Benoît Ramond Sanofi Didier Meyer DMCompliance CONTAMINEXPERT 1 er Avril 2015

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1 Benoît Ramond Sanofi Didier Meyer DMCompliance CONTAMINEXPERT 1 er Avril 2015

2 AGENDA Répartition aseptique Réglementation Solution isolateur Environnement Paramètres Physico Chimiques Environnement Paramètres Microbiologiques RMM Real Time Conclusion

3 POURQUOI ET COMMENT UNE REPARTITION ASEPTIQUE Un médicament injectable doit être exempt de toute contamination particulaire viable et non viable La stérilisation terminale par la chaleur est la méthode de choix pour l obtention d un produit stérile. Cependant certaines préparations ne supportent pas un traitement thermique à 121 C et doivent donc être réparties aseptiquement après filtration stérilisante avec des filtres aux pores de 0.2µm. L utilisation d isolateur dans les procédés aseptiques permet d éviter tout risque de contamination et d assurer un confinement

4 Classification des zones de production TABLEAU ANNEXE 1: CLASSIFICATION DES ENVIRONNEMENTS POUR LES PREPARATIONS STERILES (Particules non viables 0,5 µm et 5 µm) Au repos En activité Classe Nombre maximal autorisé de particules par m 3 (de taille égale ou supérieure aux tailles précisées) 0.5 µm (d) 5 µm 0.5 µm (d) 5 µm A B C D Non défini Non défini

5 ANNEXE1 : MONITORING MICROBIOLOGIQUE DES ENVIRONNEMENTS DE PRODUCTION ASEPTIQUE : Bactéries, Levures et Moisissures GMP Air sampling cfu/m 3 cgmp Microbiological contamination Petri dishes (diam. : 90 mm) cfu/4 hours (b) Agar contact (diam: 55 mm) cfu/plate Glove fingerprints (5 fingers) cfu/glove A < 1 < 1 < 1 < 1 B C D

6 The Isolation Continuum Isolators Aseptic Containment Increasing Reliability of Operation Laminar Flow Hood Biosafety Cabinet Classified Room Increased sterility assurance Increased worker protection Positive Pressure Negative Pressure

7 HABILLAGE selon ISO et les Bonnes Pratiques de Fabrication (cgmp) Classe D (ISO 8 au repos/non-classé en activité) : 3 minutes Charlotte Blouse Chaussures dédiées ou sur-chaussures Gants Classe C (ISO 7 au repos /ISO 8 en activité) : 10 minutes Combinaison intégrale Charlotte ou couvre-tête Chaussures dédiées ou sur-chaussures Gants Classe B (ISO 5 au repos / ISO 7 en activité) ou A (ISO 5 au repos & en activité) : 15/20 minutes (Equipements Stériles) Combinaison intégrale stérile intégrant les «bottes» stérile Masque stérile ou décontaminé Gants stérile Couvre-tête stérile Baillon stérile Sous vêtements dédiés propres

8 ISOLATOR Continuo us TRANSFER Batch VENTILATION & FILTRATION Positive pressure Negative pressure Turbulent flow (ETF) Unidirectional flow (UDF) Biodecontamination Dynamic output Sterilisatio n tunnel CONTAINMENT (isolator) Flexible wall Rigid wall RTP Transfer Oven Autoclave Chemical hatch Full-suit Glove / Sleeve MANIPULATION Half- suit

9 Example de Ligne isolateur de remplissage aseptique Isolator Capper Fillerr Tunnell Washerr 14 9

10 Regulation Isolator & aseptic process FDA Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing cgmp European Commission Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products

11 Evaluation des Risques et PAT FDA Pharmaceutical cgmps for the 21 st Century A Risk Based Approach Guidance for Industry, PAT Framework for Innovative Pharmaceutical Development, Manufacturing and Quality Assurance

12 Le PAT et l Assurance de Qualité FDA definition of PAT : PROCESS ANALYTICAL TECHNOLOGY a system for designing, analyzing, and controlling manufacturing through timely measurements (i.e. during processing) of critical quality and performance attributes of raw and in process materials and processes with the goal of ensuring final product quality analytical not restricted to measurement but includes chemical, physical, microbiological, mathematical, and risk analysis conducted in an integrated approach L AssurancedeQualitéentempsréelvapermettredes assurerdel état physique, chimique et microbiologique de l environnement dans l isolateur, de son procédé aseptique et de permettre ainsi si nécessaire et si autorisée une libération paramétrique de la production

13 Paramètres physiques et chimiques à contrôler sur un isolateur aseptique Etanchéité Filtres HEPA/ULPA Aéraulique (vitesse, flux) Cascade de pressions (mesure continue alarmée) T C/RH Bio décontamination Transfert Type «Rapid Transfer Port» (RTP) Transfert en continu (mesure continue alarmée)

14 Quelques exemples de Contrôles Paramétriques Les contrôles sont alarmés entre des valeurs mini et maxi Une analyse des tendances vis à vis des seuils permet d anticiper les «Out Of Specification» L ensemble des valeurs acceptées constitue une Assurance de la Qualité de l environnement de production

15 TEST D ETANCHEITE

16 TEST D INTEGRITE DES FILTRES HEPA

17 BIO DECONTAMINATION

18 COMPTAGE PARTICULAIRE

19 MESURE DU DEBIT D AIR

20 ETANCHEITE DES GANTS (GLT) GLT

21 ETANCHEITE PARTIE BETA RTP

22 Quid de la contamination microbiologique? Les techniques de microbiologie conventionnelle donnent des résultats entre 3 7 jours Le Monitoring Environnementale en classe A, surface et atmosphère, de l isolateur est contrôlé selon les règlementations en vigueur comprenant: les Bonnes Pratiques de Fabrication (UE et US) Spécifications en CFU pour chaque type d échantillon USP<1116> % de recouvrement (CRR)

23 ANNEXE1 : MONITORING MICROBIOLOGIQUE DES ENVIRONNEMENTS DE PRODUCTION ASEPTIQUE : Bactéries, Levures et Moisissures cgmp Microbiological contamination GMP Air sampling cfu/m 3 Petri dishes (diam. : 90 mm) cfu/4 hours Agar contact (diam: 55 mm) cfu/plate Glove fingerprints (5 fingers) cfu/glove A <1 <1 <1 <1 B C NA D NA 23

24 USP<1116> : Suggested Initial Contamination Recovery Rates (CRR) I aseptic Environments cgmp Microbiological contamination GMP Isolator closed RABS Active Air Sample (%) Settle Pates (90 mm) 4 hours (%) Contact Plate or Swab (%) Glove or Garment (%) <0.1 <0.1 <0.1 <0.1 ISO 5 <1 <1 <1 <1 ISO 6 <3 <3 <3 <3 ISO 7 <5 <5 <5 <5 ISO 8 <10 <10 <10 <10 24

25 Environmental Monitoring Situation classique Les méthodes classiques de contrôle de l environnement (AAS, PAS & Surfaces) présentent un risque de contamination microbiologique croisée due au personnel. Les appareils de prélèvement d air actif (AAS) ne peuvent fonctionner en continu. Ils sont en général utilisés en cours de production (Début, Milieu ou/et fin) ou lors des interventions critiques. Classiquement il est prélevé 1m 3 en 10 minutes. La méthode utilisant les boîtes de Pétri par sédimentation (PAS) sont aussi basées sur la croissance des microorganismes. L échantillonnage peut être réalisé en continu, cependant le maximum de temps d exposition est d au plus 4 heures/boîte pour éviter le phénomène de dessication. 25

26 Exemple de Real Time EM: BIOTRAK SYSTEM Compteur de prise d échantillon en temps réel pour les particules viable et non-viables. Un concentrateur permet aux particules d être évaluées et de reconnaitre les particules viable par détection de la,viabilité des microorganismes. 2 canaux à fluorescence selon un détection basées sur la détection LIF (Laser Induced fluorescence). Une membrane filtrante permet de collecter les microorganismes puis de les faire pousser sur un milieu de culture et ainsi ensuite de les identifier. 36 minutes/m 3.

27 Exemple de tendance en grade A Manipulation of caps of diluent & TSB Manipulation of cotton gauze Opening & manipulation of TSB Breaking vials

28 Potential impact réglementaire Confidence in the measurement Operator Training Re-start evaluation after Shutdown Root cause Investigations Risk Based Room Release Air Exchange Optimization Comparability Studies between Viable EM Systems New Viable Environmental Monitoring system Validation Aseptic Processes EM Validation in operation Measurement Real-Time Viable Environmental Monitoring Potential Regulatory Impact 28

29 Monitoring Environnemental Real time et Système Qualité pour l évaluation des données CAPA Trending analysis EM Applications Routine Tests EM / ID R M M 1 traceability 2 automa on 3 sensi vity 4 me detec on 5 LOD/LOQ 6 Non destructive 7 Proactive investigation & CAPA LIMS RMM 21st Century 29

30 Les «Rapid Microbiology Methods» et les contrôles d environnement (1) Intérêt des RMM dans le suivi en continu du monitoring environnemental dans l assurance de stérilité des produits aseptiques est un concept à développer pour les raisons suivantes: Méthodes plus sensibles que les méthodes classiques Résultats en temps réel Réactivité immédiate pour mettre en place des CAPA Actuellement ces méthodes ne remplaceront pas le monitoring classique mais elles seront une aide à la décision en cas de déviations sur des fractions de lots bien définies. Plus d information à la disposition de l AQ pour la maîtrise des environnements de production. Support pour la libération des unités stériles réparties et impact positif pour la supply chain.

31 CONCLUSION Les RMM complètent les paramètres physicochimiques et consolident l assurance de qualité pour l application du PAT dans les contrôles en continu des procédés aseptiques utilisant un isolateur. Elles permettent de réagir pro activement en cas de déviations et ainsi d éviter des ruptures dans la supply chain.