Actualités dans la prise en charge de la ménopause

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1 Actualités dans la prise en charge de la ménopause Jean Squifflet Service de gynécologie des Cliniques Universitaires St Luc UCL, 1200 Bruxelles Alformec, Luxembourg septembre 2011

2 Année Durée de vie (années) Années de ménopause

3 Ménopause Perte de la fonction hormonale des ovaires Aménorrhée Perte importante de la sécrétion d œstrogène ( FSH élevée, AMH basse). Age moyen : 51 ans 1% en dessous de 40 ans : ménopause précoce

4 Ménopause précoce Mortalité et morbidité Recommandation de THS Dose standard, voire plus Jusqu à l âge normal de la ménopause

5 Symptôme climatère Inclus : Altération de la concentration et de la mémoire Dysfonctionnements sexuels Arthralgies THS est le traitement le plus efficace Si symptômes persistent sous THS : autres causes

6 Symptôme climatère Black Cohosh Gong Quai Chaste Berey Soja phytooestrogènes Exercice Acupuncture yoga Huile de poisson oméga 3 Magnesium Gabapentine, venlafaxine Rada,2010 Cochrane review Bordeleau,2010 JCO

7 THS:Dose? Dose standard œstrogène : 2 mg oestradiol ou mg conjugué Faible dose : 1 mg oestradiol Ultra-faible dose : 0.5 mg oestradiol ou moins

8 Ostéoporose Avant 60 ans, le THS est la première ligne pour le traitement de l ostéoporose risque de fracture hanche (except SERM) et colonne L initiation de ce traitement après 60 ans n est pas recommandée La poursuite du traitement après 60 ans pour la seule raison de prévention de fracture doit être évaluée

9 Ostéoporose Conseils : activité physique, produits laitiers, suppression tabac, alcool Prévention perte osseuse par THS, prévention factures hanche et/ou colonne Evaluation du risque FRAX, BMD (ostéodensitométrie) Si ostéoporose établie (plus de 60 ans) sans symptômes climatériques : préférence alternatives (calcium + vitamine D, biphosphonates)

10 FRAX - WHO Fracture Risk Assessment Tool

11 Ostéoporose SERM - Raloxifène Pour 1000 femmes de plus de 65 ans, par an: 1 à 2 cas de cancer du sein 2 à 3 cas de fracture spinale 2 à 3 cas de thrombose < 1 cas accident vasculaire cérébral (pour patientes à risque, score de Framingham)

12 Cardiovasculaire THS agit sur La fonction vasculaire, de la tension Le profil lipidique Le profil glucidique THS bénéfique si commencé rapidement après la ménopause chez des patientes sans antécédent de pathologie cardiovasculaire THS est délétère si commencé chez patiente ménopausée depuis plus de 10 ans ou avec des maladies coronaires établies.

13 Maladies cardiovasculaires sous THS : données expérimentales sous THS avant 60 ans : données expérimentales (NHS) ou randomisées (WHI) sous THS débuté après 60 ans (WHI) sous THS (dose standard) entre ans Prudence chez des patientes avec facteurs de risque cardiaque

14 Accident vasculaire cérébral sous THS, SERM mais risque négligeable si < 60 ans et pas de facteur de risque après 60 ans sous THS + 8 à 11 cas/ femmes/année moins élevée sous THS faible dose Contre-indications si antécédents AIT ou AVC

15 Atrophie urogénitale Le THS et l activité sexuelle régulière améliorent les symptômes (atrophie génitale) THS : infections urinaires (instabilité vésicale) : «urge» incontinence N est pas indiqué en cas d incontinence urinaire à l effort : «stress» incontinence

16 Thrombo-embolies x2, x3 sous THS (études randomisées et observation) : 2 cas/an pour 1000 femmes sous doses standards (WHI) + 1 cas/1000 femmes/ans. Facteurs de risque : âge, surpoids, thrombophilie risque moins élevé si doses faibles Pas de risque si transdermique

17 Thrombose veineuse profonde: voie d administration des Oestrogènes et les progestatifs The ESTHER Study 5 OR Oral E Transdermal E Micronized P Pregnanes Norpregnanes Multicenter case-control study Postmenopausal yrs First idiopathic VTE 271 cases vs. 610 controls 4 4,2 3,9 Oral E: OR 4.2 ( ) Transdermal E: OR 0.9 ( ) 3 Micronized P: OR 0.7 ( ) Pregnanes: OR 0.9 ( ) 2 Norpregnanes: 3.9 ( ) 1 0 0,9 0,7 0,9 Pregnanes: dydrogesterone, medrogestone, chlormadinone acetate, cyproterone acetate, medroxyprogesterone acetate Adjusted for: obesity status, VTE family history, varicose vein history, education, hysterectomy, age at menopause, cigarette smoking Norpreganes: nomegestrol acetate, promegestone Canonico et al. Circulation 2007;115:840-5

18 Alzheimer - cognition Altération fonction cognitive après castration THS directement initié après ménopause risque risque démence si THS débuté après 65 ans THS n a pas prouvé une action positive sur Alzheimer

19 Cancer du sein Dépistage Prévention : alcool, poids, exercice physique densité mammographique pour la THS dose standard et n est pas observée avec dose faible, Tibolone, SERM Une densité mammographique élevée (reconnue comme facteur de risque de cancer) n est pas une contre-indication

20 Cancer du sein sous THS (WHI) 30 cas/an/1000 femmes 38 cas/an/1000 femmes (50-79 ans, 10 ans de THS)

21 Oestrogènes + progestatifs et cancer du sein: revue

22 Oestrogènes seuls et cancer du sein: revue

23 Fournier ( E3N), 2008 JCO

24 Cancer du sein Œstrogène + progestérone naturelle : RR 1.00 ( ) Œstrogène + dydrogestérone : RR 1.16 ( ) Œstrogène + autre progestatif : RR 1.69 ( ) (Fournier, JCO, 2008, E3N Fournier, JCO, 2009, E3N)

25 Relative risk of breast cancer : Finnish Cohort Study (1) (n=50 210; women >50 ans and treatment >5 years) 2,5 2,03 (1,88-2,18) 2,07 (1,76-2,04) 2 1,64 (1,49-1,79) 1,5 1 1,13 (0,49-2,22) breast cancer 0,5 0 Without HRT E + DYD E +MPA E +NETA E + other P (2) (1) Lyytinen H, Pukkala E, Ylikorkala O. Breast cancer risk in postmenopausal women using estradiol-progestogen therapy. Obstet Gynecol 2009; 113: (2) Levonorgestrel,megestrol acetate,norethistérone,progesterone,lynestrenol,trimegestone,drospirenone

26 Cancer du sein sous THS (WHI) 30 cas/an/1000 femmes 38 cas/an/1000 femmes (50-79 ans, 10 ans de THS) Risque : Moindre avec progestérone micronisée ou dydrogestérone (E3N) Tibolone offrirait un risque moindre que les régimes combinés continus (LIFT) Oestrogènes seuls n augmentent pas le risque

27 Tibolone et antécedent personnel de cancer du sein

28 Antécédent de cancer du sein THS Tibolone sont contre-indiqués Venlafaxine, Clonidine, Gagapentine pour les bouffées de chaleur.!! Interaction entre Paroxétine, Fluoxétine et Tamoxifène Oestriol topique autorisé (avis d expert)

29 Autres cancers Colon : THS risque de cancer du colon Oestrogènes seuls ne change pas l incidence du cancer du colon Endomètre : Œstrogène seul si patiente hystérectomisée Données contradictoires : séquentiel / continu Tibolone : données contradictoires : MWS THEBES Ovaires :? risque accru sous THS Poumons : mortalité après 60 ans chez les fumeuses qui prennent un THS (incidence non modifiée)

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32 Faible dose 1 mg 17βoestradiol mg noréthistérone continu (Activelle) 1 mg 17βoestradiol + 5 mg dydrogestérone continu ou cyclique (Fémoston) 1 mg oestradiol mg progestérone (Duogestan) 1.03 mg oestradiol + 1 mg noréthistérone (NovoFem) 1 mg oestradiol + 2 mg drospirénone (Angeliq)

33 Ultra-faible dose 0.5 mg 17βoestradiol ou 0.25 mg noréthistérone 0.5 mg 17βoestradiol mg dydrogestérone continu ( Femoston Low)

34 Absence de saignement (avec spotting) (n=305) (3) ,9% 90,3% 83,1% Low 0,5/2,5 Placebo Conti 1/5 Low 0,5/2,5 Placebo Conti 1/5 (3) Stevenson JC, Durand G, Kahler E, Pertynski T, Maturitas 2010

35 Efficacité sur les bouffées de chaleur: n = 333 Oestradiol 17b voie orale Mean number of moderate-severe hot flushes E2 2 mg/d E2 1 mg/d E2 0.5 mg/d E mg/d Placebo p<0.001 Weeks Notelovitz et al., Obstet. Gynecol. 2000; 95:

36 Efficacité sur les bouffées de chaleur (n=305) (1) 95% CI Change from Baseline of Moderate to Severe Hot Flushes E 0.5 mg /D 2.5 mg E 1 mg/d 5 m g Placebo E 0.5 mg/d 2.5 mg E 1 m g/d 5 mg Placebo Mean change in number of moderate to severe hot flushes / day from baseline to week 13 (full analysis sample, n=305) Week Number p E 0,5mg/D 2,5mg versus placebo à 4W p<0.05 à 8W p<0.001 (1) Stevenson JC, Durand G, Kahler E, Pertynski T, Maturitas 2010 E: 17β-estradiol; D: dydrogesterone

37 Efficacité sur les bouffées de chaleur: n = mg Oestradiol+ 0.1mg or 0.25mg Noréthistérone Panay. N, CHOICE, EMAS,Istambul,2006

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39 Ultra-faible dose Phase 1- Phase 2 Placebo 1 mg + 4,3% (95% CI +2,3% +6,3%) 0,5 mg 1 mg + 2% (95% CI 0,8% + 4,8%) 1 mg 1 mg + 0,5 % (95 % CI -2,1% + 3,1%) 2 mg 1 mg - 1% (- 2,8% + 0,8 %)

40 Ultra-faible dose

41 Dépistage: jusque quand? Service de santé: arrêt du dépistage à 70 ans Associations de Médecins:arrêt du dépistage à 75 ans Associations de Gériatres:arrêt du dépistage à 85 ans Associations d Oncologues: dépistage annuel à partir de 40 ans.

42 Néoplasie Incidence Risque Survie à 5 ans Sein 24/ /8 femme 95 % N- 98 % N+ 83 % Endomètre 24/ /39 femme 90 % N- 95 % N+ 65 % Col 10/ /147 femme 75 % N- 90 % N+ 60 % Ovaire 10/ /72 femme % Vulve 2/ /387 femme 85 % N- 90 % N+ 55 % Seer, Surveillance Epidemiology and End Results, USA

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46 European Guidelines for CC Screening 1 frottis tous les 3 ans entre 25 et 65 ans (European guidelines, 2007) 80 % de la population cible call-recall

47 Survie à 10 ans, à 70 ans. Perfect health: 85 % Average for age: 70 % Major problem +10: 40 %

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55 2007 : Gambacciani : ultra low dose hormone replacement therapy and bone protection in postmenopausal women

56 Progestogen Activity on oestrogen receptor Agonist activity on androgen receptor Antagonist activity on androgen receptor Activity on glucocorticoid receptor Antagonist activity on mineralocorticoid receptor dydrogesteron no 1 no 1 no 3 no 3 no 3 Progesteron * no 3 no 3 no 3 yes 3 yes 3 MPA no 1 no 1 no 3 yes 3 no 2,3 NETA yes 1 yes 3 no 3 no 3 no 3 Drospirenone no 1 no 2,3 yes 2,3 no 1 yes 2,3 Tibolone yes 1 yes 1 yes 1?? Dienogest no 3 no 1 yes 2,3 no 1 no 3 * no data available from SPC? = unknown effect no = little or no effect yes = effect 1. SPC 2. Sitruk Ware. Maturitas 2004; 47: /3 3. Schindler. Maturitas 2003; 4651: 7-16

57 Cheung A M et al. CMAJ 2004;170:

58 Cheung A M et al. CMAJ 2004;170:

59 Level of evidence (A) Bouffées de chaleur : Oestrogène (avec ou sans progestatif) Tibolone Urogénital : atrophie vaginale et instabilité vésicale par œstrogène local et systémique, et Tibolone Os : Oestrogène et Tibolone : Prévention perte osseuse et densité osseuse pendant la ménopause Prévention fracture hanches et tassements vertébraux Raloxifène : densité osseuse et fractures vertébrales mais pas les hanches

60 Cancer colon : Oestrogène + progestatif risque de cancer du colon Seins : Raloxifène le risque de cancer du sein Oestrogène + progestatif densité mammographique Tibolone risque de récidive de cancer du sein Sexualité : DHEA ne change rien Testostérone transdermique libido, qualité orgasmes,. Episodes thrombo-emboliques : THS x2 risque thrombo-embolique Raloxifène risque de phlébite

61 AVC : Tibolone risque chez patientes âgées mais pas chez les jeunes Raloxifène : pas d effet HRT : ne diminue pas le risque d AVC chez des patientes âgées avec une maladie préexistante vasculaire Endomètre : Oestrogène seul cancer endomètre Œstrogène + progestérone : pas d effet sur cancer endomètre Tibolone : pas d effet sur cancer endomètre Cognition : THS initié après 60 ans ne change pas la mémoire Vésicule biliaire : ERT ou ERT + progestérone risque de pathologie de la vésicule biliaire

62 Level of evidence (B) Métabolisme : Oestrogène ou oestrogène + progestatif risque de diabète (WHI) THS est associé à une poids, masse graisseuse Articulations : Oestrogène : effet protecteur sur ostéoarthrite Oestrogène : les taux d orthoplasties (effet supprimé si oestrogène + progestatif) Qualité de vie : THS qualité de vie : symptômes, sommeil, humeur Fonction sexuelle : Tibolone : + efficace que THS (oestrogène transdermique + progestatif) (libido, satisfaction qualité des rapports)

63 Endomètre : Oestrogène séquentiel + progestatif risque de cancer endomètre comparé à oestrogène seul mais pas aussi efficace que oestrogène + progestatif en continu Oestrogène vaginal mg 2x/semaine ne stimule pas endomètre Raloxifène cancer de l endomètre Premature menopause : Si ménopause < 45 ans : risque cardiaque, osseux, cognition et sexualité Mortalité : THS de 40% la mortalité des femmes dont l âge moyen dans les études ets de < 60 ans ou dans les 10 ans suivant leur ménopause

64 Maladie coronaire : Expérimentation, modèles animaux montrant que THS pouvait prévenir l athérosclérose et la maldie coronarienne L absence d effet bénéfique oservé dans la WHI (maladie coronarienne) résulterait d un effet délétère du THS instauré plusieurs années après la ménopause Pas d effet de la Tibolone Cancer du sein : Oestrogène seul < 5 ans avec début de traitement tardif par rapport à la ménopause pourrait risque de cancer du sein Tibolone risque de cancer du sein Oestrogène + progestérone risque de ancer du sein après 3 à 5 ans de traitement Autopsies femme entre 50 et 80 ans : 7% de cancer du sein (6% in situ, 1% infiltrant)

65 Cancer du colon : Tibolone rique de cancer du colon Humeur - cognition : THS juste à la ménopause mémoire à court terme Après la ménopause, le THS n a pas d effet sur la cognition THS débuté après 65 ans augmente le risque de démence AVC : THS oral à dose standard pourrait d 1/3 le risque d AVC chez des patientes ménopausées en bonne santé

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68 Fournier ( E3N), 2008 JCO

69 Fournier ( E3N), 2008 JCO