Ménopause et cancer. Nadine Laguë Gynéco-oncologue Hôtel dieu de St-Jérôme / CSSS des sommets

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1 Ménopause et cancer Nadine Laguë Gynéco-oncologue Hôtel dieu de St-Jérôme / CSSS des sommets

2 Introduction Le cancer atteint plusieurs canadiennes préménopausées et ménopausées 25 % des cancers du sein sont diagnostiqués avant la ménopause Les traitements, comme la chimiothérapie, la radiothérapie pelvienne et la chirurgie peuvent induire une ménopause précoce ou augmenter des symptômes préexistants Les pourvoyeurs de soins de la santé sont inconfortables avec l utilisation de l hormonothérapie

3 Ménopause Symptômes fréquents Bouffées de chaleur Trouble de l humeur Trouble du sommeil Trouble de la mémoire Dysfonction sexuelle Ostéoporose Coronaropathie

4 Docteur, j ai chaud!!! % des femmes en ménopause 60 % moins 7 ans 15 % plus de 15 ans Facteurs de risques Obésité Tabac Déclencheurs Alcool Breuvage chaud Environnement chaud

5 Durée des bouffées de chaleur Nombre de sujets Années après la ménopause Kronenberg F. Ann NY Acad Sci 1990; 592:52-86

6 Bouffées de chaleur Prévalence 10 % à 45 ans 75 % à 52 ans 3 % à 72 ans 90 % si ovariectomie Au début de la ménopause 87 % tous les jours 33 % 10/jour Durée variant entre 1 à 5 minutes Durée médiane : 7 à 8 ans Feldman BM,Voda A, Gronseth F. Res Nurs Hlth 1985;8:

7 Prévalence des bouffées de chaleur Prévalence (%) Jusqu'à 88 % des femmes présentent des symptômes vasomoteurs sous une forme ou une autre au cours du processus de la ménopause % 67% 74% 80% 88% Études Rödström K et coll. Menopause. 2002; 9: Staropoli CA et coll. J Women Health 1998;7: Kritz-Silverstein D et coll. J Womens Health Gend Based Med. 2000;9: McKinlay SM, Jeffreys M. Br J Prev Soc Med. 1974;28: Feldman BM et coll. Res Nurs Health. 1985;8: Rödström Staropoli Kritz McKinley Feldman

8 Options thérapeutiques HORMONOTHÉRAPIE Produits naturels Actée en grappe Soya Mélanges produits naturels Bellergal Clonidine ISRS neurontin

9 Options thérapeutiques: changement habitudes de vie Contrôle du poids exercise Stress Éviter tabac, alcool et caféine Techniques de respiration

10 Traitements à base de plantes médicinales Soja Igname velue Cimicaire Millepertuis

11 Phytoestrogènes et autres Meilleures données Symptômes vasomoteurs par jour * Valeurs de base * * * Placebo Actée en grappes Plantes médicinales multiples Plantes médicinales multiples + soja 3 mois 6 mois 12 mois Nombre moyen corrigé de symptômes vasomoteurs par jour, par groupe d étude HT * Newton KM et coll. Ann Intern Med, vol. 145, 2006, p Reproduit avec permission.

12 Bouffées de chaleur Traitement aux ISRS BC Placebo N bre Paroxétine 12,5 mg 62 % 38 % mg 65 % 38 % Fluoxétine 20 mg 60 % 40 % 81 Venlafaxine 37,5 mg 37 % 27 % mg 60 % 27 % 150 mg 60 % 27 % Gabapentin 1800 mg 45 % 29 % 59 Stearns V, Beebe KL, Iyengar M. JAMA 2003;289: Loprinzi CL, Sloan JA, Perez EA. J Clin Oncol 2002;20: Loprinzi CL,Kugler JW, Sloan JA. Lancet 2000;356:

13 Hormonothérapie Contre-indications relatives Cancer hormonodépendant Sein Endomètre Ovaire Porphyrie Maladie hépatique active Hypertriglycéridémie Maladie thromboembolique Saignement vaginal non diagnostiqué

14 Hormonothérapie Contre indications quant à l HT Saignement vaginal inexpliqué ou non diagnostiqué avant l exploration Présence confirmée ou soupçonnée d un carcinome mammaire Maladie hépatique aiguë Maladie thromboembolique active Maladie cardiovasculaire aiguë Accident vasculaire cérébral récent Grossesse Facteurs ne contreindiquant pas l HT Tabagisme Diabète Hypertension Migraine 14

15 Hormonothérapie Avantages Soulagement des symptômes vasomoteurs Diminution atrophie vaginale Diminution des arthralgies Amélioration de la masse osseuse et réduction des fractures ostéoporotiques Diminution du risque du cancer du colon Stabilisation de l humeur

16 POURQUOI SOMMES NOUS CRAINTIFS FACE A L HORMONOTHÉRAPIE 16 Risque maladie cardiovasculaire- AVC Risque de thromboembolie veineuse Risque cancer du sein

17 Hormonothérapie Risques Risque cancer du sein Risque thromboembolie veineuse Risque maladie cardiovasculaire et accident cérébrovasculaire

18 Densité de l incidence pour trois essais portant sur l hormonothérapie Événement clinique HERS (E et P) WHI (E et P) WHI (œstrogènes seul.) Coronaropathie 0,99 1,29* 0,91 AVC 1,23 1,41* 1,39* EP 2,79 2,13* 1,34 Cancer du sein 1,30 1,26* 0,77 Cancer du côlon 0,69 0,63* 1,08 Fracture de la hanche 1,10 0,66* 0,61* Décès 1,08 0,98 1,01 Ind. global 1,15 1,01 * Significatif sur le plan statistique 18

19 Effet de l âge sur le risque que présente l HT sur le plan CV Données provenant de multiples ECR Femmes plus jeunes (< 60 ans) Femmes plus âgées (> 60 ans) TOTAL (IC à 95 %) 0,68 (0,48, 0,96) TOTAL (IC à 95 %) 1,03 (0,91, 1,16) 0,001 0,01 0, ,01 0, Favorise l HT Favorise le contrôle Favorise l HT Favorise le contrôle Salpeter et coll. J Gen Intern Med, vol. 21, 2006, p

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21 Hormonothérapie Risques Cancer du sein RR = 1,3 après 5 ans HTR 8 cas cancer du sein par femmes qui utilisent HTR par année Autres facteurs qui donnent un RR de 1,3 Ménarche précoce Ménopause tardive Obésité Manque exercice Alcool ( 2 consommations die ) 1 ère grossesse après 30 ans Pas d allaitement Si ETR, aucune augmentation Voici d autres RR Tamoxifène et néo endomètre = 6-8 Estrogène non opposée et néo endomètre = 2-10

22 Assessing the Results of the WHI Estrogen- Plus-Progestin Study 60 Events per 10,000 women Placebo Estrogen-plus-progestin therapy 8 more events/10,000 women Associated with estrogen-plusprogestin therapy Heart attack Breast cancer Stroke Blood clots Hip fracture Colorectal cancer Writing Group for the Women`s Health Initiative Investigators. JAMA, 288 (3), , 2002

23 Étude WHI et cancer du sein Risque relatif Cancer du sein CI Indice global AVC TEV Cancer du côlon Fractures de la hanche «La crainte du cancer du sein est au cœur du débat sur l'hormonothérapie substitutive» Writing Group for the Women's Health Initiative Investigators JAMA, 288 (3), , 2002 Scientific American, sept Étude WHI : œstroprogestatif

24 Hormonothérapie cancer Facteur de risque du sein Ca sein Dx sur une période de 20 ans ( ans ) Ca sein supplémentaires Pas HTR 45 / HTR 5 ans 47 / / 1000 HTR 10 ans 51 / / 1000 HTR 15 ans 57 / / 1000 Ménopause tardive 59 / / 1000 ROH 72 / / 1000 sédentarité 72 / / 1000 Obésité ( 20 kg ) 90 / / 1000

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26 Durée de l HT et TEV Première année 4,01 Deuxième année1,97 Troisième année 1,74 Quatrième année 1,70 Cinquième année 2,90 Sixième année 1,04 «WHI EPT Arm», JAMA, vol. 292, n 13, 2004, p

27 Risque de TEV et administration d œstrogènes par voie orale c. voie transdermique : L étude ESTHER RC = 4,0 (1,9 8,3) Rapport de cotes rajusté (IC à 95 %) ( ) 0.9 ( ) Nonusers Oralestrogenusers Transdermal estrogenusers Aucune utilisation Œstrogènes par voie orale Œstrogènes par voie transdermique Scarabin P Y et coll. Lancet, vol. 362, 2003, p

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29 Nouvelle analyse de la WHI : Le recours à l HT chez les femmes âgées de 50 à 59 ans n augmente pas le risque de maladie cardiovasculaire ans Hormonothérapie Nombre de cas DI (IC à 95 %) Coronaropathie AVC Taux total de mortalité Indice global «On n a constaté aucune augmentation importante du risque suivant le recours à l hormonothérapie, toutes issues confondues, chez les femmes âgées de 50 à 59 ans. Par contre, on a constaté une baisse du taux total de mortalité chez les femmes de ce groupe d âge.» Rossouw J et coll. JAMA, vol. 297, n 13, 2007, p

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31 31 FACTEURS DE RISQUE AGE OBÉSITÉ HYPERTENSION TABAGISME HORMONOTHÉRAPIE ORALE (POSSIBLE AVANTAGE VOIE TRANSDERMIQUE) RISQUE ADDITIONNEL AVEC HORMONOTHÉRAPIE EST DE 8 POUR FEMMES ANNÉES

32 Œstrogènes oraux c. œstrogènes transdermiques : Risque d accident vasculaire cérébral Type d HTS Cas (n=15 710) Contrôles (n=59 958) Ratio des taux (IC à 95 %) Rajusté Aucun ,00 Voie transdermique ,95 (0,75 à 1,20) Faible dose ( 50 μg) ,81 (0,62 à 1,05) Œstrogènes seulement ,02 (0,78 à 1,34) Œstrogènes progestogènes ,76 (0,47 à 1,22) Voie orale ,28 (1,15 à 1,42) Faible dose ( 0,625 mg d œstrogènes équins ou 2 mg d estradiol) ,25 (1,12 à 1,40) Œstrogènes seulement ,35 (1,16 à 1,58) Œstrogènes progestogènes ,24 (1,08 à 1,41) Renoux et coll. BMJ, vol. 340, 2010, p. C

33 Hormonothérapie survivante cancer du sein Différentes études en cours Étude HABITS Étude randomisée 1300 patientes Fermée prématurément en 2004 en raison d une augmentation des récidives Étude de stockholm randomised trial Randomisée, 10 ans, progestérone plus faible Pas plus de récidives Données rétrospectives HTR après un cancer du sein n influence pas défavorablement la récurrence du cancer du sein et la mortalité

34 UTILISATION DE L HTS PAR LES FEMMES ATTEINTES D UN CANCER DU SEIN* #/ traitement récidive décès Eden 90 HTR + 6/90 (7) 0/ HTR - 31/180 (19) 11/180(6) Vassilopoulou 38 HTR + 1/38(2,4) HTR- 20/280(7) 0 Ursic 21 HTR + 4/21(19) 0 42 HTR - 5/42(12) 1/42(2,4) Disaia 155 HTR HTR - 8 Col 214 HTR + 17/214(7,9) 623 HTR - 66/623(10,6) O meara 916 HTR + 16/916(1,7) 3356 HTR - 101/3356(3) Backman 64 HTR + 6/64(9) 4/64(6) 121 HTR - 17/121(14) 15/121(13)

35 Hormonothérapie Survivante cancer endomètre Aucune évidence d augmentation des récidives, mais pas de bonnes études, donc à utiliser avec prudence Possibilité d utilisation chez les stades précoces, à faible risque Hormonothérapie combinée vs estrogénothérapie seule vs progestérone seule

36 Hormonothérapie Survivante cancer ovaire Littérature très contradictoire

37 Sécheresse vaginale Prévalence Sécheresse vaginale ( prurit et irritation vaginale ) % Dyspareunie % Infections urinaires récidivantes 4 15 % 40 % des femmes sous HTR Indice de maturation vaginale plus élevé avec tamoxifène

38 Sécheresse vaginale diagnostic Examen pelvien Perte tissu conjonctif de la vulve Rétrécissement des grandes lèvres Disparition des petites lèvres rétrécissement ostium vaginal et du canal vaginal Amincissement de l épithélium et disparition des crètes Ph supérieur à 5

39 Sécheresse vaginale Traitement Modification du style de vie Cesser tabac Activité sexuelle régulière masturbation Pas amélioration avec estrogènes alimentaires Jus de canneberge pur et d airelles de montagne REPLENS Lubrifiant

40 Sécheresse vaginale traitement HORMONOTHÉRAPIE Systémique Locale Crème estrogènes conjugués PRÉMARINE 1g = 0,625 mg 0,5 à 1 g 2X sem Anneau vaginal estradiol à libération prolongée ESTRING 5 10 ug estradiol die Comprimé d estradiol à faible dose VAGIFEM 10 ug 2X sem

41 Sécheresse vaginale Traitement Traitement hormonal local TRÈS SÉCURITAIRE Petite absorption systémique ( surtout avec prémarine ) MAIS aucune donnée suffisante recommandant une surveillance endométriale annuelle 1 essai prospectif chez 20 patientes 0,3 mg 3x sem 6 mois 1 patiente avec tissu prolifératif à la biopsie, aucun carcinome endométrial

42 Sécheresse vaginale traitement Plusieurs petites études chez femmes avec cancer du sein Semble très sécuritaire

43 Conclusion HTR est le meilleur traitement des symptômes vasomoteurs les traitements anticancéreux induisent des ménopauses précoces et augmentent le risque d ostéoporose et de coronaropathie HTR demeure une option chez les survivantes d un cancer du sein MAIS il faut attendre les résultats d essais cliniques prospectifs et randomisées Si HTR contre-indiquée, il faut utiliser les traitements reconnus efficace comme les ISRS, le bellergal, la clonidine, le neurontin, le lyrica et le replens

44 Qui traiter Patiente symptomatique Postménopausée tôt Pas vraiment de limite de temps sauf cancer du sein = 5 ans? Plus petite dose d estrogène Le moins de progestatif possible (sein) Traitement local si symptôme urogénital seulement

45 Lignes directrices sur la ménopause de la SOGC Première indication : traitement des symptômes de la ménopause Durée suffisante pour atteindre les objectifs thérapeutiques Doses plus faibles Profil de risque individuel Évaluation périodique des avantages et des risques Rowe Conférence canadienne de consensus sur la ménopause, JOGC 28, S7-S108, 2006 Rowe Conférence canadienne de consensus sur la ménopause, JOGC 31, S7-S48, 2009

46 Menopause SOGC Guidelines 2009 Update HT is the most effective therapy for the medical management of menopausal symptoms. (IA) Progestins alone or low-dose oral contraceptives can be offered as alternatives for the relief of menopausal symptoms during the menopausal transition. (IA) If prescribing HT to older postmenopausal women, health care providers should address cardiovascular risk factors; low- or ultralow-dose estrogen therapy is preferred. (IB) Health care providers may prescribe HT for menopausal symptoms in women at increased risk of breast cancer with appropriate counseling and surveillance. (IA) Rowe, Canadian Consensus Conference on Menopause, JOGC 31, S7-S48, 2009

47 Estrogènes oraux Composition Product Name Available Dosages (mg) conjugated estrogens Premarin 0.3, 0.625, 0.9, 1.25 synthetic conjugated estrogens Congest 0.3, 0.625, 0.9, 1.25, 2.5 C.E.S 0.3, 0.625, 0.9, 1.25 PMS-Conjugated 0.3, 0.625, 0.9, 1.25 esterified estrogens Neo-Estrone 0.3, 0.625, β-estradiol Estrace 0.5, 1.0, 2.0 various generics 0.5, 1.0, 2.0 estropipate Ogen (0.75)*, 1.25 (1.5)*, 2.5 (3.0)* *0.75 estropipate, calculated as sodium estrone sulfate various generics (0.75)*, 1.25 (3.0)*

48 Estrogène/progestatif oraux Composition Product Name Available Dosages (mg/day) conjugated estrogens (E) + medroxyprogesterone acetate (P) Premplus femhrt mg E or 5.0 mg P (2 tablets: E and P) 5 μg E + 1 mg P (1 tablet) 17β-estradiol (E) + drospirenone (P) Angeliq 1 mg E mg P (1 tablet) 17β-estradiol (E) + norethindrone acetate (P) Activelle LD Activelle 0.5 mg E mg P (1 tablet) 1 mg E mg P (1 tablet)

49 Produits transdermiques Composition Product Name Available Dosages (mg/day) Dosing Climara 0.025, *, 0.05, 0.075, 0.1 once weekly 17β-estradiol matrix patch Estradot 0.025, , 0.05, 0.075, 0.1 twice weekly Oesclim 0.05, 0.1 twice weekly Vivelle 0.05 twice weekly 17β-estradiol (E) + levonorgestrel (P) 17β-estradiol (E) + norethindrone acetate (P) Continuous 17β-estradiol (E) + norethindrone acetate (P) Sequential Regimen 17β-estradiol gel Climara Pro mg E mg P once weekly Estalis 0.05 mg E mg P twice weekly CombiPatch 0.05 mg E mg P twice weekly Estalis Sequi Estracomb Estrogel 0.06% 0.05 mg E twice/wk for 2 wks, then 9 or 16 cm2 Estalis patch twice/wk for 2 wks 0.05 mg E twice/wk for 2 wks, then 0.05 mg E mg P for 2 wks 1 metered pump delivers 0.75 mg 17β-estradiol twice weekly twice weekly daily application