Bases anatomopathologiques et moléculaires des gliomes de haut grade de l adulte. P. Varlet. Hôpital Sainte Anne, Paris

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1 Bases anatomopathologiques et moléculaires des gliomes de haut grade de l adulte P. Varlet. Hôpital Sainte Anne, Paris

2 Les cellules gliales ASTROCYTE microglie NG2 oligodendrocyte

3 Classification des gliomes OMS 2007 Principes: Type cytologique prédominent Présence de 6 critères histologiques exclusifs combinés 4 grades bénin (grade I) à malin (grade IV) 3 grands groupes ASTROCYTOME OLIGODENDROGLIOME OLIGO-ASTROCYTOME

4 ASTRO 2007 Astrocytome infiltrant diffus types Sous types Astrocytome pilocytique Pilomyxoide Astrocytome diffus Protoplasmique, fibrillaire, gemistocytique Astrocytome anaplasique glioblastome Tumeurs Xanthoastrocytome astrocytaires pleomorphe (PXA) PXA anaplasique Astrocytome subependymaire à cellules geantes (SEGA) Gliomatosis cerebri grade I, II II III Cellules geantes, gliosarcome, IV II III I III

5 OLIGO 2007 Sous type grade oligodendrogliome II Oligodendrogliome anaplasique III Oligo-astrocytome II Oligo-astrocytome anaplasique III

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7 critères histologiques grading des astrocytomes différenciation Densité cellulaire atypies mitose nécrose Prolif vasc Astro II Haut degré moderée occasionnelle 0 ou 1 seule 0 0 Astro III Anaplasie focale ou dispersée Augmentée diffusement ou focalement présente présente 0 0 Astro IV faible élevée marquée marquée 1 1 Taille des prélèvements Représentativité des prélèvements

8 critères histologiques du grading OMS 2007 des oligodendrogliomes et oligoastrocytomes differenciation Densité cellulaire atypies mitose oligo II Bien diff moderée Possiblement marquées 0 ou rare Oligo Astro II Bien diff Faible ou moderée? Anaplasie focale ou diffuse Eventuellement augmentée Eventuellement forte? Eventuellement forte oligo III oligoast ro III nécrose Prolif vasc ou faible 0 0 possible possible possible Eventuellement Eventuellement possible forte forte possible

9 Critères élémentaires de grading OMS 2007 comparatifs entre les gliomes grade atypies mitose PEC nécrose astro II + 0 ou oligoastro II + rare 0 0 oligo II + rare 0 0 astro III ++ >1 0 0 oligoastro III ++ nombreuse s 0/1 0 oligo III + nombreuse s 0/1 possible astro IV +++ nombreuse 0/1 0/1

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11 Fréquence des discordances diagnostiques interobservateurs Mittler 1996 global GBM Astro III Astro II Oligo astro Oligo II Oligo III Ueki 2002 Coons Aldape

12 OMS 2007 Avantages: universalité Inconvénients: Manque de reproductibilité Peu de données intégratives Pas d imagerie/localisation Peu de données moléculaires Identique si adulte ou pédiatrique Pas de mise à jour avant plusieurs années

13 Classification OMS 2007: limites pour les gliomes Non intégration de la représentativité des prélèvements / confrontation radiologique Non distinction entre cellules tumorales infiltrantes et résiduelles incluses / stroma Pas de definition des critères distinctifs en zone d infiltration tumorale, entre cellule de nature oligodendrogliale ou astrocytaire, alors que les critères de grading sont différents

14 Structure spatiale des gliomes C. Daumas-Duport, G.Szikla.

15 Composition du tissu tumoral glial Cellules tumorales gliales Néovaisseaux nécrose

16 Analyse histologique du tissu tumoral glial Critères classiques de malignité adaptés (mitose, nécrose, coefficient de prolifération atypies cytonucléaires, néovaisseaux) Critères morphologiques distinctifs entre nature astrocytaire et oligodendrogliale Expression de la GFAP dans les astrocytomes

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18 Composition de l infiltration tumorale gliale dans le SNC Cortex Neurones Astrocytes Oligodendrocytes Vaisseaux N Cellules tumorales Substance blanche Axones Oligodendrocytes Astrocytes Vaisseaux Normaux Cellules tumorales

19 Modifications morphologiques de l infiltration tumorale en fonction de la topographie de la lésion Tronc cérébral Grands faisceaux Noyau amygdalien Pourcentage de cellules tumorales Pourcentage de cellules astrocytaires résiduelles

20 Analyse de la composante gliale infiltrante = mélange de cellules Critères histologiques classiques non adaptés (coefficient de prolifération, atypies, pas de néovaisseaux ou de nécrose) Pas de critère morphologique discriminant entre nature astrocytaire et oligodendrogliale Pas de critère immunohistochimique

21 Astrocyt es reactifs Oligo normau x Cellule tumoral e en cycle Cellule tumoral e quiesce axones nte

22 Zone d infiltration: conséquences sur l étude du coefficient de prolifération 6 MIB / 33 = 18% 6 MIB / 12 = 50% Les gliomes de haut grade ne sont pas «entourés» d une zone de bas grade

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24 GBM: échantillonnage des prélèvements Cellules gliales infiltrantes Tissu tumoral Necrose

25 Structure des gliomes: conséquences diagnostiques Astrocytome grade II ou III GBM nécrose Périphérie de gliome malin GBM

26 Oligodendrogliome: problèmes de l échantillonnage des prélèvements

27 Gliomes = tumeurs infiltrantes mais dans l OMS 2007 Absence de distinction entre cellules tumorales et astrocytes réactifs inclus/stroma confusion entre astrocytome et oligodendrogliome Interprétation «à l aveugle» sans intégration des données de l imagerie :

28 Tissu tumoral = Prise de contraste infiltration tumorale = hypot1, hypert2

29 Solutions Biologie moléculaire? Peu de données de reproductibilité Difficultés si densité cellulaire tumorale inferieure à 30% Technique de FISH s adapte mal à la variabilité de la densité cellulaire ou hétérogénéité tumorale

30 Transcriptome: sous-typages des GBM de l adulte TP5 3IDH 1 PDGF RA EGFR NF1 CDKN 2A Verhaak et al, Cancer

31 Différents types d altérations moléculaires des gliomes Mutation IDH1 Co-déletion 1p19q Mutation p53 Mutation des histones H3 Méthylation anormale des gènes MGMT

32 1p19q Co-délétion 1p19q en fait translocation t(1;19)(q10;p10) Associée à surexpression d internexine α Mutation gène CIC (19q) associée à mutation IDH1 et co-délétion1p19q Mutation FUBP1 (1p)

33 Mutation IDH1 ISOCITRATE DESHYDROGENASE Décarboxylation oxydative de l isocitrate en αketoglutarate Enzyme NAD+ dépendante Source importante de NADPH cytosolique Cliquez pour modifier le style des soustitres du masque Mutations découvertes en 2008 dans GBM secondaires (Parson et al, Science) Ohgaki H and Kleiheus P Cancer Science, 2009 Réduction de l activité enzymatique

34 Mutation IDH1 et IDH2 Hartmann et al, Acta Neuropathol, 2009

35 Pas d argument moléculaire pour une filiation entre astrocytome grade I vers II vers III vers IV Riemenschneider MJ et al, Acta Neuropathol,

36 Codéletion 1p19q liée à mutation IDH1 Labussieres et al Neurology, 2010

37 Cliquez pour modifier le style des souskim et al, titres du masque AJSP, 2010 Balss et al, Acta Neuropathol, 2008

38 Intérêt pronostic IDH1 Auteurs n O, OA, AII U, M PFS OS Sanson et al, O++,OA, A U non 60 vs 150 Rep TMZ Dubbink et al, A+++, O U non 48 vs 98 TMZ=O Hartmann et al, A++,O,OA M non oui non oui Si surveillance Si RT/ CT Houillier et al, O++,OA,A M non oui Rep TMZ Metellus et al, OA, O, A U,M oui NA vs 68 _ Kim et al, A++,O,OA U, M - non TMZ=O

39 Meta-analysis IDH1 (Zou P, PloSone 2013) IDH1 corrélé à co-deletion1p19q, mut P53 IDH1 non corréle à EGFR amplification Facteur independent de bon pronostic dans grade III et IV

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41 Solutions Démarche diagnostique intégrative nécessitant les données de l imagerie Bio marqueurs spécifiques cellules gliales tumorales ou réactives IDH1 Biologie moléculaire

42 Gliomes de l adulte Avec mutation IDH1 gliomes II ou III (oligo et oligo-astro) GBM secondaires Sans mutation IDH1 Gliomatose cérébrale GBM de novo Gliome II triple négatif

43 Infiltration tumorale: oedeme avec capillaires résidents morphologiquement normaux T 2 Hors

44 Diffuse low-grade gliomas extend beyond MRI-defined abnormalities: a stereotactic biopsy study JPallud, P Varlet, B Devaux, S Geha, M Badoual, C Deroulers; P Page, E Dezamis, C Daumas-Duport, FX Roux Neurology, 2009