étranger). Cette mesure a permis de réduire l incidence de la maladie dans la cohorte des enfants nés entre 1981 et 1985 à quatre cas pour enfants. En particulier, la diminution de l incidence de la tuberculose chez les enfants ciblés par le BCG, concomitante d une augmentation de la couverture vaccinale dans cette population, de 35 à 79 %, a permis d estimer l efficacité du BCG entre 62 et 85 %. Cependant, à la fin des années 1980, malgré cette vaccination sélective, l incidence de la tuberculose restait supérieure chez les enfants de parents étrangers à celle observée chez les enfants de parents suédois Expérience tchèque d arrêt de la vaccination La vaccination BCG systématique des nouveau-nés a été interrompue dans une région de la République tchèque en 1986 et remplacée par une vaccination sélective des enfants à risque (enfants vivant au contact de malades tuberculeux ou enfants pour lesquels un suivi tuberculinique régulier paraissait difficile). Comme en Suède, une augmentation de l incidence de la tuberculose chez l enfant a été observée et l efficacité du BCG, calculée par 105

107 comparaison avec l incidence de la tuberculose chez l enfant dans le reste du pays, a été estimée entre 65 et 80 %. Cependant, le faible excès de cas observé, lié à l interruption de la vaccination systématique, a été jugé par les auteurs comme étant compensé par le bénéfice apporté par la possibilité d utiliser le test tuberculinique comme outil de diagnostic de l infection tuberculeuse. [132] 4.3. Expérience allemande d arrêt de la vaccination En juin 1975, la vaccination BCG des nouveau-nés a été totalement interrompue en République fédérale d Allemagne (RFA) alors qu elle était maintenue en République Démocratique d Allemagne (RDA). À partir d août 1977, elle a légèrement repris mais la couverture est restée inférieure à 10 %. Pendant la période du 1 er juin 1977 au 31 décembre 1978, à l issue d une surveillance active dans les deux pays, 57 cas de méningites tuberculeuses ont été diagnostiqués en RFA pour une cohorte de naissances de 2,1 millions de nouveau-nés alors qu en RDA, où la couverture des nouveau-nés était proche de 100 %, aucune méningite tuberculeuse n a été notifiée pour une cohorte de naissances de 0,8 million de nouveau-nés. Les auteurs insistent sur la similitude de la situation épidémiologique de la tuberculose en 1975 entre les deux pays et de l accès et de la qualité des soins. Ils concluent à l intérêt de la vaccination BCG dans la prévention des méningites tuberculeuses de l enfant, même dans les pays de faible endémicité de tuberculose. [133] 4.4. Expérience irlandaise de diversité des politiques vaccinales BCG Une comparaison des motifs d hospitalisation entre les comtés où la vaccination BCG était pratiquée à la naissance et ceux où elle ne l était pas a été effectuée en Irlande pour la période Elle a montré un risque relatif (RR) de tuberculose de 3,8 (intervalle de confiance [IC] 95 % : [1,7-8,9]) chez les enfants de moins de 15 ans pour les comtés ne vaccinant pas à la naissance. La responsabilité de la vaccination dans la différence observée était attestée par l absence de différence entre les deux types de comtés pour les taux d incidence de la tuberculose au-delà de 15 ans, résultat en faveur de la comparabilité des comtés vaccinant et ne vaccinant pas, quant à leurs caractéristiques sociodémographiques. [134] Une seconde étude irlandaise a confirmé ces résultats : elle a montré un RR de présenter une tuberculose, pour les enfants de moins de 15 ans vivant dans les comtés ne vaccinant pas à la naissance par rapport à ceux vivant dans les comtés vaccinant, de 1,92 (IC95 % : [1,47-2,4]) en 1986 et de 2,12 (IC95 % : [1,75-2,58]) en À partir de cette étude, les auteurs 106

108 ont estimé à 650 et 550 respectivement en 1986 et 1991 le nombre de vaccinations BCG nécessaires pour éviter un cas de tuberculose. [135] 5. AUTRES INTERETS DU BCG 5.1. Protection contre d autres mycobactérioses Le BCG a un pouvoir protecteur vis-à-vis des infections dues aux mycobactéries de l environnement du groupe Mycobacterium avium-intracellulare (essentiellement des adénites). Ces bactéries sont très répandues dans l environnement. Des arguments en faveur de cet effet protecteur sont apparus en Suède et en République tchèque avec la constatation d une augmentation importante de l incidence des adénites à Mycobacterium aviumintracellulare chez les nourrissons après arrêt du BCG. En Suède, l incidence des infections à mycobactéries atypiques est passée de 0,15 à 25 pour enfants de moins de 5 ans avant et après l interruption de la vaccination. La protection a été estimée à environ 85 % dans cette tranche d âge. Un travail récent étudiant l influence éventuelle du BCG sur la prévention des ostéomyélites survenant au cours des infections à Mycobacterium ulcerans (ulcère de Buruli), infection fréquente en Afrique de l Ouest, a montré que dans cette maladie, les ostéomyélites étaient significativement moins fréquentes chez les vaccinés (7,7 %) que chez les sujets sans traces de BCG (33,3 %). [136] Enfin, un certain nombre d études sont en faveur d une efficacité protectrice du BCG vis-à-vis de la lèpre (Mycobacterium leprae) Autres utilisations du BCG Un certain nombre de vaccins recombinants utilisant le BCG comme promoteur sont en cours d expérimentation. Ils expriment des antigènes viraux (VIH, rougeole), des antigènes bactériens (Bordetella pertussis, Borellia burgdorferi, Clostridium tetani, Listeria monocytogenes, Streptococcus pneumoniae, etc.) ou parasitaires (Leishmania, Schistosoma, Plasmodium, Toxoplasma). Par ailleurs, des instillations intravésicales de BCG représentent un des traitements de référence pour éviter la récidive et/ou la progression des tumeurs superficielles de la vessie. 6. VERS DE NOUVEAUX VACCINS Grâce à la mobilisation importante de nombreuses équipes, soutenue par l importante mobilisation de fonds qu a entraîné le choix de la tuberculose comme une des trois priorités 107

109 mondiales en termes de lutte contre les maladies transmissibles, la recherche de nouveaux vaccins contre la tuberculose s est considérablement accélérée au cours des dix dernières années. Les réponses immunitaires induites par le BCG ont été étudiées avec des modèles animaux comme la souris, le cobaye et le macaque avant que ne débutent chez l homme des essais cliniques. On sait depuis longtemps que la réponse humorale à elle seule ne protège pas contre la tuberculose. En revanche, les réponses cellulaires jouent un rôle majeur. La réponse cellulaire de type Th1 restreinte par le complexe majeur d histocompatibilité de classe II (CMH II) est essentielle dans la protection. [137] Les réponses cytotoxiques restreintes par le CMH I jouent aussi un rôle important. Les autres réponses, appelées jusqu à présent réponses non conventionnelles, comme les réponses des cellules Tcd et les réponses restreintes par les molécules CD1 induites et/ou dirigées contre des antigènes mycobactériens, existent après infection ou vaccination par le BCG. Leur rôle dans la protection contre la tuberculose est en cours d étude. [138] Des antigènes induisant une réponse cellulaire de type Th1 ont donc été recherchés. Ceux qui étaient reconnus par des patients tuberculeux ou des sujets contacts ont été criblés puis testés dans des modèles animaux. De nouveaux vaccins, plus efficaces que le BCG dans des modèles animaux, sont maintenant disponibles pour des essais cliniques. Des vaccins sous-unités, protéines ou poxvirus recombinants, pourraient être utilisés en complément du BCG. Dans des études précliniques, une protection supérieure à la vaccination par le BCG est observée si on utilise un protocole consistant en une première vaccination par le BCG suivie d une vaccination par l un de ces nouveaux vaccins. [139] Ce type de protocole est important parce que la vaccination BCG sera conservée dans les régions endémiques pour la tuberculose. Des souches atténuées de Mycobacterium tuberculosis ou des souches recombinantes de BCG plus efficaces que le BCG ont également été obtenues au cours des dix dernières années. L évaluation de l innocuité de ces nouveaux vaccins vivants est en cours dans plusieurs modèles animaux, y compris des modèles mimant une immunodépression. Ces vaccins vivants, plus efficaces que le BCG dans les essais précliniques jusqu à présent réalisés, pourraient être utilisés si les vaccins sousunités ne s avéraient pas prometteurs à l issue des essais cliniques. [140] La vaccination classique avec le BCG pourra être maintenue pour éviter les cas graves de maladie tuberculeuse de l enfant comme les méningites. Les nouveaux vaccins interviendront en supplément du BCG pour augmenter l efficacité vaccinale et il serait possible de concevoir des protocoles de stimulation par des protéines 108

110 recombinantes avec un adjuvant adéquat ou par des virus recombinants. Pour les populations qui ne sont pas vaccinées par le BCG, une vaccination directe avec des virus recombinants ou des protéines recombinantes pourrait être envisagée. X. EPIDEMIOLOGIE 1) EPIDEMIE MONDIALE ET CHARGE MORBIDE Près d un tiers de la population mondiale, soit deux milliards d individus, est infecté par Mycobacterium tuberculosis et court le risque de contracter la maladie. Plus de huit millions de personnes développent une tuberculose évolutive (TB) chaque année, et environ deux millions en meurent [143].Plus de 90% du total mondial des cas de TB et des décès survient dans les pays en développement où 75% des cas concernent le groupe d âge le plus économiquement productif (15-54 ans). Tableau 11 : Cas de tuberculose déclarés dans le monde selon la forme et la région en 2000 Région Population Nombre de cas Taux d incidence Nombre de nouveaux Taux d incidence des Pourcentage de déclarés toutes toutes formes pour cas à frottis positifs frottis positifs pour nouveaux formes habitants habitants cas frottis positifs Afrique , ,4 49 % Amérique , ,6 56 % Méditerranée , ,5 44 % Orientale Europe , ,6 25 % Asie du , ,1 36 % Sud-Est Pacifique , ,8 48 % Occidental Monde , ,4 42 % 109

111 Figure. 6 : Taux d incidence de la tuberculose déclarée par pays, année 2000 C est en Afrique subsaharienne et en Asie du Sud-Est que le taux de d incidence de la tuberculose est le plus élevé, respectivement 118,2 et 91,0 pour habitants (Tableau.11, Figure.6). [149] Actuellement, la tuberculose fait perdre en moyenne trois à quatre mois de travail à un adulte, soit une perte de 20 à 30 % du revenu annuel du ménage et, en cas de décès, 15 années de revenu [145].Outre ce coût économique catastrophique, elle a des effets négatifs indirects : certains enfants doivent interrompre leur scolarité quand les parents sont atteints et certaines femmes se retrouvent, une fois malades, abandonnées par leur famille. La co-infection par le virus de l immunodéficience humaine (VIH) accroît notablement le risque de développer la tuberculose. Les pays où la prévalence du VIH est élevée, notamment ceux de l Afrique subsaharienne, enregistrent une forte augmentation du nombre de cas de tuberculose, les taux d incidence notifiés y ayant doublé ou triplé dans les années 90 [146].En 2006 Il y aurait plus de cas dans tout le Congo contre en 2002.Malgré le soutien des organisations internationales, la situation s'aggrave à cause de la pauvreté, de la promiscuité, mais aussi de l'insécurité et combats, qui poussent les gens à se déplacer, d'où plus de contamination. Parallèlement, le développement des résistances multiples, dû à la mauvaise conduite du traitement, pose un problème croissant qui préoccupe sérieusement de nombreux pays dans le monde [147]. 110

112 2) CAUSES DE LA CHARGE MONDIALE DE LA TUBERCULOSE Les principales causes de la charge mondiale de la tuberculose sont les suivantes: - La pauvreté et l écart grandissant entre les riches et les pauvres dans diverses populations, par exemple dans les pays en développement ou dans les villes des pays développés où vivent des groupes déshérités ; - La négligence (dépistage des cas, diagnostic et traitement inadaptés) ; - La désorganisation de l infrastructure sanitaire dans les pays en proie à une grave crise économique ou à des troubles civils ; - L impact de la pandémie de SIDA 3) LES PRINCIPALES RAISONS DE PERSISTANCE DE LA TUBERCULOSE Outre la pauvreté, la croissance démographique et les migrations, les principales raisons de la persistance de la tuberculose sont les suivantes: - Incapacité à mettre en place des services de diagnostic et de traitement accessibles,y compris pour le traitement sous surveillance directe ; - Inadéquation des schémas thérapeutiques et non-utilisation des schémas normalisés; - Défaut de supervision et absence d un système de gestion de l information permettant une évaluation rigoureuse des résultats du traitement des malades ; - Réformes malencontreuses du secteur de la santé ayant eu pour effet de réduire le budget des soins de santé et le financement des services de santé périphériques. 4) LA LUTTE ANTITUBERCULEUSE DANS LE MONDE Le regain d intérêt pour lutter contre la tuberculose date de moins de 15 ans et a été stimulé par une conjonction de différents facteurs parmi lesquels on peut citer : les épidémies de multirésistance dans les grandes villes américaines au début des années 1990, l augmentation du nombre de cas en liaison avec l épidémie du sida et la montée de la pauvreté dans beaucoup de grandes villes, les études menées par la Banque mondiale et l université de Harvard qui ont montré que la lutte contre la tuberculose était l une des actions de santé les plus rentables. Des mécanismes de financement ont été récemment mis en place pour appuyer les programmes de lutte dans les pays à faibles revenus : 111

113 - la Global Drug Facility qui est hébergée par le partenariat Halte à la tuberculose, luimême hébergé par l OMS et qui fournit gratuitement les médicaments antituberculeux sous certaines conditions ; - le Fonds mondial de lutte contre le sida, la tuberculose et le paludisme dont la création a été décidée lors d un sommet du G8 en juillet 2000 et qui commence à être opérationnel ; - différentes coopérations bilatérales qui ont développé leur soutien à la tuberculose ainsi que plusieurs ONG, notamment parmi celles qui s intéressaient initialement uniquement à la lutte contre la lèpre ; - le Green Light Committee qui a été créé pour faciliter l accès aux médicaments de deuxième ligne. Dans le domaine pharmaceutique, une Alliance mondiale pour le développement des antituberculeux a été créée pour soutenir la recherche et le développement de nouveaux produits afin de faire face à ce scandale : le dernier médicament utilisé à large échelle est la rifampicine dont la découverte remonte à ) LA TUBERCULOSE EN EUROPE Depuis le XIXe siècle, la mortalité et la morbidité tuberculeuse décroissent en Europe. Dans les années 1950, cette baisse s est accélérée avec la découverte d antituberculeux efficaces. Cependant, la tuberculose n est toujours pas une pathologie du passé. Elle reste un problème de santé publique, trop longtemps négligé. [148] Depuis 1995, le taux de notification a diminué de 15% en Europe de l Ouest, alors qu il est en forte augmentation dans les pays situés en Europe de l Est (+ 57 %). En 2000, l incidence de la tuberculose variait fortement selon 3 zones géographiques: 13 cas pour habitants en Europe de l Ouest, 40 cas pour en Europe centrale et 90 cas pour en Europe de l Est. La prévalence de la résistance aux antituberculeux est un phénomène préoccupant en Europe de l Est. Des taux alarmants de multirésistance sont relevés, notamment dans les pays baltes où environ 10 % des nouveaux cas sont identifiés multirésistants. 6) LA TUBERCULOSE EN AFRIQUE 112

114 À partir de 1952, avec l apparition d une chimiothérapie efficace, le déclin de la tuberculose était réel. Dans les pays industrialisés, le risque d infection déclinait de 10 à 15% et le seuil d éradication était fixé à Dans les pays en développement, le taux de déclin était au maximum de 3% en Afrique sub-saharienne, du même ordre que le taux de croissance démographique. L Afrique subsaharienne qui représente en 2002,11% de la population mondiale a notifié cette même année 24% des cas de tuberculose toutes formes et 26% des cas de tuberculose pulmonaire contagieuse. L incidence estimée de la tuberculose contagieuse est de 62,6 pour habitants en moyenne mondiale, en Afrique subsaharienne, elle atteint 149/ ) LA TUBERCULOSE EN FRANCE Figure.7 : Taux d incidence de la tuberculose maladie (pour habitants), France métropolitaine, La situation épidémiologique française et son évolution récente ne sont pas aussi préoccupantes (figure.7) [149] mais certaines caractéristiques épidémiologiques ont nécessité ces dernières années la mise en place de recommandations pour que la maladie puisse être mieux maîtrisée [150; 151]. En effet, comme partout en Europe de l Ouest [152], la tuberculose demeure un problème de santé majeur pour certaines populations et dans des zones géographiques limitées. [153] En 2005, le nombre de cas de tuberculose déclarés en France était de 5374, soit 8,9 cas pour habitants. Le taux de déclaration pour était inférieur à 10 dans toutes les régions françaises, à l exception de l Île-de-France et de la Guyane (taux respectivement de 19,7/105 et 44,0/105). Des taux de déclaration élevés étaient observés dans 113

115 certains groupes de population comme les personnes nées à l étranger (41,5/105), en particulier en Afrique subsaharienne (160/105) et celles arrivées depuis moins de deux ans en France (251/105) ainsi que les personnes sans domicile fixe (214/105) et les personnes âgées de 80 ans et plus (21,7/105). Les tuberculoses pulmonaires représentaient 73 % des cas déclaré dont 79 % étaient contagieuses (cas pulmonaires à microscopie positive ou à culture positive). [154] La France est considérée comme un pays à faible incidence, néanmoins, les données de surveillance témoignent de taux de tuberculose élevés dans certains groupes de population et dans certaines zones géographiques, notamment les grandes villes. [155, 156] 8) LA TUBERCULOSE AU MAROC Comme dans beaucoup de pays à revenu intermédiaire et a développement humain moyen, la tuberculose demeure un problème majeur de santé publique au Maroc. Le taux d incidence de la tuberculose à diminuer lentement dans la population marocaine (Figure 8). Entre 1996 et 2004 le taux de diminution était de 3,6% par an. Figure.8 : Evolution de la tuberculose au Maroc de 1980 à 2005 En 2006, nouveaux cas de tuberculose toutes forme ont été dépistés, ce qui correspond à un taux d incidence de 85 nouveaux cas pour habitants [157]. 70% des cas rapportés ont un âge compris entre 15 et 45 ans, dont 55 % des cas surviennent chez l homme. 114

116 Cas rapportés pour habitants La tuberculose est particulièrement fréquente des les zones les plus urbanisées et les plus peuplées du Maroc (figure 9). Population par Km 2 Figure 9 : Répartition géographique de la tuberculose (Maroc 2006) Ce sont les populations des plaines à l Ouest de la chaîne montagneuse de l atlas qui sont les plus affectées. L incidence dans certaines de ces régions, comme les plaines du Gharb et du Saïss, est de l ordre de 140 nouveaux cas pour habitants par an.(figure 10) Population (10 3 ) Incidence pour habitants Figure.10 : Incidence de la tuberculose par régions (Maroc 2006) Le risque de tuberculose est également élevé dans les grandes villes ; par exemple, 20% des nouveaux cas de tuberculose sont notifiés à Casablanca où l incidence peut dépasser 140 nouveau cas pour habitants par an dans certaines de ses préfectures. En 2006 la moitié (84%) des cas notifiés se trouve dans la zone métropolitaine de Casablanca, Rabat et Tanger (figure.11) [158]. 115

117 Graphique.11 : Répartition géographique des cas de la tuberculose (Maroc 2006) Partie II : ETUDE RETROSPECTIVE DES NOUVEAUX CAS DE TUBERCULOSE DANS LA PROVINCE DE KHENIFRA ENTRE 2002 ET

118 Incidence pour habitants I. INRODUCTION La tuberculose est une maladie infectieuse évitable dont le poids en santé publique est croissant à l échelon de la planète. L Organisation mondiale de la santé (OMS) considère en effet que si la maladie n est pas maîtrisée au niveau mondial, la tuberculose risque d entraîner 35 millions de décès au cours des 20 prochaines années. [153] , Année Figure.1 : Évolution de la tuberculose à Khénifra de 1998 à 2002 (taux d incidence pour habitants) La situation épidémiologique récente et son évolution à Khénifra ne sont pas aussi préoccupantes. Mais comme partout au Maroc, la tuberculose demeure, un problème de santé majeur pour certaines populations et dans des zones géographiques limitées. L amélioration et 117

119 le renforcement de la surveillance épidémiologique sont indispensables à la mise en place de mesures de contrôle et de prévention adaptées auprès des populations les plus touchées. C'est dans cette optique que nous nous sommes proposés de mener une " étude rétrospective des nouveaux cas de tuberculose déclarés au niveau de la province de Khénifra dans le cadre de la déclaration obligatoire sur une période de 5 ans ( ). Notre étude porte sur 1473 nouveaux cas de tuberculose déclarés au niveau de la province de Khénifra du 1 janvier 2002 au 31 décembre A. PRESENTATION DE LA PROVINCE DE KHENIFRA La province de Khénifra a été créée par le dahir N du (14 Rajab 1394). 118

120 Figure.2 : Carte géographique de la province de Khénifra. 1-Les limites I.DONNEES GEOGRAPHIQUES La province de Khénifra est limitée : 119

121 Au nord par les provinces d EL HAJEB et de KHEMISSET. Au sud par les provinces d ERRACHIDIA et de BENI -MELLAL. A l est par les provinces de BOULMANE et d IFRANE. A l ouest par la province de KHOURIBGA. 2-Superficie et densité : La province de Khénifra est parmi les plus vastes du Royaume; en effet elle s étale sur un rayon de plus de 300 km à partir de la limite avec la province de Khouribga et d Errachidia. La superficie de la province est de Km2 avec une densité de 42,45 hab/km2 3-Relief : La province s intègre à la fois dans le haut Atlas et le moyen Atlas ce qui Explique ses grandes étendues et son relief accidenté où s alternent les plateaux et les montagnes avec des altitudes variées ( Jbel Ayachi, culmine à 3757 m d altitude et celui de MOASKAR est à 3277m ). Cet aspect physique particulièrement accidenté engendre des difficultés d accessibilité aux localités enclavées, notamment durant les saisons pluvieuses. 4-Climat et végétation : Le climat est continental avec des étés généralement chauds et secs sauf en haute altitude où la fraîcheur est remarquable la température atteint en moyenne 26 maxi et 23 mini ; elle peut dépasser 40 pendant les mois de juillet et Août. Des hivers rigoureux (Température 5 à 2 ) et pluvieux. La Pluviométrie varie selon les régions entre 400 et 700mm en moyenne pour une année normale. Cette combinaison de température et de pluviométrie est de nature à créer des conditions favorables à des ceintures de végétation où succèdent des forêts de caroubiers, de Chène-verts, de Chêne-Liège et de Cèdre. II.DONNEES SOCIO-ECONOMIQUES ET CULTURELLES : 1-Données socio-économiques 120

122 Les principales ressources sont par ordre d importance : L élevage et l agriculture La Forêt Les mines Le commerce et l artisanat a) L élevage et l Agriculture : En milieu rural 78% de la population active s occupe de L élevage extensif et d agriculture vivrière. La majorité des terres est de rendement médiocre parce que les sols convenables sont peu étendus en raison du relief montagneux.l irrigation s est développée sur les alluvions de quelques cours d eau le long des fleuves. b) La forêt : Les principales forêts de chêne vert sont situées dans les Zones semi-arides et parfois humides. Cette variété se trouve également mélangée ave le chêne-liège, le cèdre, le génévier, l Alfa et le tua. c) Les mines : Le sous sols de la province recèle des gisements variés à savoir, la Barytine, le plomb, le zinc et l Antimoine. d) Le commerce et l Industrie : Les principales ressources industrielles sont : Une minoterie Trois briqueterie e) L Artisanat : L Artisanat à Khénifra est en effet riche en objets usuels ou Décoratifs (babouches, bijoux en argent, produits de menuiserie et tapis). 2-Données socio-culturelles. 121

123 La population de la province est en majorité berbère. On trouve plusieurs fractions d origine maraboutiques qui semblent avoir une certaine parenté avec les Alaouites aux caïdats de Khénifra, Elkbab, kerrouchen et Tounfite. La population rurale pratique encore la transhumance. Le taux d analphabétisme demeure relativement élevé en milieu rural. III.DONNEES DEMOGRAPHIQUES (Année 2006) 1. Répartition de la population par milieu. URBAINE RURALE ENSEMBLE Effectif % Effectif % Effectif % , , Il y a lieu de signaler que la transhumance est peu fréquente. Ce mouvement est maîtrisable, ne représente que 0,50 % de la population rurale et ne pose aucun problème en matière de prise en charge. 2. Découpage Administratif Municipalités Cercles Caïdats C.Rurales Secteur public IV. L INFRASTRUCTURE SANITAIRE 122

124 a) Evolution de l infrastructure sanitaire au niveau du R.S.S.B Type formation sanitaire Infrastructure sanitaire existe R.S.S.B C.S.U 9 10 C.S.C Projets en cours réalisation HOP. LOCAL à M RIRT - HOP. DE SPECIALITE À KHENIFRA - HAMRIA -AMALOU -TANAFNITE - AJDIR C.S.C.A TIGHZA D.R AOURACH Total Le nombre de formations sanitaires a connu une évolution appréciable, en effet 09 établissements ont été construits de 2000 à 2005 soit une augmentation de 15,25 %. Durant la même période d autres formations existantes ont été reconstruites, d autre part deux formations sanitaires (1 CSC et 1 DR sont encours de constructions dans le cadre DRI/PMH Tanafnite et Aourach. b) Offre de soins par commune R.S.S.B année 2006 COMMUNES NOM DE LA FORMATION TYPE F. NF. 123

125 Municipalité M Rirt -M Rirt -Tahajaouite -Q.Administratif -C.S.U -C.S.U -C.S.U X X X Municipalité Khénifra -Hassan II khénifra -Assaka -Hamria -Tiallaline -Q. Administratif -Hay Annassim -C.S.U -C.S.U -C.S.U -C.S.U -C.S.U -C.S.U Municipalité de Midelt -Hassan II Midelt -C.S.U X -Souk Elhad -C.S.U X C.R Tighassaline -Tighassaline -C.S.C.A -Timadghasse -D.R X C.R Sidi Yahya ou Saad -Sidi Yahya ou Saad -C.S.C X -Tikajouine -D.R C.R Sidi Lamine -Kaf N Sour -C.S.C.A X -Sidi Bouabad -D.R X C.R Sidi H cine -Lagouida -C.S.C X C.R Sidi Amer -Sidi Amer -C.S.C X C.R Ouaoumana -Ouaoumana -C.S.C.A X -Aourach -D.R X C.R My.Bouazza -My.Bouazza -C.S.C.A X C.R M.H. Zayani -Amalou I -C.S.C X -Amalou II -C.S.C X C.R Lehri -Lehri -C.S.C X -Taskarte -D.R X C.R Karouchen -Karouchen -C.S.C X C.R Had Bouhssoussen -Had Bouhssoussen -Aouinate -Sidi M Bark -C.S.C -D.R -D.R X X X C.R El Kbab -El Kbab -C.S.C.A X C.R El Borj -El Borj -C.S.C X C.R Ait Saadali -Tamakaidoute -C.S.C X C.R Ait Ishaq -Ait Ishaq -C.S.C.A X C.R Aguelmous -Aguelmous -C.S.C.A X -Ait Kassou -D.R X C.R Aguelmam Azigza -Aregou -D.R X X X X X X X X X Offre de soins par commune R.S.S.B année 2006 ( suite ) 124

126 COMMUNES NOM DE LA FORMATION Type F. N.F C.R. Sebt Ait Rahou -Sebt Ait Rahou C.S.C X -Ait Boukhaou D.R. X C.R.Oum Rabiaa -Tanafnite C.S.C X -Ait Ouhaba D.R. X C.R El Hammam -El Hammam D.R. X -Bouchebel D.R. X C.R Ait Izdeg -Ait Izdeg C.S.C X C.R Ait Ayach -Ait Oumghar C.S.C X C.R Mibladen -Mibladen C.S.C X -Taghzoute D.R. X -Amersid C.S.C X C.R Amersid -Bouayach D.R. X -Zebzate D.R. X -Bertate D.R. X C.R. Tanourdi -Tanourdi C.S.C X C.R. Tizi N ghachou -Tizi N ghachou C.S.C X C.R. Boumia -Boumia C.SC.A X -Boumia C.S.C X C.R. Aghbalou -Aghbalou C.SC.A X -Ait Ouahi Ouhakki D.R. X C.R Ait Ben Yaacoub -Tamayouste C.S.C X C.R. Zaida -Zaida C.SC.A X -Ait Mouly D.R. X C.R Anemzi -Anemzi C.SC. X -Tirghiste D.R. X C.R. Agoudim -Agoudim C.SC. X -Lougagh D.R. X C.R. Sidi Yahya Ou Youssef -Bouadel -Zaouia C.SC. D.R. X X C.R. Itzer -Itzer C.S.C A X C.R. Tounfite -Tounfite C.S.C A X N.B. F= Fonctionnelle N. F. = Non fonctionnelle par manque du personnel Il y a lieu de signaler que toutes les communes disposent d une formation sanitaire. Province de Khmisset PROVINCE DE KHENIFRA INFRASTRUCTURE SANITAIRE PAR COMMUNE 125

127 Figure 3 : Province de Khénifra - infrastructure sanitaire par commune c) Les services d appui Laboratoires de L.A.T : 4 126

128 Laboratoires de L.A.P : 2 Le laboratoire de diagnostic épidémiologique est incorporé dans le laboratoire d analyses biologiques. Le CDST est incorporé au niveau du CSU TIALLALINE Pharmacie provinciale et magasins. d) Stratégie de la couverture sanitaire Au niveau de la province de Khénifra on distingue deux modes de couverture : Le mode fixe : il couvre habitants Le mode mobile : itinérance et équipe mobile, ce mode couvre habitants. En général, la couverture sanitaire de tout le territoire reste difficile par : - Le manque de personnel - L étendue et le terrain accidenté de la province. - Les moyens de mobilité inadéquats. - Aussi, le nombre de Sous Secteurs d itinérance s élève à 73 avec 17 infirmiers itinérants à plein temps et 27 à mi-temps - Concernant les effectifs du personnel, il convient de relever qu ils sont inférieurs aux normes préconisées. La pénurie en infirmiers est manifeste ceci se répercute négativement sur le fonctionnement normal des formations sanitaires d autant plus que dix ne sont pas opérationnelles. e) Ressources humaines e 1) Ratios par réseau Nombre de médecins Nombre d infirmiers Ratio Habitants/ Médecins Ratio Habitants / Infirmiers RSSB * CHP RSSB * CHP RSSB Provincial RSSB Provincial N.B : RSSB * = RSSB + Chefferie de la délégation provinciale e 2) Principaux indicateurs de desserte (Public + Privé) 127

129 Principaux indicateur de dessertes Provincial Régional National - Nombre d habitants par établissement de soins de santé de base (fonctionnels). -Nombre d habitants par cabinet de consultation privé -Nombre d habitants par lit hospitalier Nombre d habitants par médecin Nombre d habitants par infirmier Nombre d habitants par chirurgien dentiste Nombre d habitants par pharmacie En cas où les formations sanitaires fermées seraient fonctionnelles ce ratio passerait à 7924 habitants/formation. 2. Secteur privé - 03 cliniques d une capacité litière de 43 lits - 01 Maison d accouchement avec 04 lits - 02 Laboratoires médicaux - 29 Cabinets médicaux - 06 Chirurgiens dentistes - pharmacies et dépôts de pharmacie V. INFRASTRUCTURE EN MATIERE DE TUBERCULOSE Les formations sanitaires de base au Maroc regroupent un ensemble de structures assurant les soins ambulatoires pour une population déterminée (en gris dans le tableau (6.1)). A ce niveau, il n existe ni laboratoire de microscopie ni appareil de radiologie ni hospitalisation. Le personnel prescrit quelques médicaments essentiels, accessibles à la population à un prix abordable, et permettant de traiter les maladies les plus courantes de façon ambulatoire. 128

130 Le centre de santé et le dispensaire sont reliés à des structures de référence de niveau plus élevé: (i) centres de santé intégrés de types 1 ou 2 pour le diagnostic microscopique de la tuberculose pulmonaire; (ii) le centre de santé intégré de type 3 (CSI.3), et le centre de diagnostic spécialisé de la tuberculose (CDST) pour le diagnostic et la prise en charge de l ensemble des maladies respiratoires et qui se situent à proximité de l hôpital provincial ou préfectoral. Tableau V.1 : Types de formations sanitaires existants au Maroc. EFR + : débitmètre de pointe EFR ++ : débit mètre de pointe et spirographe Lits d hospitalisation + : intégrés au service de médecine Lits d hospitalisation ++ : service hospitalier spécialisé Support d information + : fiche individuelle de traitement Support d information ++ : registre TPM+ JT Support d information +++ : registre de CDST CDST : Centre de diagnostic spécialisé de tuberculose Centres de santé intégrés de type 1 : - MOLAY BOUAZZA - MRIRT Centres de santé intégrés de type 3 : - MIDELT 129

131 Centre de Diagnostic Spécialisé de Tuberculose (CDST) : - TIALLALINE à Khénifra Hôpital provincial de Khénifra : hospitalisation des malades dans le service de pneumophtysiologie (un pneumophtisiologue + un seul animateur de tuberculose). Figure 4 : Infrastructure en matière de la tuberculose dans la province de Khénifra II. MATERIEL ET METHODES 130

132 Les paramètres que nous avons étudiés sont les suivants : - Evolution de l incidence de la tuberculose durant les cinq années de l étude - Répartition des nouveaux cas de tuberculose signalés selon la forme - Répartition des nouveaux cas de tuberculose signalés selon les tranches d'âge - Répartition des nouveaux cas de tuberculose signalés selon le sexe - Répartition des nouveaux cas de tuberculose signalés selon les résultats du traitement - Répartition géographique des nouveaux cas de tuberculose signalés en Evolution de la couverture vaccinale par BCG durant la période de l étude. 1. Matériel de l étude Le matériel de l étude est constitué de : Les dossiers des malades tuberculeux pris en charge à la province de Khénifra durant la période s écoulant entre le 1 janvier 2002 et le 31 décembre Les fiches de renseignement fournies par les responsables de la Lutte Anti- Tuberculeuse (LAT) à Khénifra. Le registre de déclaration des nouveaux cas de Tuberculose de la province de Khénifra. Des entretiens avec le personnel de la santé de la province. Notamment les responsables du Programme de Lutte Anti-Tuberculeuse : - Personnel du service de pneumo-phtisiologie de l hôpital provincial de Khénifra ; - Personnel du Centre de Diagnostic Spécialisé de Tuberculose ou CDST «Tiâllaline» ; - Personnel de la Direction d Epidémiologie et de la Lutte contre les Maladies de Rabat. La revue de la littérature. 2. Méthodes d études Nous nous sommes basés sur les éléments suivants : 131

133 - Le comptage des nouveaux cas. - La répartition des nouveaux cas selon : âge, sexe, lieu de résidence. - Les localisations de la Tuberculose : Pulmonaire, extrapulmonaire - La qualité de la prise en charge des malades : L instauration et le suivi du traitement. - Les éléments du dépistage : La radiographie pulmonaire, IDR, la bacilloscopie. - Les éléments de prévention : BCG. Les données recueillies ont été exploitées et transformées en graphiques puis analysées afin d en tirer le maximum d informations pouvant aider les décideurs. Notamment les responsables de la lutte anti-tuberculeuse au niveau de la province de Khénifra. REMARQUE : dans ce sens : Nous avons remarqué un manque dans les informations épidémiologiques, nous citons - Le manque de résultats détaillés sur la surveillance du traitement (Consultation, contrôle, bacilloscopie de contrôle) ; - Le manque d informations précises sur la situation épidémiologique dans les collectivités fermées. - La fermeture de deux centres de santé intégrés de type 1 (My Bouâzza et Mrirt) pendant environ une année (manque de personnel responsable de la Lutte Anti- Tuberculeuse). III. RESULTATS 1. Incidence épidémiologique 132

134 Taux pour habitants C est le nombre de nouveaux cas de tuberculose dans l année considérée, rapporté à la population moyenne soumise au risque. Tableau I : Taux d incidence pour habitants et nombre de nouveaux cas de tuberculose déclarés à Khénifra ( ) Année Population Nbr de nouveaux Incidence pour théorique x10 3 cas déclarés habitants , , , , , ,37 61, , , Année diagnostique Graphique I : Evolution des taux d incidence des nouveaux cas de tuberculose déclarés à Khénifra entre 2002 et Etude de la tuberculose toute forme (TTF) Tableau II : Répartition des nouveaux cas de TTF déclarés selon la forme (TP/TEP) 133

135 et le caractère bacillifère des lames de bacilloscopie - Province de Khénifra ( ) Formes TP TEP Année TPM0 TPM+ PIT Autres TEP TPM0C+ TPM0C0 Nbr % Nbr % Nbr % Nbr % Nbr % TOTAL , , , , , ,41 3 1, , ,79 9 3, ,79 3 1, , ,48 1 0, ,10 4 1, , ,02 8 2, ,60 3 0, , % % de TP % de TEP 57% Graphique II : Répartition des nouveaux cas de TTF déclarés selon la forme (TP/TEP) - Province de Khénifra ( ) 134

136 Autres TEP 42% TPM+ TPM0C+ TPM0C0 PIT Autres TEP TPM+ 45% PIT 1% TPM0C0 7% TPM0C+ 5% Graphique II : Répartition des nouveaux cas de TTF déclarés selon la forme (TP/TEP) et le caractère bacillifère des lames de bacilloscopie province de Khénifra ( ) Tableau III : Répartition des nouveaux cas de TTF déclarés selon les tranches d âge - Province de Khénifra ( ) Année Tranches d âge (Années) Total % > ,14 60,83 35,03 TOTAL

137 Nombre de nouveaux cas >065 Ans Tranche d'âge nbr nouveaux cas Graphique III-a : Répartition des nouveaux cas de TTF déclarés selon les tranches d âge - Province de Khénifra ( ) 45 ans < 35% 0-14 Ans 4% 0-14 Ans Ans 45< Ans Ans 61% Graphique III-b : Répartition des nouveaux cas de TTF déclarés selon les trois groupes d âge - Province de Khénifra ( ) 136

138 Tableau IV : Répartitions des nouveaux cas de TTF déclarés selon le sexe - Province de Khénifra ( ) Année Sexe Masculin Féminin Nbr % Nbr % Total , , , , , , , , , , Sexe féminin 45% Sexe masculin 55% Sexe masculin Sexe féminin Graphique IV : Répartitions des nouveaux cas de TTF déclarés selon le sexe - Province de Khénifra ( ) 137

139 Nombre de nouveaux cas 3. Etude de la tuberculose pulmonaire (TP) Tableau V : Répartitions des nouveaux cas de TP déclarés selon les tranches d âge - Province de Khénifra ( ) Année Tranches d âge (Années) Total % , , ,56 > TOTAL >65 Ans Trache d'âge Graphique V : Répartitions des nouveaux cas de TP déclarés selon les tranches d âge - Province de Khénifra ( ) 138

140 Tableau VI : Répartitions des nouveaux cas de TP déclarés selon le sexe - Province de Khénifra ( ) Sexe Année Masculin Féminin Nbr % Nbr % Total , , , , , , , , , , Sexe féminin 43% Sexe masculin 57% Sexe masculin Sexe féminin Graphique VI : Répartition des nouveaux cas de TP déclarés selon le sexe - Province de Khénifra ( ) 139

141 Tableau VII : Répartitions des nouveaux cas de TP déclarés selon le caractère bacillifère des lames de bacilloscopie - Province de Khénifra ( ) Forme TP TPM+ TPM0 TPM0C+ TPM0C0 Total Année Nbr % Nbr % Nbr % , , , ,41 3 1, ,79 9 3, , ,48 1 0, , ,02 8 2, , TPM0C+ 9% TPM0C0 10% TPM+ TPM0C+ TPM0C0 TPM+ 81% Graphique VII : Répartition des nouveaux cas de TP déclarés selon le caractère bacillifère des lames de bacilloscopie - Province de Khénifra ( ) 140

142 4. Etude de la primo-infection tuberculeuse : PIT Tableau VIII : Répartition des cas de primo-infection tuberculeuse déclarés selon la fréquence annuelle - Province de Khénifra ( ) Année Forme TTF PIT % , , , ,94 5. Etude de la tuberculose extra-pulmonaire : TEP Tableau IX : Répartition des nouveaux cas de TEP déclarés selon la fréquence annuelle - Province de Khénifra ( ) Forme Année TTF TEP % , , , , ,93 141

143 Nombre de nouveaux cas Tableau X : Répartition des nouveaux cas de TEP déclarés selon les tranches d âge - Province de Khénifra ( ) Année Tranches d âge (Années) Total % > Total ,6 59,18 34, >65 Ans Tranche d'age Graphique VIII : Répartition des nouveaux cas de TEP déclarés selon les tranches d âge - Province de Khénifra ( ) 142

144 Tableau XI : Répartition des nouveaux cas de TEP déclarés selon le sexe - Province de Khénifra ( ) Sexe Masculin Féminin Année Nbr % Nbr % Total , , , , , , , , , , Sexe féminin 52% Sexe masculin 48% Sexe masculin Sexe féminin Graphique IX : Répartition des nouveaux cas de TEP déclarés selon le sexe - Province de Khénifra ( ) 143

145 Tableau XII : Répartition des nouveaux cas de TEP déclarés selon la localisation et la forme - Province de Khénifra ( ) Localisation Année Total % Pleurale ,73 Méningée ,65 Ganglionnaire ,50 Ostéo-Articulaire ,67 Péritonéale ,32 Péricardique ,40 Cutanée ,62 Hépatique Urogénitale ,27 Intestinale ,62 Miliaire Primo-infection ,62 Autres ,59 144

146 Nombre de cas Pleurale Ganglionnaire Péritonéale Ostéo-Articulaire Péricardique Urogénitale Cutanée Méningée Localisation et forme Graphique X: Répartition des nouveaux cas de TEP déclarés selon la localisation et la forme -Province de Khénifra ( ) 6. Prise en charge thérapeutique des malades Devenir des malades Tableau XIII : Répartition des malades selon le résultat du traitement Année - province de Khénifra ( ) Total % Rechutes ,6 Abondons ,6 Abondons récupérés ,3 Transfert «in» ,8 Transfert «out» ,7 Echecs ,9 Décès ,4 Nouveaux cas

147 Tableau XIV : Répartition des nouveaux cas de tuberculose déclarés selon le lieu de résidence (Quartier/Commune) - province de Khénifra ( ) Région Année Khénifra Hassan II Hamria Quartier administratif M.H. Zayani Aguelmous Kaf N Sour Ait Ishaq El Kbab My Bouâzza MRirt Midelt Souk al had Ait Izdeg Itzer Boumia Tounfite Total

148 Tableau XV : Distribution des nouveaux cas de tuberculose déclarés selon le taux d incidence géographique - province de Khénifra (2004) Région Nombre de nouveaux cas Population Incidence pour habitants Khénifra Hassan II ,96 Hamria ,09 Quartier administratif ,59 M.H. Zayani ,35 Aguelmous ,89 Kaf N Sour ,59 Ait Ishaq ,69 El Kbab ,06 My Bouâzza ,85 MRirt ,21 Midelt ,68 Souk al had ,57 Ait Izdeg ,13 Itzer ,16 Boumia ,62 Tounfite ,46 Total

149 (2004) Figure XI : Distribution des nouveaux cas de tuberculose déclarés selon le taux d incidence géographique Province de Khénifra (2004) 148

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