Quand doit-on introduire le gluten dans l alimentation des nourrissons?

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1 Le gluten dans l alimentation des nourissons Article Quand doit-on introduire le gluten dans l alimentation des nourrissons? When should we introduce gluten into the feeding of the new-born babies? Disponible en ligne sur J.-P. Olives* Gastroentérologie et nutrition pédiatriques, Hôpital des Enfants, 330, avenue de Grande- Bretagne, TSA70034, Toulouse cedex, France Summary Celiac disease (CD) is an auto-immune enteropathy, triggered in genetically predisposed individuals by the ingestion of dietary gluten. Gluten is the alcohol-soluble protein component of the cereals wheat, rye and barley. CD is a multifactorial condition, originating from the interplay of genetic and environmental factors. The necessary environmental trigger is gluten, while the genetic predisposition has been identifi ed in the major histocompatibility complex region on chromosome 6, with over 90% of CD patients expressing HLA DQ2 and the remaining celiac patients express DQ8. The fact that only about 4 % of DQ2/8-positive individuals exposed to gluten develop CD, has led to the recognition that other genetic and environmental factors are also necessary. In the last few years, several epidemiological studies have suggested that the timing of the introduction of gluten, as well as the pattern of breastfeeding, may play an important role in the subsequent development of CD. Here, we present and review the most recent evidences regarding the effect of timing of gluten introduction during weaning, the amount of gluten introduced and simultaneous breastfeeding, on the development of CD Published by Elsevier Masson SAS. Résumé La maladie cœliaque est une entéropathie auto-immune déclenchée par l ingestion de gluten alimentaire chez des sujets génétiquement prédisposés. Le gluten est la fraction alcoolo-soluble des protéines composant certaines céréales comme le blé, le seigle et l orge. La maladie cœliaque est d origine multifactorielle combinant l interaction de facteurs génétiques et de facteurs environnementaux. Le facteur environnemental indispensable au déclenchement est le gluten. La prédisposition génétique est localisée au sein du complexe majeur d histocompatibilité sur le chromosome 6. Environ 90 % des malades intolérants au gluten expriment HLA DQ2 et le reste des malades exprime l antigène DQ8. Le fait que seulement 4 % des individus qui sont DQ2/8 positif développent une maladie cœliaque a conduit à envisager que d autres facteurs génétiques et environnementaux sont nécessaires au développement de cette maladie. Au cours des dernières années, de nombreuses études épidémiologiques ont suggéré que la date d introduction du gluten ainsi que la place de l allaitement maternel jouaient un rôle prépondérant dans le développement ultérieur d une maladie cœliaque. Dans cet article, sont analysées les données de la littérature mettant en évidence l effet de la date d introduction du gluten pendant le sevrage, de la quantité de gluten ingéré et du rôle de l allaitement maternel poursuivi pendant cette période sur la survenue de la maladie cœliaque Publié par Elsevier Masson SAS * Auteur correspondant. olives.jp@chu-toulouse.fr 2010 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. Archives de Pédiatrie 2010;17:S199-S203 S199

2 J.-P. Olives Archives de Pédiatrie 2010;17: S203-S Introduction La maladie cœliaque, également appelée entéropathie par sensibilisation au gluten, est maintenant considérée comme un important problème de santé publique avec une prévalence estimée en Amérique du nord et en Europe occidentale de 1 à 2 % suivant les régions [1,2]. Bien que les mécanismes physiopathologiques ne soient pas tous complètement élucidés, la maladie cœliaque est définie comme une affection due à des réactions auto-immunes pour lesquelles la transglutaminase tissulaire est le principal auto-antigène. Ces mécanismes sont en relation avec un déterminisme génétique, les sujets porteurs des gènes HLA-DQ2 ou HLA-DQ8 développent des réactions délétères si leur alimentation contient du gluten ou des prolamines issues de céréales apparentées [3]. Cependant, le fait qu un nombre relativement faible d individus porteurs de ces gènes de susceptibilité développe une intolérance au gluten, suggère fortement que les causes de la maladie cœliaque sont multifactorielles et que d autres facteurs génétiques et environnementaux jouent un rôle et influencent l expression phénotypique de cette maladie. C est la raison pour laquelle, actuellement, il est légitime de parler d intolérances au gluten, au pluriel, la maladie cœliaque dans cet ensemble, ne représentant que la forme clinique classique avec manifestations digestives chroniques [2]. Compte tenu que les manifestations auto-immunes se développent le plus souvent chez l enfant entre les âges de 4 et 24 mois, après le sevrage, quand les céréales sont introduites pour la première fois dans l alimentation, le rôle du gluten dans l alimentation comme facteur favorisant le risque de développer la maladie est fortement suspecté. La période de la diversification alimentaire est donc, à ce titre une période cruciale La théorie de la programmation (programming) s applique à un événement environnemental qui survient pendant les premières semaines ou mois de la vie, à un moment déterminant que l on appelle «fenêtre critique», et qui détermine ou déclenche une réaction définitive dans l organisme. Cette hypothèse a été largement étudiée pour de nombreux composants alimentaires (protéines, sucres rapides, graisses saturées, sel) susceptibles de favoriser la survenue de maladies nutritionnelles (obésité, athérosclérose, hypertension artérielle, allergies alimentaires), mais elle pourrait aussi parfaitement expliquer les réactions déclenchées par l introduction du gluten dans la diète alimentaire des jeunes nourrissons. L arrêt de l allaitement maternel avant l introduction du gluten, la consommation de grandes quantités de céréales et l introduction précoce d aliments contenant des protéines du lait de vache, ont été rapportés depuis les années 70 comme des facteurs de risque [2,4]. 2. Le gluten Le gluten, fraction non soluble de la farine dans l eau, comprend un mélange complexe de peptides : les gliadines, de forme globulaire, et de grands polymères, de forme filamenteuse : les gluténines. Les gliadines sont les fractions solubles du gluten dans l alcool, leur poids moléculaire varie entre et Daltons. Suivant leur migration électrophorétique, on distingue 4 groupes : α, β, γ et ω. Les gliadines et les gluténines sont très riches en deux acides aminés, fréquemment associées dans les séquences peptidiques les plus toxiques pour les intolérants au gluten, la glutamine et la proline. Cette combinaison leur a valu le nom de prolamines [1,2]. Les céréales toxiques pour les intolérants au gluten sont le blé, le seigle et l orge. L effet délétère de l avoine reste un sujet de controverse depuis plus de 30 ans, cependant, si elle est toxique, c est à un degré moindre et de façon variable d un individu à l autre. 3. Influence de l âge au moment de l introduction du gluten : quand? L hypothèse séduisante selon laquelle l âge de la première introduction du gluten chez les individus génétiquement prédisposés pourrait influencer le développement d une maladie cœliaque (date de début, apparition brutale ou progressive, expression symptomatique ) s appuie sur le fait qu à une certaine période dans le développement de l humanité, des individus ont perdu la capacité de développer une tolérance digestive à l introduction d antigènes alimentaires inconnus et nouveaux [2,4]. Il est maintenant clairement établi, en particulier dans le domaine de l allergie alimentaire, que l introduction des aliments solides après que le système immunitaire soit arrivé à maturation peut conduire aussi bien à un état de tolérance qu à un état d intolérance. Les premiers travaux qui avaient étudié l âge auquel le gluten était introduit avaient montré que la date d introduction n influençait pas la fréquence d apparition de la maladie cœliaque, mais que par contre, elle pouvait modifier la date d apparition et l intensité des symptômes. Malgré des défauts méthodologiques, la première étude qui a apporté des éléments probants en faveur du rôle de la date et des modalités de l introduction du gluten dans l alimentation des jeunes enfants a été réalisée en 1970 en Angleterre dans la région du West Somerset [5]. Les auteurs avaient souligné que l incidence de la maladie cœliaque diminuait de 1 sur 1228 à 1 sur 4168 suite à des recomman- S200

3 Le gluten dans l alimentation des nourissons dations stipulant de supprimer l addition de farine dans les biberons et de n introduire le gluten qu à partir de l âge de 4 mois. Bien que dans cette étude, la cohorte étudiée soit faible et que le travail soit rétrospectif, elle a ouvert la porte à de nombreuses études épidémiologiques conduites avec des critères méthodologiques non contestables. L étude DAISY menée à Denver, Colorado, publiée en 2005 s est déroulée sur une période de 10 ans [6]. Mille cinq cent soixante enfants ont été étudiés et répartis en 3 groupes en fonction de leur âge au moment de la date d introduction du gluten : de la naissance à 3 mois, de 3 à 7 mois et de 7 mois et au-delà. Ces enfants étaient considérés comme des enfants à risque de développer une maladie cœliaque, les critères retenus étant la présence d un parent de 1 er degré présentant un diabète de type I, ou si l étude génétique avait été réalisée que ces enfants soient porteurs des gênes HLA DR3 ou DR4. Le diagnostic de maladie cœliaque était établi sur la positivité des anticorps anti-transglutaminase tissulaire à 2 dosages consécutifs ou plus, ou sur la combinaison d un dosage positif des anticorps anti-transglutaminase et d une biopsie intestinale montrant une atrophie villositaire. Le suivi de ces enfants a permis d identifier que 51 d entre eux ont développé une maladie cœliaque avec des manifestations auto-immunes ; ceux exposés au gluten, pendant les 3 premiers mois de vie, avaient un risque d apparition de la maladie 5 fois plus élevé que ceux âgés de 4 à 6 mois. De façon surprenante, ceux qui ont reçu du gluten à 7 mois ou après montraient également un risque plus élevé (environ 2 fois plus) de développer une intolérance au gluten que ceux du groupe âgés de 4 à 6 mois. Ces résultats semblent confirmer l existence d une «fenêtre critique» en dehors de laquelle l introduction du gluten ingérée dans l alimentation, peut aussi bien augmenter que diminuer le risque ultérieur de développer une maladie cœliaque. La principale limite de ce travail est que la quantité de gluten n a pas été estimée au moment de l introduction chez ces enfants. Cependant, les auteurs spéculent que les nourrissons qui ont reçu du gluten après 7 mois ont certainement consommé des quantités plus importantes que les enfants des autres groupes [6]. 4. Influence de la quantité de gluten pendant la période d introduction : combien? Du point de vue épidémiologique, l expérience de la Suède pendant les années 1980 est tout à fait démonstrative pour illustrer le rôle de la quantité de gluten pendant la période de la diversification alimentaire. En effet, ce pays a observé ce qu il est convenu d appeler une véritable «épidémie» de maladie cœliaque suite à des changements dans les recommandation de la part des autorités de santé concernant la quantité de céréales et de gluten à proposer aux nourrissons pendant les premières semaines de vie. Suite à ces recommandations, à partir de 1982, l incidence annuelle des cas de maladie cœliaque en Suède a été multipliée par 4, atteignant 200 à 240 cas pour habitants par an. Par la suite, de nouvelles recommandations conseillant de diminuer la consommation précoce de céréales a été suivie par un retour progressif à partir de 1995 aux chiffres antérieurs : 50 à 60 cas pour habitants par an [7,8]. Des pays voisins comme le Danemark, la Norvège, voire l Angleterre qui partagent probablement des populations avec les mêmes spécificités génétiques et qui n avaient pas modifié les quantités de gluten proposées aux nourrissons avaient, au contraire, observé une diminution de fréquence des maladies cœliaques pendant la même période. L analyse soigneuse et complète de tous ces éléments par des spécialistes de l intolérance au gluten et les autorités de santé suédoises ont identifié des données qui compliquent encore la réflexion et le problème. Une campagne de dépistage systématique de la maladie cœliaque par les anticorps anti-endomysium avait permis de montrer que les enfants nés entre 1996 et 1997, au moment où les quantités de gluten avaient été diminuées, ne présentaient pas une baisse d incidence comparés à ceux nés pendant la période de Ces résultats indiquent donc que la quantité de gluten au moment du sevrage peut affecter le développement des symptômes de la maladie cœliaque et modifier l expression phénotypique de la maladie mais ne protège pas l enfant contre le risque ultérieur de maladie cœliaque [9]. Enfin, les études de suivi de la cohorte d enfants nés pendant cette période épidémique montrent que le risque élevé de voir apparaître une intolérance au gluten se déplace avec le temps et qu à l âge de 12 ans, l incidence dans cette population atteint 3 %, ce qui est 2 à 3 fois plus que la moyenne de la majorité des pays européens [10]. Les résultats des études réalisées en Inde sont également très significatifs et donnent un peu plus de poids à l hypothèse du rôle primordial de la quantité de gluten dans le déclenchement des phénomènes d auto-immunité de la maladie cœliaque. Dans ce pays, la maladie cœliaque est fréquente dans les régions du nord où l on consomme de grandes quantités de blé et de gluten alors qu elle est beaucoup moins fréquemment rencontrée dans les états du sud où le riz représente la base de l alimentation de l enfant [11]. S201

4 J.-P. Olives Archives de Pédiatrie 2010;17: S203-S Le rôle de l allaitement maternel Le lait maternel contient de multiples facteurs immunologiques susceptibles de moduler la réponse immunitaire et certaines réactions qui conduisent à la tolérance ou à l intolérance (production de cytokines, balance Th1-Th2) [2]. Le lait maternel contient également du gluten dont les quantités sont variables en fonction de l alimentation de la mère et qui changent également en fonction de l âge de l enfant et de la période de lactation : de 5 à 1200 ng/ml dans le lait mature alors que la quantité de gluten est 5 à 7 fois plus élevée dans le colostrum. La présence du gluten dans le lait maternel conduit à s interroger sur le rôle que peut avoir l exposition des enfants nourris au sein à des quantités faibles et variables de gluten jour après jour. Prendre en compte cette donnée conduit imparablement à constater qu à l évidence, les enfants qui sont exclusivement nourris par un lait industriel au biberon ne recevront du gluten qu au bout de plusieurs mois, au moment de la diversification alimentaire, sans jamais été avoir été en contact avec cet antigène alimentaire auparavant. Une méta-analyse rigoureuse reprenant toutes les études épidémiologiques observationnelles étant en rapport avec le rôle présumé du lait maternel sur le développement de la maladie cœliaque, a montré que la poursuite de l allaitement maternel au moment où le gluten est introduit dans l alimentation réduit de 52 % le risque de développer une intolérance au gluten ultérieure, par rapport au groupe d enfants qui ne reçoivent pas d allaitement maternel durant la diversification au moment où le gluten est introduit [12]. Le même auteur a appliqué ces résultats dans un modèle mathématique informatisé pour estimer combien de cas de maladie cœliaque pourraient être prévenus au Royaume-Uni si la majorité des enfants étaient nourris au sein pendant la période de la diversification alimentaire ; les conclusions de ce travail sont que cas de maladie cœliaque par an pourraient être prévenus par cette simple recommandation et sa mise en pratique [13]. Pour revenir à l expérience de la Suède, les études déjà citées donnent des preuves sur l effet protecteur du lait maternel par rapport au rôle déclenchant du gluten dans l alimentation. Les nourrissons suédois, qui étaient alimentés au sein lors de la première exposition au gluten dans l alimentation, y compris avec des apports élevés, ont un risque inférieur de développer une maladie cœliaque par rapport à ceux qui sont nourris avec un lait industriel, et ce risque est encore diminué s ils continuent à être alimentés plusieurs semaines après l introduction du gluten [12]. Par contre, de façon surprenante, les résultats de l étude DAISY n apportent pas d élément probant permettant de confirmer le rôle protecteur d un allaitement maternel prolongé. Les auteurs eux-mêmes soulignent cette discordance dans la discussion de leur article, la rapportant comme étant probablement due à une approche méthodologique différente [6]. L étude DAISY était une étude prospective, centrée uniquement sur des enfants à très haut risque alors que les études précédentes, en particulier suédoises, étaient rétrospectives et incluaient essentiellement des enfants de la population générale, sans risque particulier. Cependant, malgré ces évidences, des questions cruciales restent sans réponse [14] : 1. Est-ce que l allaitement maternel poursuivi pendant l introduction du gluten assure une protection permanente contre le risque de maladie cœliaque ou entraîne simplement un effet «suspensif» en retardant l apparition des symptômes? 2. Est-ce que les enfants nourris au sein sont plus susceptibles de développer des symptômes extra-intestinaux et donc des maladies cœliaques atypiques? Une étude menée à Chicago chez 162 enfants cœliaques montrait que les enfants nourris au sein au moment de la diversification présentaient aussi bien des formes digestives qu extra-digestives, alors que ceux qui n ingéraient pas de lait maternel au moment de l introduction du gluten avait un risque plus élevé de présenter des maladies cœliaques typiques avec des symptômes intestinaux [14]. 3. Quel est le mécanisme impliqué dans l effet protecteur de l allaitement maternel concernant le développement des manifestations auto-immunes de la maladie cœliaque? À l heure actuelle, compte tenu des donsnées de la littérature et des connaissances, il est possible d avancer 4 hypothèses : le lait maternel contient des substances avec des activités immuno-modulatrices sur la muqueuse intestinale ; les enfants qui sont alimentés au sein au moment de l in- troduction du gluten reçoivent des quantités de gliadine, rapportées au kg de poids, moins importantes ; le lait maternel protège contre les infections gastro- intestinales qui sont connues pour être un facteur prédisposant aux lésions de la muqueuse et à la sensibilisation au gluten ; la poursuite de l allaitement maternel retarde la consom- mation des aliments solides et conduit à leur introduction progressive, alors que la diversification est plus rapide et plusieurs aliments nouveaux sont introduits simultanément chez les enfants nourris avec une formule lactée industrielle. 6. Les recommandations actuelles S appuyant sur les données des études épidémiologiques réalisées, le Comité de Nutrition de la Société Européenne S202

5 Le gluten dans l alimentation des nourissons de Gastroentérologie, Hépatologie et Nutrition Pédiatrique (ESPGHAN) recommande d éviter d introduire le gluten avant l âge de 4 mois et après l âge de 7 mois [15]. La période idéale serait donc entre le 4 e et le 6 e mois de la vie, le gluten devant être introduit en petite quantité, de façon progressive, tout en maintenant l allaitement maternel chaque fois que cela est possible. Le choix de cette «fenêtre» est en relation avec la possibilité que cette intervention diététique se fasse au moment où le système immunitaire est mature et pendant laquelle l allaitement maternel pourrait avoir un effet protecteur sur la muqueuse gastro-intestinale et le déclenchement des réactions auto-immunes. 7. Conclusion Au vu des données récentes, les recommandations actuelles sont claires, la période idéale pour introduire le gluten semble se situer idéalement chez les nourrissons âgés de 4 à 6 mois [15]. Ce qui par contre n est pas connu et encore moins démontré, c est comment les modalités de la diversification alimentaire agissent sur la susceptibilité génétique en fonction de l âge et de certains facteurs environnementaux. Un mécanisme qui pourrait être d une importance cruciale n a pas été, à ce jour, encore suffisamment exploré, il s agit du rôle de la flore intestinale ; si le rôle de certains agents pathogènes, en particulier viraux (adénovirus, rotavirus) est maintenant bien connu, une étude récente montre que les enfants atteints de maladie cœliaque qu ils soient en phase de maladie active avec une atrophie villositaire ou en rémission, ont une composition de la microflore complètement différente des sujets témoins en bonne santé [16]. Les discussions concernant la période idéale pour introduire le gluten chez les jeunes enfants ne sont en aucun cas des spéculations futiles sur les modalités de la diversification alimentaire. Elles concernent la prévention d une maladie qui est un problème de santé publique majeur puisqu elle peut affecter 1 personne sur 200 et qui, si elle n est pas traitée, peut conduire à des complications graves et une augmentation de la mortalité à l âge adulte. Conflits d intérêts Aucun. Références [1] Malamut G, Cellier C. Maladie cœliaque. Rev Med Interne 2010;31: [2] Olives JP. Maladie cœliaque : nouvelles perspectives. Med Ther Pediatr 2006;9: [3] Sollid LM. Coeliac disease: dissecting a complex inflammatory disorder. Nat Rev Immunol 2002;2: [4] Guandalini S. The influence of gluten: weaning recommendations for healthy children and children at risk for celiac disease. Nestle Nutr Workshop Ser Pediatr Program 2007;60: [5] Challacombe DN, Mecrow IK, Elliott K, et al. Changing infant feeding practices and declining incidence of coeliac disease in West Somerset. Arch Dis Child 1997;77: [6] Norris JM, Barriga K, Hoffenberg EJ, et al. Risk of celiac disease autoimmunity and timing of gluten introduction in the diet of infants at increased risk of disease. JAMA 2005;293: [7] Ivarsson A, Persson LA, Nyström L, et al. Epidemic of coeliac disease in Swedish children. Acta Paediatr 2000;89: [8] Ivarsson A. The Swedish epidemic of coeliac disease explored using an epidemiological approach -some lessons to be learnt. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2005;19: [9] Carlsson A, Agardh D, Borulf S, et al. Prevalence of celiac disease: before and after a national change in feeding recommendations. Scand J Gastroenterol 2006;41: [10] Myléus A, Ivarsson A, Webb C, et al. Celiac disease revealed in 3% of Swedish 12-year-olds born during an epidemic. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2009;49: [11] Gupta R, Reddy DN, Makharia GK, et al. Indian task force for celiac disease: current status. World J Gastroenterol 2009;15: [12] Akobeng AK, Ramanan AV, Buchan I, et al. Effect of breast feeding on risk of coeliac disease: a systematic review and meta-analysis of observational studies. Arch Dis Child 2006;91: [13] Akobeng AK, Heller RF. Assessing the population impact of low rates of breast feeding on asthma, coeliac disease and obesity: the use of a new statistical method. Arch Dis Child. 2007;92: [14] Silano M, Agostoni C, Guandalini S. Effect of the timing of gluten introduction on the development of celiac disease. World J Gastroenterol 2010;16: [15] Agostoni C, Decsi T, Fewtrell M, et al. Complementary feeding: a commentary by the ESPGHAN Committee on Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2008;46: [16] Collado MC, Donat E, Ribes-Koninckx C, et al. Specific duodenal and faecal bacterial groups associated with paediatric coeliac disease. J Clin Pathol 2009;62: S203