Les MEDICAMENTS du DIABETE de TYPE II (hors insuline) : aspects pharmacologiques

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1 Les MEDICAMENTS du DIABETE de TYPE II (hors insuline) : aspects pharmacologiques Yves NOUAILLE Service de Pharmacologie, toxicologie et pharmacovigilance CHU de LIMOGES Deuxième Journée Régionale de Pharmacovigilance. 21 mars 2015 Faculté de Médecine. Université de LIMOGES

2 Les incrétines = glucagon-like peptide-1 (GLP-1) et gastric inhibitory peptide (GIP). Hormones sécrétées par les cellules endocrines L et K de la paroi intestinale au passage des aliments (en particulier) sucrés. Elles jouent le premier rôle dans la sécrétion d insuline tout en inhibant celle de glucagon. Elles ralentissent sécrétions et vidange gastriques, induisent la satiété mais aussi des nausées, allongent la survie des cellules pancréatiques et favorisent leur multiplication. La dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) est l enzyme qui assure la dégradation rapide des incrétines. Les α-glucosidases intestinales s associent à l amylase pour hydrolyser les glucides ± complexes et donc lourds en sucres simples = monosaccharides (oses), qui seuls peuvent être absorbés. Les co-transporteurs sodium/glucose de type 2 (SGLT-2) sont situés au début du tube contourné proximal rénal. Spécifiques et saturables (notion de Tm), ils assurent plus de 90 % de la réabsorption du glucose. 2

3 Rôles de l insuline : -elle facilite le passage transmembranaire du glucose, source potentielle d énergie, depuis le sang vers l intérieur des cellules musculaires et graisseuses via un transporteur dit Glut-4 -elle inhibe la transformation glycogène glucose la néoglucogenèse diminution de la glycémie. Mais aussi elle stimule la conversion du glucose : en glycogène = stockage en graisses (triglycérides) et favorise le captage d acides aminés et la synthèse de protéines dans le muscle = rôle anabolisant! 3

4 Médicaments antidiabétiques (hors insuline) I- Un insulino-sensibilisateur : la metformine II- Les insulino-sécréteurs : - sulfamides hypoglycémiants = sulfonylurées - glinide - incrétinomimétiques :. agonistes du GLP-1. inhibiteurs du DPP-4 = gliptines III- Les inhibiteurs de l absorption des glucides : les inhibiteurs des α-glucosidases IV- Les inhibiteurs de leur réabsorption rénale : les inhibiteurs du transporteur sodium/glucose de type 2 (SGLT-2) = glifozines 4

5 La metformine est antihyperglycémiante mais non hypoglycémiante car elle ne stimule pas la sécrétion d insuline. Mais elle agit en présence d insuline. Abaisse : - les glycémies basale et post-prandiale - l hémoglobine glyquée 3 mécanismes principaux : - foie : inhibition de la glycogénolyse et de la néoglucogenèse = inhibition de la production de glucose :. dans l immédiat : la metformine diminue la fabrication d ATP/mitochondries car la production de glucose par le foie nécessite de l ATP. à long terme : la metformine active l AMPK (AMP-activated protein kinase) de la sensibilité à l insuline inhibition de la production de glucose par le foie de la stéatose hépatique - muscles : légère augmentation de la sensibilité des récepteurs de l insuline meilleures captation et utilisation périphérique du glucose - intestin : retard de la résorption du glucose. Posologie maximale officielle : 3 g/24h mais raisonnablement conseillée : 2,5 voire 2 g/24h. 5

6 Actions complémentaires de la metformine : - stimulation de la glycogène-synthétase, donc de la glyco(géno)genèse - augmentation de la capacité de transport des transporteurs transmembranaires du glucose (GluTs). Actions sur le métabolisme lipidique : - diminution de la cholestérolémie totale et du LDL-cholestérol - diminution de la triglycéridémie. Principaux effets secondaires indésirables : - le plus souvent en début de traitement - et dose-dépendants - = goût métallique, nausées, vomissements, douleurs abdominales, diarrhée. La metformine est la première cause de diarrhée chez le diabétique de type 2. - Un problème bien particulier : l acidose lactique 6

7 Les sulfonylurées et le glinide sont des inhibiteurs des canaux K ATP Mécanismes. Action principale Lieu de l action : les cellules pancréatiques 1/ Liaison du principe actif à son récepteur membranaire (SUR-1) 2/ Stimulation dudit récepteur fermeture des canaux potassiques Kir 6.2 (canaux K + ATP-dépendants) de la sortie (efflux) des K + comme le fait d ailleurs la pénétration (influx) de glucose via son transporteur spécifique (GLUT-2) 3/ dépolarisation cellulaire 4/ ouverture des canaux calciques dépendant du voltage entrée (influx) de Ca ++ à l intérieur de la cellule [CA ++ ] intracellulaire 5/ sécrétion d insuline (exocytose) à condition que le pancréas soit fonctionnel! D où le risque d hypoglycémie ± importante, ± longue : cf ½ vie du produit en cause Autres actions : en dehors du pancréas Potentialisation des effets de l insuline sur le transport, l oxydation et le stockage du glucose. Diminution de la néoglucogenèse (foie). Il serait aberrant d associer sulfonylurée + glinide! 7

8 Le diabète de type II importante réduction de l effet incrétine = sécrétion d insuline + de la sécrétion de glucagon il existe en théorie deux moyens de restauration : - soit par l administration de l hormone physiologique ou d un analogue pharmacologique - soit en s opposant à la dégradation/inactivation des incrétines. Problèmes : l effet GIP est mineur et non exploitable en thérapeutique Tandis que l effet GLP-1 est, lui, puissant mais court l utilisation thérapeutique du GLP-1 naturel n est pas envisageable en pratique courante à cause de la brièveté de la demi-vie de la molécule 2 min!! Conséquences thérapeutiques : SEULS ont pu être mis à disposition : - des peptides ANALOGUES de la seule GLP-1 et résistants à l action de la DPP-4 - des INHIBITEURS de la DPP-4. 8

9 Les analogues du GLP-1 La courte durée d action impose 2 inj. SC/j dans l HEURE qui PRECEDE le repas. Exénatide BYETTA - 5 et 10 µg Liraglutide VICTOZA - 6 mg/ml Le futur se prépare aujourd hui : = 2 proches parents chimiques et pharmacologiques = ligandsagonistes des récepteurs du GLP-1 des cellules pancréatiques exénatide BYDUREON : 1 injection / SEMAINE! Chacun est à associer à la metformine ou/et à un sulfonylurée 9 voire à l insuline à utiliser en bi ou trithérapie.

10 Les analogues du GLP-1 : tolérance Toujours le risque d HYPOGLYCEMIE mais par potentialisation de l effet du sulfonylurée associé. Ralentissement de la vidange gastrique + effet anorexigène amaigrissement Troubles gastro-intestinaux : nausées, vomissements, diarrhée Pancréatites et cancers du pancréas? 10

11 Les inhibiteurs de la DPP-4 = gliptines Sitagliptine JANUVIA, XELEVIA - comprimés pelliculés à 50 mg et à 100 mg Saxagliptine ONGLYZA - comprimés pelliculés à 5 mg Vildagliptine GALVUS - comprimés à 50 mg Le futur se prépare aujourd hui : linagliptine + nouvelles spécialités à base de sita et de vildagliptine Mécanisme sélectif : puissante inhibition de l action physiologique de la DPP-4 par fixation prolongée sur le site de liaison de l enzyme la métabolisation (dégradation) des incrétines est freinée accumulation [C] plasmatique et donc de leurs actions. 11

12 Les inhibiteurs de l absorption intestinale des glucides = inhibiteurs des α-glucosidases Acarbose GLUCOR : - comprimés à 50 mg, comprimés sécables à 100 mg Miglitol DIASTABOL : - comprimés à 50 et 100 mg Mécanisme d action : l inhibition des α-glucosidases : - ralentit l absorption du glucose, ce qui réduit le pic de la glycémie post-prandiale - et ne stimule pas la sécrétion d insuline - ni n induit de prise de poids. 12

13 Acarbose GLUCOR Action et métabolisme ( / enzymes bactériennes et de la muqueuse intestinale) essentiellement locaux absorption 0 Miglitol DIASTABOL Action locale MAIS absorption progressive et conséquente ( 60 à 90 % ). Pour l un comme pour l autre : pharmacocinétique non modifiée par le vieillissement et les insuffisances rénale ou hépatique PAS d adaptation de posologie. En monothérapie ou en association : 3 prises /j en tout début de repas. Tolérance : - molécules dites non hypoglycémiantes - troubles digestifs ± en rapport avec l augmentation de la fermentation des glucides dans le côlon :. flatulence (fréquence ++++). douleurs abdominales, diarrhée (+++). dyspepsie, nausées, vomissements - hépatites parfois graves. D où une contre-indication = pathologies intestinales «lourdes», notamment chroniques. 13

14 L AVENIR (?) : les inhibiteurs du transporteur sodium/glucose de type 2 (SGLT-2) Dapaglifozine FORXIGA - comprimés pelliculés à 5 mg Canaglifozine INVOKANA En monothérapie ou en association (avec tout autre antidiabétique, y compris l insuline). Prise unique quotidienne, n importe quand dans la journée! Chez le diabétique de type II, le SGLT-2 travaille exagérément :. accroissement de la réabsorption tubulaire proximale de glucose (la capacité maximale de réabsorption [Tm] du glucose s élève). au détriment de son élimination urinaire. ce qui favorise le maintien de l hyperglycémie. 14

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