BC4223 Mécanismes moléculaires SIGNALISATION 4.4 TRANSDUCTION PAR LES SYSTEMES PIP 2

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1 Mise à jour: BC4223 Mécanismes moléculaires SIGNALISATION 44 TRANSDUCTION PAR LES SYSTEMES PIP 2 Résumé du mécanisme Hormones impliquées Récepteur Protéine G Phospholipase C Protéine kinase C IP 3 et Ca 2+ Retrour à la normale Inhibiteurs > file:///fichiers/site%20internet/dg/bc4223/sgn/sgn4cpiphtml (1 of 17) h54h04

2 système utilisant 3 seconds messagers: IP 3, DAG et Ca IP 3 et DAG sont formés à partir d'un lipide membranaire: phosphoinositol 4,5bis phosphate (PIP 2 ) Ca 2+ est libéré dans le cytoplasme à partir de réservoirs du réticulum endoplasmique sous l'action d'ip 3 systèmes à deux "bras" IP 3 > Ca 2+ ; action directe ou via calmoduline ou kinase calmolinedépendante > protéines cibles phosphorylées DAG > Protéine kinase C > protéines cibles phosphorylées protéine kinase C est activée par DAG et phosphoryle des protéines cibles protéine kinasecam est activée indirectement par le Ca et phosphoryle des protéines cibles pour que ce système fonctionne en entier (active toutes les protéines cibles), il faut que les deux voies soient activées => production de DAG et IP 3 > file:///fichiers/site%20internet/dg/bc4223/sgn/sgn4cpiphtml (2 of 17) h54h04

3 Hormones ayant un système IP 3 DAGCa Exemples d'hormones utilisant un système PIP2 Hormone/messager local Cibles Activité acétylcholine pancréas (exocrine) sécrétion d'enzymes digestives pancréas endocrine (cell b) parotide muscle lisse sécrétion d'insuline sécrétion d'amylase comtrsction vssopressine foie glycogénolyse thrombine plaquettes aggrégation facteurs de croissance (PDGF, bombésine) fibroblastes division cellulaire Autres stimuli amtigene mastocytes sécrétion d'histamine spermatozoide ovocytes restructuration du vitellus > file:///fichiers/site%20internet/dg/bc4223/sgn/sgn4cpiphtml (3 of 17) h54h04

4 Structure des récepteurs même type de récepteurs que systèmes à AMPc 7 segments transmembranires partie extracellulaire Nterminale avec affinité pour ses récepteurs partie intracellulaire activant G q spécifique pour activer G q (quelque fois appelé G p ou G plc ) > file:///fichiers/site%20internet/dg/bc4223/sgn/sgn4cpiphtml (4 of 17) h54h04

5 Protéine G même structure et mécanisme que G des systèmes à AMPc sauf que G qα remplace G sα => seule la sousunité α est distincte G q est aussi connue sous le nome de G plc même mécanisme pour détachement de G qα de G βλ même mécanisme de remplacement de GDP pour GTP et diffusion dans le plan de la membrane G sq a une affinité pour la phospholipase C spécifique (non pas pour adényl cyclase) > file:///fichiers/site%20internet/dg/bc4223/sgn/sgn4cpiphtml (5 of 17) h54h04

6 Phospholipase C (PLC) spécifique pour le phosphatidyl inositol 4,5bisphosphate (PIP 2 ) PIP 2 similaire à PI (phophatidyl inositol) sauf deux P supplémentaires en position 4 et 5 acides gras sont assez spécifiques et se retrouvent très fréquemment dans PIP 2 : > ac arachidonique (20:4) en position sn2 du glycérol > ac stéarique (18:0) en position sn3 du glycérol > file:///fichiers/site%20internet/dg/bc4223/sgn/sgn4cpiphtml (6 of 17) h54h04

7 PLC hydrolyse PIP 2 pour donner un diacylglycérol (DAG) et un inositol 1,4,5trisphosphate (IP 3 )* PIP 2 DAG + IP 3 rem: la position des phosphates est essentielle à l'activité DAG (hydrophobe) reste dans la membrane et diffuse et active une protéine kinase C membranaire DAG peut aussi donner ac arachidonique libre qui lui peut servir à la synthèse de prostaglandines, thromboxane, etc qui sont des messagers locaux (hormones auto ou paracrines) IP 3 (hydrophile) diffuse dans le cytoplasme et induit l'ouverture d'un canal à Ca du RE > file:///fichiers/site%20internet/dg/bc4223/sgn/sgn4cpiphtml (7 of 17) h54h04

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9 Activation de la protéine kinase C (PKC) activation de PKC nécessite DAG provenant de l'hydrolyse de PIP 2 par PLC phosphatidyl sérine (PS): un phospholipide commun du feuillet cytoplasmique de la membrane) ion Ca 2+ provenant de l'action de IP 3 une fois en présence de ces 3 produits, la PKC peut phosphoryler ses protéines cibles ce qui les inactive ou les active dépendant du role de l'hormone > file:///fichiers/site%20internet/dg/bc4223/sgn/sgn4cpiphtml (9 of 17) h54h04

10 Role d'ip 3 et du Ca 2+ normalement une cellule au repos à une concentration intracellulaire de Ca 2+ de l'ordre de dans le milieu extracellulaire la concentration de Ca 2+ de l'ordre de 10 3 il y a donc un fort gradient de concentration (100 à 1000) entre l'extérieur et l'intérieur de la cellule de plus il existe des compartiments réservoirs intracellulaires de Ca 2+ le réticulum endoplasmique (remarque: certains auteurs spécifient RER d'autres REL mais la plupart ne spécifient pas) les mitochondries (certaines cellules seulement) > file:///fichiers/site%20internet/dg/bc4223/sgn/sgn4cpiphtml (10 of 17) h54h04

11 Ces réservoirs sont maintenus grace à des pompes à Ca 2+ (ATPases Ca 2+ dépendantes) qui pompent le Ca 2+ contre son gradient de concentration: du cytoplasme vers la lumière du compartiment réservoir la membrane de ces compartiments contient aussi des canaux (ou tunnels) à Ca 2+ qui peuvent (s'ils sont ouverts) laisser passer le Ca 2+ dans le sens de son gradient de concentration: de la lumière du réservoir vers le cytoplasme Dans la cellule au repos ces tunnels sont fermés et aucun ion Ca 2+ ne peut passer Ces tunnels on des sites de liaison avec IP 3 Cette liaison provoque leur ouverture et le Ca 2+ peut refluer dans le cytoplasme > file:///fichiers/site%20internet/dg/bc4223/sgn/sgn4cpiphtml (11 of 17) h54h04

12 le Ca 2+ peut activer/inactiver directement certaines protéines cibles le Ca 2+ peut s'associer à calmoduline (CaM) Dans le cytoplasme, il existe une protéine ayant une très grande afiinité pour le Ca 2+ : la camoduline (CaM) Calmoduline: petite protéine de 148 aa 4 sites pour le Ca 2+ La liaison du Ca 2+ sur CaM se fait dans les extrémités de CaM sur des acides aminés (chargées négativement ou ayant un pole négatif) disposés de sorte à pouvoir coordonner le Ca 2+ > file:///fichiers/site%20internet/dg/bc4223/sgn/sgn4cpiphtml (12 of 17) h54h04

13 le complexe CaM Ca 2+ 4 peut se lier sur des protéines cibles spécifiques pour les activer ou les désactiver: > file:///fichiers/site%20internet/dg/bc4223/sgn/sgn4cpiphtml (13 of 17) h54h04

14 une de ces cibles majeures est la protéine kinase CaMdépendante (CaM kinase) qui peut phosphoryler ses propres protéines cibles si elle est complexée à CaM Ca 2+ 4 > file:///fichiers/site%20internet/dg/bc4223/sgn/sgn4cpiphtml (14 of 17) h54h04

15 Retour à la normale (repos) recyclage de PIP 2 : IP passera par une série de phosphorylation et déphosphorylation pour redonner de l'inositol qui se combinera à DAG, pour donner du PI, puis sera phosphorylé pour redonner PIP 2 certains de ces intermédiaires sont inactifs (plupart) certains ont des activités spécifiques: IP 4 : ouvrir canal Ca membrane plasmique le Ca 2+ sera ramené dans son compartiment réservoir par la pompe à Ca 2+ > file:///fichiers/site%20internet/dg/bc4223/sgn/sgn4cpiphtml (15 of 17) h54h04

16 Inhibiteurs (et perturbateurs) du processus normal d'action des hormones ayant un système IP 3 /DAG/Ca Li + : inhibe le processus de recyclage normal de PIP 2 ionomycine A23187: crée des perforations des membranes laissant passer le Ca 2+ dans le cytoplasme, augmente la [Ca] i en absence d'hormone (la plupart des ionophores à Ca peuvent avoir des actions similaires) esters de phorbol: ayant une structure similaire au DAG, ils activent la PKC en absence d'hormone > file:///fichiers/site%20internet/dg/bc4223/sgn/sgn4cpiphtml (16 of 17) h54h04