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1 This article appeared in a journal published by Elsevier. The attached copy is furnished to the author for internal non-commercial research and education use, including for instruction at the authors institution and sharing with colleagues. Other uses, including reproduction and distribution, or selling or licensing copies, or posting to personal, institutional or third party websites are prohibited. In most cases authors are permitted to post their version of the article (e.g. in Word or Tex form) to their personal website or institutional repository. Authors requiring further information regarding Elsevier s archiving and manuscript policies are encouraged to visit:

2 Reçu le : 13 novembre 2009 Accepté le : 7 janvier 2010 Disponible en ligne sur Author's personal copy Revue Prise en charge du cancer du sein en cas de récepteurs hormonaux négatifs Therapeutic options for hormone receptor negative breast cancers I. Alleman a,b,1 *, H. Couvert-Mullot a,2, C. Béranger a,3, O. Gisserot b,4 a Pharmacie hospitalière, hôpital d instruction des armées Sainte-Anne, BP 20545, Toulon cedex 9, France b Service d onco-hématologie, hôpital d instruction des armées Sainte-Anne, BP 20545, Toulon cedex 9, France Summary Introduction. Breast cancer is the most frequent female cancer with about 50,000 new cases per year in France. One third of breast cancers does not have hormone receptors on the surface of cancerous cells, which is a bad prognostic factor. Objective. A review in 2009 about the treatment of negative hormone receptors in breast cancers. Methods. A review of available present treatments and a summary of used therapies has been made. Results-Discussion. Negative hormone receptors in breast cancers are more dangerous and are not sensitive to hormone therapy and therefore need to be treated by chemotherapy. The care strategy varies depending on the size and the type of tumor, the existence of axillary lymph nodes, metastasis and other prognostic factors such as HER2. The treatment involves surgery (tumorectomy, mastectomy) with radiotherapy to control the illness locally and systemic treatment based on chemotherapy (anthracyclins, taxans) with or without targeted therapies (trastuzumab, bévacizumab, lapatinib...) to reduce recurrence risk and increase survival rate. Résumé Introduction. Le cancer du sein est le cancer féminin le plus fréquent avec environ nouveaux cas par an en France. Un tiers des cancers du sein ne présente pas de récepteurs hormonaux à la surface des cellules cancéreuses, ce qui est un facteur de mauvais pronostic. Objectif. Faire un point en 2009 du traitement des cancers du sein sans récepteurs hormonaux. Méthodes. Une revue des traitements actuels disponibles ainsi qu une synthèse des stratégies thérapeutiques utilisées ont été effectués. Résultats-Discussion. Les cancers du sein sans récepteurs hormonaux sont plus graves et sont insensibles à l hormonothérapie, ce qui motive une chimiothérapie. La stratégie de prise en charge varie en fonction de la taille et du type de tumeur, de l existence de ganglions axillaires, de métastases et d autres facteurs pronostiques comme l HER2. Le traitement peut comporter une chirurgie (tumorectomie, mastectomie) associée àune radiothérapie permettant un contrôle locorégional de la maladie et un traitement systémique pour diminuer le risque de récidive et augmenter la survie reposant sur la chimiothérapie (anthracyclines, taxanes...) associée ou non à des thérapies ciblées (trastuzumab, bévacizumab, lapatinib...). * Auteur correspondant. 2018, avenue J.-Gasquet, Toulon, France. isabellealleman@hotmail.com 1 Interne en pharmacie hospitalière. 2 Pharmacien hospitalier. 3 Pharmacien hospitalier chef de service. 4 Médecin oncologue /$ - see front matter ß 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés /j.phhp Le Pharmacien hospitalier 2010;45:

3 I. Alleman et al. Le Pharmacien hospitalier 2010;45:25-32 Conclusion. Nowadays, the care of breast cancer is more adapted to patients and tends to be an individualized targeted therapy according to the patient s molecular profile. ß 2010 Elsevier Masson SAS. All rights reserved. Conclusion. De nos jours, la prise en charge du cancer du sein est mieux adaptée aux patients et tend à devenir une thérapie ciblée«à la carte» selon le profil moléculaire du patient. ß 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Keywords: Breast cancer, Negative hormone receptors, Treatment, Polychemotherapy Mots clés : Cancer du sein, Récepteurs hormonaux négatifs, Traitement, Polychimiothérapie Introduction Le cancer du sein est aujourd hui le cancer féminin le plus fréquent, c est la première cause de mortalité parmi les cancers gynécologiques des femmes dans les pays développés. Environ deux tiers de ces cancers expriment des récepteurs hormonaux à la surface des cellules cancéreuses, facteur de bon pronostic puisque l hormonothérapie y est efficace. En effet, l hormonothérapie consiste à délivrer des substances actives qui bloquent les effets des estrogènes et/ou de la progestérone sur la croissance des cellules tumorales possédant des récepteurs aux estrogènes et/ou de la progestérone. Cette thérapie est donc uniquement indiquée aux femmes présentant un cancer hormonodépendant du sein. Nous décrirons ici la stratégie thérapeutique à adopter pour les cancers du sein sans récepteurs hormonaux et la prise en charge en fonction du sujet. Le cancer du sein Épidémiologie En France, le cancer du sein est le plus fréquent des cancers de la femme, avec nouveaux cas par an et décès féminins en Le taux de mortalité augmente avec l âge. Le taux d incidence augmente avec un pic aux alentours de 65 ans. L incidence du cancer du sein croît régulièrement depuis 1980, de +2,4 % en moyenne par an. À l inverse, le taux de mortalité décroît lentement depuis les années , de 1,3 % en moyenne chaque année [1]. L extension de la pratique du dépistage organisé entre puis sa généralisation en 2004 pourraient expliquer en partie l évolution divergente entre l incidence et la mortalité, auxquelles s ajoute l amélioration de la prise en charge thérapeutique [2]. Facteurs de risque du cancer du sein Le cancer du sein est essentiellement féminin avec moins de 1 % des cas de cancer du sein chez l homme [3]. Dans 5 à 10 % des cancers du sein, il y a une prédisposition génétique [4]. Le mode de transmission est de type autosomique dominant. La présence d une seule mutation du gène expose cette femme à un risque de 80 % d avoir un cancer du sein au lieu de 10 % en l absence de mutation. Deux gènes en cause sont identifiés : BRCA1 sur le chromosome 17 et BRCA2 sur le chromosome 13 [5]. Environ deux tiers des cancers du sein présentent des récepteurs hormonaux à la surface des cellules cancéreuses : des récepteurs aux estrogènes, androgènes et progestérone. Chez la femme, les estrogènes stimulent la prolifération cancéreuse par l intermédiaire de ces récepteurs. Les facteurs augmentant le taux d estrogènes sont donc à risque : la nonfécondité ou fécondité tardive, l obésité, la puberté précoce et la ménopause tardive. Les contraceptifs oraux et le traitement hormonal substitutif (THS) estroprogestatif augmenteraient le risque du cancer du sein de façon significative au bout de cinq ans de traitement [6,7]. Dépistage et prévention En France, le dépistage systématique du cancer du sein propose depuis quelques années aux femmes de 50 à 74 ans de passer une mammographie tous les deux ans [8]. Tous les clichés radiologiques sont lus par deux radiologues pour augmenter les chances de dépister une anomalie. Cet examen permet de déceler des petites tumeurs, qui ne sont pas encore palpables. La mise en place de ce dépistage permet donc de faire des diagnostics précoces et de proposer un traitement moins lourd qui donnera toutes les chances de guérison à ce stade, entraînant une diminution de la mortalité des cancers du sein. Présentation du cancer du sein Le cancer du sein est un cancer se développant à partir des unités produisant le lait (fig. 1) [9]. Il existe différentes formes de cancer du sein, chacune ayant une évolution qui lui est propre : le carcinome canalaire, cancer le plus courant (environ 70 % des cas) se forme dans les canaux galactophores ; le carcinome lobulaire (15 % des cas) où des lésions apparaissent dans les lobules ; Ces deux types de cancer peuvent se présenter sous une forme in situ (localisée) ou infiltrante (envahissement du tissu conjonctif du sein par les cellules tumorales avec possibilité de métastases). 26

4 Prise en charge du cancer du sein en cas de récepteurs hormonaux négatifs d aspect : peau d orange, ridée ou d allure inflammatoire ; le mamelon peut aussi être déformé,rétracté, avoir un aspect croûteux et être le siège d un écoulement. Une douleur persistante au sein peut dans certains cas apparaître. Il est aussi possible de découvrir des ganglions dans le creux axillaire. Le développement de la tumeur cancéreuse peut passer totalement inaperçu et la maladie est découverte devant la présence de métastases. Bilan diagnostique et examens complémentaires Figure 1. Structure d un sein vu en coupe sagittale. Structure of breast, sagittal view. les carcinomes médullaires et tubuleux, à évolution lente, constituent environ 12 % des cas ; le carcinome inflammatoire (1 à 4 % des cas) est le cancer du sein le plus agressif et le plus difficile à traiter parce qu il se propage rapidement. Il existe une classification histologique, la plus utilisée étant la classification Scarff Bloom Richardson (SBR) déterminant trois groupes pronostiques : grade I (bas grade), II (grade modéré) et III (haut grade) en fonction des atypies cellulaires (différenciation architecturale, nombre de mitoses par champs, degré d anomalie nucléaire). Le stade du cancer du sein s effectue à l aide de la classification tumeur, node : ganglion en anglais, métastase (TNM). Les différentes valeurs attribuées à T, N et M, selon la présence ou non de tumeurs, ganglions ou métastases, permettent de grouper les cancers en 5 stades, du moins avancé (I) au stade le plus avancé (V). Le stade 0, lui, correspond, aux cancers in situ. Circonstances de découverte et clinique Le cancer du sein ne donne pas de signes au début de la maladie, c est pourtant à ce moment-là que le traitement est le plus efficace [10]. La découverte peut être fortuite lors d une autopalpation par le patient, devant des signes cliniques ou après réalisation d un dépistage par mammographie. Quand la tumeur est suffisamment grosse, elle devient palpable. Parfois, en regard de la tumeur, la peau change Dans un premier temps, la palpation par un professionnel est réalisée. Elle a pour objectif de rechercher une anomalie de la consistance du sein [11,12]. Ensuite, une mammographie est demandée devant la présence d une tuméfaction mammaire retrouvée à la palpation. Cet examen radiologique permet d objectiver la présence de la tumeur palpée, elle peut aussi orienter le diagnostic vers la nature bénigne ou cancéreuse de la tumeur. L échographie mammaire complète la mammographie, mais ne la remplace pas. Elle peut aider à localiser l anomalie pour guider un prélèvement ou à reconnaître un kyste liquidien. Pour confirmer le diagnostic, le médecin aura à sa disposition l examen anatomopathologique qui consiste en une analyse microscopique d un échantillon de la tumeur après biopsie. Cet examen essentiel permettra en général de faire un diagnostic précis de la nature bénigne ou maligne de la tumeur et de savoir à partir de quelles cellules la tumeur s est développée. Le plus souvent, cet examen anatomopathologique est effectué sur l ensemble de la tumeur qui aura été enlevée. Ces résultats orienteront le traitement ultérieur. Des examens à visée pronostique doivent être réalisés comme la recherche des récepteurs hormonaux (facteur de bon pronostic si positifs), la présence du gène human epidermal growth factor receptor-2 (HER2) facteur de mauvais pronostic avant l apparition de l immunothérapie. Le bilan d extension repose sur l interrogatoire (douleur...), l observation clinique et des examens complémentaires recherchant d éventuelles métastases (échographie hépatique, radiologie pulmonaire, scanner, scintigraphie osseuse...). Prise en charge du cancer du sein sans récepteurs hormonaux (RH ) Elle s intègre dans une organisation et une stratégie de prise en charge multidisciplinaire. En effet, après le diagnostic de carcinome mammaire, la décision thérapeutique prise lors d une réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP) entre chirurgiens, radiothérapeutes, gynécologues isotopistes, anatomopathologistes, oncologues et pharmaciens peut reposer sur la chirurgie, la radiothérapie, la chimiothérapie et les 27

5 I. Alleman et al. Le Pharmacien hospitalier 2010;45:25-32 biothérapies. La stratégie thérapeutique sera guidée par les critères propres à la patiente (âge) et à sa maladie (facteurs pronostiques, surexpression de HER2...) [13]. La chirurgie La chirurgie présente plusieurs intérêts en thérapie locale (exérèse) et dans la reconstruction mammaire (implants) [14]. En effet, la chirurgie est l arme essentielle du traitement pour le contrôle locorégional de la maladie. Dans ce cas, elle est réalisée en premier, sauf en cas de tumeurs non opérables d emblée qui nécessitent une chimiothérapie néoadjuvante ou en cas de métastases. Il existe deux types de chirurgie : la chirurgie conservatrice et la mastectomie. Dans un grand nombre de cas, l ablation totale du sein peut être évitée. On enlève largement la tumeur en conservant le reste de la glande mammaire, on parle alors de chirurgie conservatrice ou tumorectomie. La mastectomie est nécessaire lors de tumeur trop volumineuse pour être retirée en conservant le sein, ou lors de tumeur multifocale, inflammatoire ou encore «mal située» (tumeur rétromammaire). L objectif à atteindre est une marge de tissu sain de 2 mm au moins en cas de carcinome infiltrant (canalaire ou lobulaire) et de 5 mm en cas de carcinome in situ. Les décisions de reprise chirurgicale des cas limites seront discutées en RCP. L exérèse de la peau en regard de la tumeur n est indispensable que s il existe un envahissement cutané. Le curage axillaire est une ablation d une partie de la chaîne ganglionnaire située dans l aisselle du côté du sein atteint. Au cours de l intervention, avant l ablation de la tumeur, des ganglions de l aisselle sont retirés au moyen d une petite incision, puis analysés pour apprécier si la tumeur est strictement limitée à la glande mammaire ou si, au contraire, ce cancer a commencé à essaimer. En effet, le creux axillaire est le site de drainage préférentiel du cancer du sein des quadrants externes. Ce curage axillaire n étant cependant pas dépourvu d inconvénients postopératoires, il n est plus réalisé systématiquement. En effet, il entraîne fréquemment des problèmes de drainage lymphatique du bras du côté opéré, se traduisant par un lymphœdème ou «gros bras». Pour limiter cette complication et ses conséquences, dans certaines conditions (petite tumeur, sans ganglion palpable) le chirurgien peut proposer de repérer le(s) premier(s) ganglion(s) qui draine(nt) la région de la tumeur par un examen préalable (technique du bleu, isotopes) et l ablation de ce(s) seul(s) ganglion(s). Si on retrouve des cellules cancéreuses dans ce ganglion, on complétera le curage axillaire ; si au contraire ce(s) ganglion(s) n est (sont) pas envahi(s) par des cellules cancéreuses, le curage axillaire ne sera pas nécessaire. Cette technique est celle du ganglion sentinelle [15]. La chirurgie est de nos jours, de plus en plus performante et moins mutilante car elle conserve les muscles pectoraux et peut être suivie par une reconstruction mammaire. La radiothérapie La radiothérapie (RT) constitue aussi un élément du traitement locorégional qui permet grâce aux irradiations délivrées sur le sein concerné, si celui-ci n a pas été enlevé, de détruire d éventuelles cellules cancéreuses résiduelles et limiter ainsi les rechutes [16 18]. Le risque de récidive locale et régionale en sera alors diminué grâce aux effets biologiques des radiations ionisantes entraînant une coupure sur les brins d ADN et la mort retardée des cellules tumorales. Les indications de la radiothérapie dépendent de la présence d une atteinte ganglionnaire axillaire et de l acte chirurgical (conservateur ou non) qui aura été pratiqué. Des progrès ont été réalisés ces dernières années, permettant une irradiation plus performante (radiothérapie conformationnelle) et conduisant à moins de complications sur les tissus sains. La radiothérapie du sein permet de consolider l effet de la chirurgie et de diminuer les risques de récidive locale. Stratégie thérapeutique après traitement conservateur (tumorectomie) Dans les cancers infiltrants, il sera réalisé : une irradiation du sein : on pratiquera une irradiation panmammaire d une totalité de 50 Gy sur cinq semaines en 25 à 28 fractions à l ensemble du sein en photons, complétée d une radiothérapie du lit tumoral («boost») de 10 à 16 Gy en 5 à huit fractions, en électrons d énergie adaptée à l épaisseur du sein ou par curiethérapie. Cette surimpression est fortement recommandée si la marge d exérèse est insuffisante mais déconseillée après 70 ans ; une radiothérapie de la chaîne mammaire interne et du creux sus-claviculaire : dans ce cas, la radiothérapie sera équivalente à 50 Gy dont au maximum 30 Gy seront délivrés en photons et le reste en électrons d énergie adaptée à l épaisseur de la paroi thoracique. Elle est indiquée en cas de tumeur interne ou centrale supérieure à 2 cm; une radiothérapie axillaire : on pratiquera une radiothérapie externe de 46 à 50 Gy en cas d envahissement axillaire massif. Après curage de l aisselle, l irradiation axillaire n est pas pratiquée (sauf s il y a un envahissement ganglionnaire). Dans les carcinomes in situ La radiothérapie externe est indiquée quels que soient la taille et le grade de la tumeur : la radiothérapie mammaire sera équivalente à 45 à 50 Gy en 25 à 28 fractions ; une surimpression du lit tumoral sera à discuter en RCP en cas de haut grade, de taille tumorale élevée ou de marges d exérèse insuffisantes ; l irradiation ganglionnaire est inutile. 28

6 Prise en charge du cancer du sein en cas de récepteurs hormonaux négatifs Stratégie thérapeutique après mastectomie Dans les cancers infiltrants Une RT sera indiquée en cas de tumeur supérieure à 5cmou d une tumeur avec envahissement ganglionnaire ou en cas d extension de la paroi thoracique ou de la peau. La RT sera également prescrite devant des tumeurs multicentriques ou des tumeurs de 2 à 5 cm avec facteurs de risque, en particulier l âge (inférieur à 35 ans) ou des facteurs d agressivité tumorale (anatomopathologie). Il sera réalisé au niveau de : la paroi thoracique : une radiothérapie de 50 Gy en 25 fractions par deux faisceaux tangentiels en photons, ou photons et électrons ; la chaîne mammaire interne et sus-claviculaire : une radiothérapie équivalente à 50 Gy. Dans les cancers non infiltrants Il ne sera pas réalisé de radiothérapie en cas de limites saines. En revanche, une radiothérapie de la paroi thoracique seule sera effectuée : 50 Gy en 25 fractions en cas de carcinome intracanalaire retrouvé sur une limite d exérèse. Traitement médical des cancers (RH ) : chimiothérapie et thérapie ciblée L arsenal thérapeutique pour le traitement du cancer du sein fait appel à de nombreuses substances actives [14,16,19,20]. Les différentes dénominations communes internationales et spécialités correspondantes sont regroupées dans le tableau I. La stratégie thérapeutique ci-dessous repose sur les standards français (de petites différences peuvent se voir, par exemple, standard français «FEC 100», standard anglo-saxon «AC»). Stratégie thérapeutique des cancers du sein RH en situation néoadjuvante. Le traitement néoadjuvant (avant traitement chirurgical) est indiqué dans le cancer du sein inflammatoire et pour les patientes ayant le désir de conserver leur sein alors que l exérèse nécessiterait une chirurgie mutilante. En réduisant la taille tumorale, les médicaments utilisés en situation néoadjuvante peuvent permettre une chirurgie conservatrice [21]. En revanche, le traitement néoadjuvant n est pas indiqué pour les patientes ne désirant pas une conservation, les tumeurs multicentriques et en cas de métastases. Les cas suivants (inférieurs à 35 ans, supérieurs à 75 ans, mutation de BRCA1 ou BRCA2) seront à discuter en RCP. Il sera administré, si la tumeur n exprime pas HER2 : soit trois ou quatre cycles de FEC 100 (5-FU 500 mg /m 2, épirubicine 100 mg/m 2, cyclophosphamide 500 mg/m 2 ) suivis de trois ou quatre cycles de docétaxel 100 mg/m 2, avec un délai de trois semaines entre chaque cycle ; soit trois ou quatre cycles de docétaxel 100 mg/m 2 suivis de trois ou quatre cycles de FEC 100. Tableau I Médicaments utilisés dans le traitement du cancer du sein. Breast cancer treatment drugs. Dénomination commune internationale (DCI) Bévacizumab Capécitabine Carboplatine Cyclophosphamide Docétaxel Doxorubicine liposomale Doxorubicine liposomale pégylée Doxorubicine ou adriamycine Épirubicine 5-FU Gemcitabine Lapatinib Paclitaxel Trastuzumab Vinorelbine Exemple de spécialité commercialisée en France en 2009 Avastin W Xeloda W Génériques disponibles Endoxan W Taxotère W Myocet W Caelyx W Adriblastine W et génériques Farmorubicine W et génériques Génériques disponibles Gemzar W et génériques Tyverb W Paxène W Taxol W et génériques Herceptin W Navelbine W et génériques Si HER2 est surexprimé, il sera associé au trastuzumab, anticorps monoclonal humanisé dirigé contre HER2. La surexpression de HER2 est traduite en immunohistochimie (IHC) par (+++), à l aide du test d hybridation in situ de fluorescence (FISH) par (+) et confirme l amplification. Les protocoles possibles seront : six cycles de docétaxel 100 mg/m 2 + trastuzumab ; six cycles de docétaxel 75 mg/m 2 + carboplatine (AUC 6) + trastuzumab ; six cycles de FEC puis trois cycles de docétaxel 100 mg/ m 2 avec trastuzumab ajoutée lorsque le premier cycle du docétaxel commence. Le trastuzumab sera poursuivi après le traitement postchimio-néoadjuvant (chirurgie, radiothérapie) pendant un an. Pour la posologie du trastuzumab, deux schémas sont possibles [22] : injection hebdomadaire : première injection en posologie d attaque à 4 mg/kg suivie de la posologie d entretien de 2 mg/kg par semaine ; injection toutes les trois semaines : première injection en posologie d attaque à 8 mg/kg suivie de la posologie d entretien de 6 mg/kg toutes les trois semaines. Stratégie thérapeutique des cancers du sein (RH ) en situation adjuvante Initiées dans les quatre à six semaines suivant la chirurgie, la chimiothérapie ou les thérapies ciblées ont pour objectif de détruire les micrométastases, de diminuer le risque de récidive et de décès et d augmenter la survie globale. Le choix de la thérapie adjuvante est à adapter selon le terrain et l existence de facteurs de pronostic défavorable. L étude 29

7 I. Alleman et al. Le Pharmacien hospitalier 2010;45:25-32 des facteurs pronostiques (statut ganglionnaire, taille, présence d embole vasculaire, grade, âge...) est indispensable pour envisager la meilleure prise en charge du patient. Pour les cancers RH ayant un envahissement ganglionnaire (N+) Le traitement fait appel à une association d anthracyclines et de taxanes de six à huit cures : standard : trois cycles de FEC 100 suivi de trois cycles de docétaxel 100 mg/m 2 [23] ; options : six cycles de TAC (docétaxel 75 mg/m 2 + doxorubicine 50 mg/m 2 + cyclophosphamide 500 mg/m 2 ) [24], six cycles de TEC (paclitaxel 225 mg/m 2 +épirubicine 50 mg/m 2 + cyclophosphamide 500 mg/m 2 ) avec un facteur de croissance granulocytaire (G-CSF), quatre cycles de AC (doxorubicine 60 mg/m 2, cyclophosphamide 600 mg/m 2 ), quatre cycles de FEC 100 suivi de quatre cycles de paclitaxel (175 mg/m 2 ) ou de trois mois de paclitaxel hebdomadaire (80 ou 90 mg/m 2 ). Si la tumeur surexprime HER2, il sera ajouté après la radiothérapie, le trastuzumab pendant un an [25] (Stratégie thérapeutique des cancers du sein (RH ) en situation néoadjuvante). Pour les cancers RH sans atteinte ganglionnaire (N ) Standard : 6 cycles de FEC 100 ; s il y a un autre facteur de mauvais pronostic (inférieur à 35 ans, taille supérieure à 2 cm, grade II ou III, emboles positifs), les patientes pouvant le supporter pourront recevoir un protocole proposé aux cancers (N+) : anthracyclines + taxanes. Avec HER2 +++ : le trastuzumab est ajouté (un an postradiothérapie). Pour les patientes supérieures à 75 ans La chimiothérapie est adaptée à l âge et à l évaluation gériatrique. Si la tumeur surexprime HER2, il sera ajouté le trastuzumab : si la patiente est en bon état général : six cycles de FEC 75 ; si l évaluation oncogériatrique est moins favorable : la chimiothérapie sera à discutée. Pour les patientes ayant une cardiopathie contre-indiquant les anthracyclines cardiotoxiques Six cycles de docétaxel 100 mg/m 2 + cyclophosphamide 600 mg/m 2 peuvent remplacer trois cycles de FEC 100 suivi de trois cycles de docétaxel 100 mg/m 2. Pour les patientes HER2 +++ : docétaxel 75 mg/m 2 + carboplatine AUC 6 + trastuzumab. Traitement médical des cancers du sein (RH ) en situation métastatique L objectif est d augmenter la survie et de réduire les symptômes liés àl évolution de la maladie [26]. La liste de schémas thérapeutiques n est pas exhaustive. Beaucoup de protocoles sont possibles et très variables en fonction du terrain de la patiente et des traitements adjuvants éventuellement reçus. Les polychimiothérapies efficaces sont des associations : taxanes + anthracyclines (mais le problème de la dose cumulée est à prendre en compte, il est possible d utiliser un cardioprotecteur comme dexrazoxane : Cardioxane W ) ou la capécitabine, la vinorelbine, la gemcitabine. Les anthracyclines liposomales ont aussi leur place dans l arsenal thérapeutique du cancer du sein métastatique : Caelyx W (mais le syndrome main pied est un effet indésirable à prendre en compte) ou Myocet W indiqué en première ligne, en association au cyclophosphamide et sans trastuzumab [19,27]. Le bévacizumab (anticorps anti-angiogénique) a obtenu l AMM en traitement de première ligne des cancers du sein métastatiques en association au paclitaxel [28]. Une AMM conditionnelle a été délivrée pour le lapatinib (nouvel inhibiteur, per os, de tyrosine kinase des récepteurs EGFR et HER2). Il est indiqué, en association à la capécitabine dans le traitement du cancer du sein avancé ou métastatique, chez les patients avec surexpression de HER2 et en échec thérapeutique après traitement par anthracyclines, taxanes et trastuzumab [29]. Une nouvelle classe en immunothérapie, les épothilones, pourrait être une autre alternative en cas de résistance aux anthracyclines et aux taxanes. En effet, les épothilones ont un mode d action sur les microtubules et des effets indésirables proches des taxanes, mais avec un site de fixation différent, ce qui leur confère une activité sur les tumeurs taxanes Tableau II Associations thérapeutiques disponibles dans le cancer du sein en situation métastatique, selon le statut HER2. Available combination therapies in metastatic breast cancer, depending on HER2 status. HER2 +++ HER2 négatif Taxanes + trastuzumab Taxanes anthracyclines si non utilisés au préalable Si taxanes en 1 re ligne : vinorelbine + trastuzumab... Si progression : lapatinib + capécitabine Si taxanes ou anthracyclines en 1 re ligne : taxane + bévacizumab, capécitabine monothérapie ou associée au docétaxel ou à la vinorelbine, vinorelbine monothérapie, Caelyx W, paclitaxel + gemcitabine, gemcitabine... 30

8 Prise en charge du cancer du sein en cas de récepteurs hormonaux négatifs résistantes [30]. L ixabepilone (Ixempra W, Bristol-Myers Squibb) a été approuvée en octobre 2007 par la Food and Drug Administration (FDA) mais l European Medicines Agency (EMeA) a refusé sa mise sur le marché en novembre 2008 [31]. En situation métastatique, différentes associations thérapeutiques sont disponibles (liste non exhaustive, tableau II). En pratique Pour les tumeurs opérables d emblée par chirurgie conservatrice (non multifocale, non inflammatoire, non métastatique, petite taille), le traitement standard sera la tumorectomie avec ganglion sentinelle (ou curage axillaire) visant l exérèse complète de la tumeur, suivie d un traitement médical adjuvant de type chimiothérapie (variable en fonction des autres facteurs pronostiques) puis une radiothérapie sera effectuée [14,16]. Pour les tumeurs non opérables d emblée par chirurgie conservatrice (carcinomes inflammatoires ou tumeurs non accessibles à une tumorectomie ; de grande taille ou localement avancées), le traitement premier ou néoadjuvant consiste en une chimiothérapie, l exérèse sera ensuite discutée en fonction des résultats du traitement médical. Dans un second temps, sera réalisé un traitement médical adjuvant, suivi d une radiothérapie. En cas de carcinome in situ, une chirurgie plus ou moins conservatrice est pratiquée, complétée d une radiothérapie sans chimiothérapie [32,33]. Devant des formes métastatiques, la chirurgie est le plus souvent inutile. Seul le traitement médical est indiqué. Cas particulier des cancers HER2+++, le trastuzumab doit être proposé à ces patientes compte tenu de son efficacité ciblée et du peu d effets secondaires. Il est actuellement donné en postradiothérapie et après la chimiothérapie pendant un an, mais il peut également faire partie du traitement néoadjuvant lorsque la tumeur n est pas facilement opérable ou pour permettre une chirurgie conservatrice. Suivi Le suivi a pour but de détecter précocement d éventuelles rechutes, mais aussi de dépister un nouveau cancer. La surveillance de la patiente est effectuée tous les six mois pendant cinq ans puis annuellement, sans limite de date et comprend : un interrogatoire, un examen clinique avec une surveillance cardiaque surtout en cas de traitement par anthracycline ou trastuzumab (contrôle de la fraction d éjection ventriculaire (FEV) avant la première administration puis tous les trois mois) ; un examen mammographique et échographique six mois après la fin du traitement radiothérapique, puis annuellement sans limite de date. L IRM mammaire a un certain nombre d indications pour les femmes à risque, en particulier dans le diagnostic différentiel entre fibrose et récidive ; et dans le cas particulier des patientes porteuses d une mutation génétique (BRCA1, 2). Aucun autre examen d imagerie n est nécessaire, sauf signes cliniques évocateurs. Un prélèvement sanguin est également réalisé pour surveiller le taux sérique d antigène carbohydrate : CA Le CA 15-3 est une protéine synthétisée par les cellules cancéreuses du sein. Cette analyse est surtout utilisée pour surveiller d éventuelle évolution métastatique de la tumeur. Mais, cet examen n est pas suffisant pour le suivi et doit être confirmé à l aide d examens plus poussés. Conclusion La prise en charge des cancers du sein avec récepteurs hormonaux négatifs est multidisciplinaire puisqu elle repose sur une chirurgie, une radiothérapie et un traitement médical, constitué d une chimiothérapie associant ou non une thérapie ciblée, en adjuvant ou néoadjuvant. L éventail des thérapies est donc très vaste et le choix à adopter sera décidé en réunion de concertation pluridisciplinaire selon le terrain du patient, le désir de conservation mammaire et la présence ou non d élément pronostique péjoratif. L étude des facteurs pronostiques (statut ganglionnaire, HER2, taille, embole vasculaire, grade histologique, âge...) est donc un élément indispensable pour envisager au mieux le traitement du cancer. Les principaux progrès thérapeutiques dans le traitement des cancers du sein métastatiques avec l avènement du trastuzumab et du lapatinib et les nouveautés en matière de chimiothérapie ciblée telles que le bévacizumab ont apporté un réel bénéfice. En outre, les traitements per os (capécitabine, lapatinib) offrent une amélioration pour le confort du patient. Par ailleurs, pour les 15 % de cancers triples négatifs (RE, RP, HER2 négatifs) une nouvelle molécule inhibitrice de poly(adpribose) polymérase (PARP), BSI-201, qui cible les protéines impliquées dans la réparation de l ADN simple brin, a donné des résultats prometteurs. Dans ce cancer de mauvais pronostic où les options thérapeutiques sont peu nombreuses, la réponse objective, la survie sans progression et la survie globale médiane ont nettement augmentées dans le bras BSI-201 en association à la gemcitabine et au carboplatine comparé au bras sans BSI-201 [34]. Après cette étude de phase II, le développement de ce médicament se poursuit. Dans les années à venir, le traitement du cancer du sein sera probablement adapté au statut génétique. En effet, des travaux prometteurs semblent identifier des «signatures moléculaires», déterminants biologiques d une évolution métastatique potentielle chez une patiente atteinte de cancer du sein au stade précoce [35,36]. La confirmation de ces 31

9 I. Alleman et al. Le Pharmacien hospitalier 2010;45:25-32 résultats permettrait d ouvrir la voie, d une part, à un dépistage précoce et ciblé des sites métastatiques, d autre part, à des thérapies ciblées «à la carte» préventives ou curatives au stade de métastases avérées. Conflit d intérêt Aucun. Références [1] Gorza M, Salines E, Bloch J. Dépistage organisé du cancer du sein Évaluation épidémiologique Données Institut de veille sanitaire: 2008, p [2] Rochefort H, Rouëssé J, Groupe de Travail de la Commission III (Cancérologie). Cancers du sein, incidence et prévention. Rapport adopté le 8 janvier Bull Acad Natl Med 2008;192(1): [3] Weiss JR, Moysich KB, Swede H. Epidemiology of male breast cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005;14(1):20 6. [4] Site internet : cancers/cancers-par-organe/page2/op_1-ta_1-id_246-it_264- li_1-ls_1-la_1-ve_1.html consulté le 20 aout [5] Site internet : Prevention/Index/index_pr42.html consulté le1 septembre [6] Pike MC, Ross RK. 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