Le syndrome de Sjogren Quels traitements biologiques? Pr A Saraux Service de rhumatologie CHU Brest

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1 Le syndrome de Sjogren Quels traitements biologiques? Pr A Saraux Service de rhumatologie CHU Brest

2 Une maladie rare? 2006, Greece (1) 2004, UK (2) 2005, Greece (3) 1997, Denmark (4) 2004, Turkey (5) 1995, China (6) 2004, Turkey (5) 1997, Denmark (4) 1999, Slovenia (7) 1997, Greece (8) 2004, Turkey (9) 1995, China (6) 2004, Turkey (9) 2004, Turkey (9) 1998, UK (10) 1989, Sweden (11) 1997, Greece (8) ( ) 0.4 ( ) 0.15 ( ) 0.2 à ( ) 0.34 ( ) 0.35 ( ) 0.6 à ( ) 0.6 ( ) 0.6 ( ) 0.77 ( ) 1.4 ( ) 1.5 ( ) 2.1 ( ) 2.7 ( ) 3.59 ( ) A Binard, Clin exp rheumatol 2007

3 Une maladie rare? Sous estimation de la prévalence en population par la recherche des cas diagnostiqués R Seror 2007 à Paris par million adultes (95% CI: ) AECG par million adultes (95% CI: ) AECG élargis soit : %; K Haldorsen : Prevalence 0.05% en Norvege Sur estimation par des méthodes de détection-confirmation detection du syndrome sec en population confirmation par AECG criteria. V Valim, Brésil, 0.28%

4 Un diagnostic difficile? Mode d entrée Sécheresse Parotidomégalie Fatigue /Polyalgies Signes extra-glandulaires Bilan diagnostique Principaux Diagnostics différentiels Diagnostic Positif (4/6 critères) Syndrome sec -Médicaments - Sécheresse buccale Parotidomégalie Fatigue/Polyalgies Signes extra-articulaires -Lymphome -Sarcoïdose -Syndrome des IgG4 -Fibromyalgie -Autres connectivites -Hépatite C -VIH -GVH (question 1 des critères) - Sécheresse oculaire (question 2 des critères) -Flux salivaire -Test de Shirmer - Biopsies glandes salivaires -Auto-anticorps (SSA-SSB) (+/-Echo glandes salivaires) (+/- Sous population slymphocytaires)

5 Une évaluation initiale mal codifiée? Mécanisme physiopathologique dominant Critères de mauvais pronostique Atteinte viscérale (ESSDAI) Fatigue, Sécheresse, Douleur Activité lymphocytaire B - Facteurs rhumatoïdes - Ac anti-ss-a, SS-B - ß2-microglobuline - Electrophorèse - Complément - Cryoglobulinémie - BGSA Activité lymphocytaire T Activité cytokinique Signature interféron Chémokines Toll like récepeurs -Parotidomégalie -Polyadénopathie -Purpura -Vascularite -Anémie -Lymphopénie -C4 bas -Cryoglobulinémie -Pulmonaires -Cutanées -Parotidiennes -Neurologiques -Articulaires -Pancréatique -Rénales -Cytopénies -Musculaires -Adénopathies -Autres -EVA fatigue, sécheresse et douleur -Consultation stomatologique -Consultation ophtalmologique Selon ce bilan initial, la part d activité et de séquelles Traitement Rythme de surveillance

6 Quels candidats au traitement biologique? Avec une certitude diagnostique Toutes formes Candidat au traitement biologique Mauvais pronostique Maladie symptomatique et active Atteinte systémique Non candidat au traitement biologique Maladie inactive Formes récentes Risque de destruction des glandes Déjà séquellaire

7 Quelle cible? Lymphocytes B Hypergammaglobulinémie Autoanticorps anti Ro et La Production locale IgG au lieu d IgA Lien avec le lymphome Chez la souris pss si BAFF recombinant injecté déficit en ACT-1 (inhibiteur de BAFF) Chez l homme BAFF augmenté dans le serum et surexprimé par cellules mononuclées, cellules épithéliales, B et T de glandes salivaires

8 Quelle cible? Lymphocytes T Infiltrats des glandes salivaires de pss TH1 et TH17 surexprimé dans le sang et les glandes T des glandes salivaires expriment perforine et granzyme (cytotoxicité) et induisent des follicules lymphoïdes ectopique avec les B T mémoires et activés avec expansion clonale suggérant un processus antigène dépendant (lequel?)

9 Quelle cible? Interféron Expression des gènes montrant une signature interféron (sang périphérique et glandes) Polymorphismes des gènes en faveur de d une susceptibilité IFN type I Cellules contenant de l interféron alpha dans les biopsies de glandes salivaires Supervised hierarchical clustering of all 456 analyzable genes differentially expressed in primary Sjögren's syndrome (pss) patients with high levels of B cell infiltration

10 Quelle cible? Autres cytokines Sur expression dans les glandes salivaires de IL1 alpha, IL1 béta, IL1-RA, IL2, IL3, IL4, IL6, IL10, IL15, TNF alpha, TNF récepteurs R1 et R2, TGF béta, GM-CSF Role d IL6 particulièrement évoqué (taux élevé, lien avec la fatigue?)

11 Quelle cible? Chémokines CXCL13 et CCL21 augmentés dans les structures lymphoïdes ectopiques CXCL12 produite par les B pourrait avoir un rôle dans la transformation en lymphome D autres chémokines surexprimées mais de rôle peu clair (CCL2, CCL3, CCL4, CCL5, CCL11, CCL18, CCL19, CCL22, CCL17, CXCL8)

12 Quelle cible? Toll-like récepteurs Rôle dans l immunité innée et adaptative Pourrait être stimulé par des virus et entrainer une inflammation puis une destruction Surexpression par les cellules épithéliales du pss Augmenterait l expression d ICAM-1, IFN type I, IL6, BAFF

13 Les traitements disponibles Cellulaires LT LB (commercialisé) Mastocyte Cytokiniques TNFα, IL-1, IL-6, IL-12/23, (tous commercialisés) IL-15, IL-17, GMCSF (phase II ou III) Chemokines IL-8, MCP-1 CCR2 / CCR5/ CXCL; CCR1 (phase I ou II) Molécule d'adhésion Intégrines Molécule de co-stimulation - CTLA-4 - CD28 - CD40 - CD40L Protéase - MMP - TACE Molécule de la signalisation (kinase) - P38 MAP kinase (phase III) - JAK stat (Phase III) - Syk (phase II) En aval (cellules effectrices) - Anti RANK ligand (commercialisé)

14 Les traitements disponibles Les cibles cytokiniques des biothérapies Commercialisés En phase 2 ou 3 Anti TNFα Adalimumab (anti-tnfα mab) Etanercept (soluble TNF receptor) Infliximab (anti-tnfα mab) Certolizumab (anti TNF pegylé) Golimumab (anti-tnfα mab) Anti IL-1 Anakinra (IL-1ra) Canakinumab (Ilaris ) Rilonacet (Arkalist ) Anti IL-6 Tocilizumab (anti-il-6r) Anti IL-12/23 Ustekinumab ABT-874 Anti IL2 Daclizumab basiliximab IL-11 IL-15 IL-17, GMCSF

15 Les traitements disponibles Les cibles cellulaires des biothérapies lymphocyte B Aptamère LJP 394 Anti-ADN membranaire Modulateur FcγRIIB Ac anti-baff (belimumab) BR3-Fc, TACI-Fc (Atacicept) Ac monoclonaux anti-cd22 (epratuzumab), anti-cd52 Ac monoclonaux anti-cd20 (rituximab (PR), oftamumab, ocrelizumab) SMIP anti-cd20 (TRU-015) lymphocyte T TGN412 (Anti-CD28 agoniste) Abatacept (anti CTLA4) (PR) Ipilimumab (anti-ctla-4) hkt3γ1 anti CD3 Keliximab, Clénoliximab anti CD4 Daclizumab, Basiliximab (anti CD25) Fontolizumab (anti IF gamma) CP (anti JAK 3) Alemtuzumab (campath-1) (LLC) Natalizumab (SEP et MICI) anti integrine alpha 4 Aléfacept (psoriasis) anti CD2 Efalizumab (Psoriasis; retiré) anti LFA-1

16 Quels traitements validés dans le Sjogren? Ramos-Casals, M. et al. JAMA 2010;304:

17 Quels traitements validés dans le Sjogren? Ramos-Casals, M. et al. JAMA 2010;304:

18 Anti TNF Rationnel Diminuerait l inflammation Etudes ouvertes suggérant l efficacité (Steinfeld, Zandbelt) Deux études en double aveugle Mariette et al Infliximab 5mg/kg ou pbo chez 103 patients Sécheresse, fatigue et douleur à 22 semaines Sankar et al Etanercept 25 mg deux fois par semaine Sécheresse à 12 semaines

19 Infliximab et Sjogren Mariette X, Arthritis Rheum 2004; 50:

20 Etanercept et Sjogren Modification des mesures à 12 semaines par comparaison à l inclusion Etanercept (n = 14) Placebo (n = 14) P Dry mouth, by 100-mm VAS 2 ( 13, 2) 3 ( 11, 10) 0.44 Dry eyes, by 100-mm VAS 1 ( 6, 12) 0.5 ( 13, 5) 0.53 Schirmer I test, mm/5 minutes 0.75 ( 1.5, 1.00) 0.50 ( 2, 0) 0.55 Van Bijsterveld score 0 ( 1.5, 0.5) 0.25 ( 1, 0) 0.96 Total stimulated saliva flow, ml/min ( 0.31, 0.16) 0.22 ( 0.56, 0.13) 0.63 IgG, mg/dl 10 ( 130, 50) 30 ( 140, 10) 0.82 ESR, mm/hour 5.5 ( 11, 4) 1.5 ( 3, 6) Sankar V. Arthritis Rheum

21 Anti TNF Inefficacité réelle de l anti TNF? Augmentation compensatoire de BAFF et IFN alpha? Rôle de la sélection des patients Concept d activité vs séquelles? Mesure inadéquate?

22 Rituximab 80 W0 W1 60 W2 W6 W10 Somer et al: un lymphome marginal amélioré Ring et al: une acidose tubulaire non améliorée mais le syndrome sec amélioré Gottenberg, Seror, Pipje et Devauchelle- Pensec : études ouvertes suggérant l éfficacité Ahmadhi-Simab: 2 Kératites améliorées Seve, Gorson, Yamout, Botez: Neuro Sjogren améliorés Rueda: Pancréatite améliorée Maripuri: Atteinte rénale améliorée Voulgarelis, Quartuccio: Lymphome amélioré Disease Pain fatigue dryness dry mouth ameliorevam 0,80 0,60 0,40 0,20 dry eye dry skin dry trachea dry vagina W12 W16 W20 W24 W28 W32 0,00-0,20 0,00 5,00 10,00 15,00 20,00 25,00 30,00 dureevol

23 Réduction de la fatigue dans le sjogren primitif traité par Rituximab SS primitif (AECG, anti-ro/la, fatigue>50/100) Rituximab: 1000 mg J1 et J 14 vs placebo methylprednisolone 100 mg +prednisolone 60 mg/j, J 2 7 puis 30 mg/j, J 8 14 Critère principal: 20% réduction EVA fatigue à 6 mois RTX Placebo Patients (n) 8 9 Age (ans) 51 (22 64) 54 (41 64) Durée de la maladie (ans) 7.25 (1 18) 8.25 (2 19) EVA fatigue (mm) 76 (61 95) 69 (53 99) Anti-SSA (%) Anti-SSB (%) IgG (U/mL) Dass S et al. Ann Rheum Dis 2008;67: Dass et al, Ann Rheum Dis, 2008: 67(11):

24 Réduction de la fatigue dans le sjogren primitif traité par Rituximab Resultats Pas de différence sur le critère principal Réduction de la fatigue vs inclusion dans le groupe rituximab (p=0.001) Patients (n) Placebo Rituximab Change from baseline (%) Placebo Rituximab 0 <20% >20% <20% >20% Variation in fatigue VAS Time (weeks) Dass S et al. Ann Rheum Dis 2008;67: Dass et al, Ann Rheum Dis, 2008: 67(11):

25 Traitement par Rituximab dans le sjogren primitif Essai randomisé rituximab vs placebo dans le syndrome de Sjögren Inclusion n=30 (AECG) Age: 43 ans Durée de la maladie (moyenne): 67 mois Flux salivaire estimulé (>0.15 ml/min Anti-SSB ou anti-ssa et RF SGLB grade III ou IV 2 perfusions de 1000 mg de rituximab/placebo J0 et J15 Ctritère principal: Flux salivaire stimulé à 12 semaines Meijer JM et al. Arthritis Rheum 2008;58(Suppl.):S430 Meijer et al, arthritis rheum 2010;62(4):960-8.

26 Improvement Traitement par Rituximab dans le sjogren primitif Rituximab Placebo *p<0.05 vs inclusion Aggravation Improvement Salivary flow (stimulated) * * * * Time (weeks) Aggravation VAS mouth Improvement Absolute change from baseline, stimulated whole saliva (ml/min) * * * Time (weeks) * * Salivary flow (unstimulated) Time (weeks) Absolute change from baseline, VAS1 oral dryness Aggravation * * * * VAS eyes * * * Absolute change from baseline, VAS1 ocularl dryness Absolute change from baseline, unstimulated whole saliva (ml/min) Improvement Aggravation Meijer JM et al. Arthritis Rheum 2008;58(Suppl.):S Time (weeks) Meijer et al, arthritis rheum 2010;62(4):960-8.

27 Rituximab dans le Syndrome de Sjogren Etude population Objectif principal Meijer et al arthritis rheum 2010;62(4): AECG, flux salivaire stimulé >0.15 ml/min, Anti-SSB ou anti-ssa et FR, SGLB grade III ou IV Flux salivaire stimulé 12 semaines DASS et al Ann Rheum Dis, 2008: 67(11): AECG, Ro/la Ab, fatigue >50 20% réduction EVA fatigue 24 semaines TEARS (inclusions terminées) AECG, 2 of 4 VAS >50 - Recent, actif (autoanticorps ou cryoglobulinemie, ou hyperγglobulinemie, or beta 2- microglobulineme,hypocomplementémie) 30% d amélioration de 2 des 4 EVA (sécheresse, douleur, fatigue, global) 24 semaines - Ou extraglandulaire TRACTISS AECG, Recent, Ro/la Ab, flux salivaire stimulable, sécheresse et fatigue >50 et au moins une atteinte systémique 30% amélioration sécheresse orale et fatigue 24 semaines

28 Autres anti B Epratuzumab (anti CD22) Une étude ouverte (steinfeld et al) 16 patients 4 perfusions 360 mg/m² Evaluation shirmer, USF, fatigue (2/3>20%) ESR et IgG (>20%) Amélioration de tous les paramètres

29 Interféron alpha Ferraccioli (1996) 20 patients Etude ouverte IFN alpha per os vs chloroquine 11 mois Amélioration de la sécrétion lacrymale et salivaire (p<0.01) Shiowaza (1998) 56 patients Etude en simple aveugle IFN alpha vs sucralfate 3 fois par jour 6 mois Efficacité sur le flux salivaire (50% vs 3.3%, p<0.001) Cummins 497 patients Pas de différence sur l objectif principal (VAS sécheresse et flux salivaire) mais sur le flux non stimulé

30 Les pistes du futur Anti BAFF Belimumab (phase II en cours) Atacicept (pas d étude en cours) Anti INF (pas d étude en cours) Anti IL6 (une étude prévue) Abatacept (pas d étude en cours) Efalizumab (suspendu dans le psoriasis mais une étude pilote faite dans le pss) Anti Lymphocytes T (otelixizumab) (pas d étude en cours) Autres

31 Les questions Ratio bénéfice risque Formes récentes Formes systémiques Formes anciennes Les discordances de discours des experts limitent la crédibilité auprès des firmes Prévalence 0,01 à 3% Gravité pour le patient et pour le médecin Le meilleur critère d évaluation n est pas déterminé Importance de la validation de l ESSDAI

32 Les questions Le meilleur critère d inclusion n est pas déterminé les études Joquer (critères américains-européens AECG) (en cours), TRIPPS (AECG, 2 of 4 VAS >50), Meijer (AECG, flux salivaire stimulé >0.15 ml/min, Anti-SSB ou anti- SSA et FR, SGLB grade III ou IV), Dass (AECG, Ro/la Ab, fatigue >50), TEARS [AECG, 2 of 4 VAS >50 soit Recent, actif (autoanticorps ou cryoglobulinemie, ou hyperγglobulinemie, ou beta 2microglobulineme ou Hypocomplementémie) soit avec atteinte extraglandulaire) et TRACTISS (AECG, Recent, Ro/la Ab, flux salivaire stimulable, sécheresse et fatigue >50 et au moins une atteinte systémique) (toutes deux en cours).

33 Conclusion Obtenir un premier traitement efficace versus placebo pour Définir le meilleur critère de sélection Définir le meilleur critère d évaluation Définir la réversibilité des atteintes Définir les populations à traiter en terme de rapport bénéfice /risque selon la «sévérité» Puis développer de nouvelles molécules.