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1 lille.fr lille2.fr Université Lille Nord de France, Faculté de Médecine de Lille 2 Institut d Immunologie, CHRU de Lille

2 5 L 20 50x 10 9 leucocytes (Globules blancs) Production et renouvellement des cellules sanguines ~5x10 9 leucocytes/jour Production modulable Liquide interstitiel Tissus, organes 3 L / jour ~10% du plasma

3 Plasma 4 systèmes enzymatiques Coagulation Fibrinolyse Kinines Complément immunité adaptative Anticorps Lymphocytes 30 40% / mm 3 Monocytes 2 20% précurseurs des Macrophages ou des Cellules Dendritiques tissulaires renouvellement quotidien 1 ers à réapparaitre après chimiothérapie Basophiles <0,5% Eosinophiles 1 3% Neutrophiles 40 75% 1 ère ligne de défense contre les bactéries renouvellement quotidien très sensibles aux chimiothérapies

4 Plaquettes Colmatage Stade vasculaire Effecteurs primaires Protéines de l'inflammation Effets vasomoteurs Complément Oedème (Dilution des toxines) Douleur (alerte) Recrutement + activation Effecteurs cellulaires Lyse des agents pathogènes Bactéricidie Initialisation de la réponse spécifique 2

5 Cellule circulante Tethering - Rolling SleX - CD62-L PSGL-1 Structures sialylées et fucozylées Activation Adhérence ferme Récepteurs de chimiokines 2, 1, 7 intégrines Migration trans-(para)endothéliale CD31 2 intégrines CD31 2 intégrines Endothélium CD62-P CD62-E GlyCam-1 CD34 MAdCAm-1 RANTES MIP1- MCP-1 PAF ICAM-1 ICAM-2 VCAM-1 MAdCAm-1 ICAM-1 CD31 (PECAM) Tissu Histamine Cytokines, Thrombine chimiokines LPS, LT, Radicaux libres Cytokines : IL-1, IL-6 Cytokines, chimiokines Composants de la matrice extra cellulaire Cytokines, chimiokines Sélectines 2 intégrines intégrines 1 intégrines

6 Polynucléaire Neutrophile Macrophage Recrutement sanguin = 1/3 des cellules du sang périphérique (rapidement mobilisables ) Opsonines (mais aussi molécules naturellement exprimées) Lectines Phagocytose Recrutement tissulaire Récepteurs Récepteur mannose - fructose, récepteur galactose, sialo- adhésine M PNN LPS Immunoglobulines TLR4/ CD14 Récepteurs pour le Fc des Ig CD16, CD32, CD23, Fc R Fractions du complément (C3b +++) Composants de la matrice extracellulaire (Collagène) CR3, CR4 = 2 intégrine 1 intégrines 4

7 Les TLRs («Toll Like Receptors») Famille de récepteurs capables de reconnaître des motifs invariants à la surface des pathogènes Bactéries TLR 1 2 (Bactéries Gram +) 4 (LPS : bactéries Gram -) 5 Flagelline 6 10 ARN double brin 3 ARN viral simple brin 7 TLR Virus CpG ADN bactérien/ viral 9 5

8 Les TLRs («Toll Like Receptors») Famille de récepteurs capables de reconnaître des motifs invariants à la surface des pathogènes Bactéries TLR 1 TLR Activation 2 (Bactéries Gram +) 4 (LPS : bactéries Gram -) 5 Flagelline 6 9 Adaptateur ARN double brin 3 ARN viral simple brin 7 CpG ADN bactérien 9 Kinases TLR Transcription génique Virus 6

9 Épitope Pathogène Opsonine Récepteur Adhérence initiale Capping moléculaire # zipper Regroupement des récepteurs Prolongements cytoplasmiques Fusion des Prolongements Mobilisation des protéines du cytosquelette M Lysosome Formation de la vacuole de phagocytose Fusion Phagolysosome acide Modification du métabolisme cellulaire = Acidification Activation cellulaire Libération de médiateurs néoformés cytokines, chémokines Expression de nouvelles molécules membranaires 7

10 Dépendants de l'o 2 Dépendants d'enzymes (Lysozyme, cathepsine, sérine protéases,...) NADPH Oxydase Myéloperoxydase NO synthase Dérivés toxiques de l'o 2 Radicaux libres (Oxygène singulet) Hypochlorite (Eau de Javel) Ions nitroxyles Peroxynitrite Catalase SOD Gluthation réductase = mécanismes de protection cellulaire Déficit en NADPH oxydase : Granulomatose septique familiale 8

11 Petites protéines riches en dérivés cationiques : AA (avec 6 à 8 dérivés cystéines) Retrouvées chez les plantes, les invertébrés et les vertébrés (notamment dans les polynucléaires neutrophiles et les cellules de Paneth (intestinales)) Actives contre les bactéries, les levures et les virus : elles forment des pores (~ MAC) dans les membranes des cibles, à l origine d un efflux d ions et de nutriments Nombreuses protéines ( 12 chez l homme) Peut-être associées à certains processus pathologique (Crohn) 9

12 Mort cellulaire particulière des polynucléaires neutrophiles Emission de longs filaments d ADN nucléaire dans le milieu extracellulaire, formant un réseau (un «filet à poissons») Emprisonnement des pathogènes dans ce réseau (bactéries, levures ) Fixation de peptides anti-microbiens sur ces filaments de chromatine Mort et phagocytose des pathogènes

13 Diapédèse PRR Activation Adhésines Phagocytose Opsonines Rapidement mobilisables Produits dans la moelle osseuse Bactéricidie Production de cytokines pro inflammatoires Nétose (polynucléaires neutrophiles) NADPH Ox MPO Métabolisme oxydatif Enzymes Peptides anti microbiens Lactoferrine, Azurocidine B défensines

14

15 TYPE I Blocage de la traduction des protéines virales IFN produit par les leucocytes Anti- viraux Stimulation de l'expression du CMH I IFN : produits par les autres types cellulaires Stimulation de l'activité des cellules NK TYPE II Faible activité anti-virale Immun IFN : produit par les lymphocytes T macrophages NK Cellules dendritiques Induit l'expression du MHC II Amplification de la réponse immune Destruction des pathogènes intracellulaires Induit la différenciation des monocytes en macrophages Activation du métabolisme de l'o 2 et du NO 13

16 CD56 Off ITIM KIR (CD94) HLA I Cellule normale : HLA I (Forte densité d'expression) On KAR (CD16) CD56 Off KIR Cellule tumorale ou infectée On ITAM KAR Diminution de la densité d'expression de HLA I 14

17 LT V alpha 24 Antigène B1 B Cells (IgA muqueuses) Immunité innée LT gamma-delta LB Immunité naturelle Cellule NK LT CD8 Intra-épithéliaux Immunité adaptative NK T Minutes Heures Jours Semaines 15

18 Cellules Cellules NK LT TCR gamma/delta Lymphocytes B B1 Lymphocytes T CD8 intra-épithéliaux Cibles Cellules infectées (virus, BK) Cellules tumorales Cellules infectées (virus, BK, germes opportunistes, mycobactéries atypiques) Cellules cancéreuses (lymphomes) Production d Ac naturels Production IgA muqueuses Elimination de cellules épithéliales stressées Lutte contre des pathogènes intestinaux

19 Production de facteurs de trophicité et de croissance Production d effecteurs de l immunité IFN de type I ( Perforines / granzymes Ac naturels LT V alpha 24 B1 B Cells (IgA muqueuses) Organisation des organes lymphoïdes secondaires NK T LT gamma-delta LB Cellule NK Amplification de la réponse immunitaire vis-à-vis de pathogènes à multiplication intracellulaire LT CD8 Intra-épithéliaux Élimination de cellules en souffrance ou stressées maintien de l effet de barrière

20

21

22 «Effecteurs terminaux» «Mémoire» Réponse effectrice Cytokines Prolifération CPA Lc Migration Paralysie fonctionnelle (anergie) Mort cellulaire (apoptose)

23 T FH IL-21 Aide spécifique aux LB Tolérance Parasites IL-4, IL-5, IL-13 ; CD86-CD28 Th17 Agents fungiques, bactéries IL-17, TNF alpha, IL-6, IL-1 CD80/86-CD28 IL-10 TGF bêta CTLA-4 Pathogènes intracellulaires IFN gamma, IL-12, IL-18 ; CD80-CD28 Le dialogue cellulaire (les mots, leur conjugaison, la syntaxe, la ponctuation, la césure ) façonne la réactivité du système immunitaire

24

25 Immunité humorale Immunité Cellulaire Lymphocytes B Lymphocytes T 22

26 Gènes ou ou ou Gènes VDJ CD19 L B CD79 2 CR2 (CD21) 1 Ag Ig membranaire = BCR Cellule Folliculaire Dendritique Ag Ag C3d = Complément activé IL-4R 3 IL-4 CD40 2 CD154 L T CD4 Paratope Production d'ac Fab' 2 Reconnaissance de l'ag = Molécule bi fonctionnelle Fc Interactions avec les récepteurs cellulaires 23

27 Pathogène Ac Opsonisation (+++) Lyse Phagocytose Bactéricidie Restauration de la sensibilité des pathogènes aux mécanismes de défense non spécifiques (Complément, macrophages) Neutralisation (agglutination) Cytotoxicité dépendante d'ac = ADCC Mécanismes de phagocytose frustrée Polynucléaires neutrophiles, éosinophiles,... 24

28 Amplitude 1 Activation du Lc B Prolifération (+++) Possible gain d'affinité pour l'épitope 2 Mutations dans certaines régions des gènes codant pour le paratope («hypermutations somatiques») Sélection des Ac les plus affins IgM Réponse primaire IgG // Réponse secondaire Production d'igm CD40-L + + rapide + intense + affine + diversifiée + durable + IL-4 TGF Latence = ++ 1ère injection Latence = ± 2ème injection Production d'igg (ou IgA ou IgE) 25

29 Immaturité du système immunitaire Sites non immunogènes (stratégies de camouflage) Dégradation des Ig Limites des capacités fonctionnelles des Ac Synthèse de leurres Production d'isotypes favorables aux pathogènes 26

30 HLA I M M M M M CD8 Cellule épithéliale infectée 1 TCR N L T CD28 3 IFN R 2 Lymphocyte cytotoxique CD8 IL-12 IFN CD80/86 L T CD4 Les différentes étapes : LcT CD8 Exocytose 1) Polarisation cellulaire : Redistribution des récepteurs membranaires et des vésicules intracellulaires 2) Libération des effecteurs cytotoxiques a) Perforines : # MAC (trou dans la membrane de la cellule cible) b) Granzymes : apoptose de la cible (± nécrose) 27

31 CD4 FAS-L N FAS HLA II FADD M LcT TCR TRADD TNF TNF membranaire récepteur M Apoptose TNF soluble IFN Amplification de la réponse des macrophages Amplification de la réponse inflammatoire Bactéricidie des pathogènes intracellulaires 28

32 Échappement à l'apoptose Absence de reconnaissance Déviation de la réponse cytokinique Suppression Déplétion cellulaire Hyperactivation paradoxale («super-antigène») 29

33 Lamina propria Épithélium LT intra- épithélial (CD8 + ) Pièce sécrétoire siga (sécrétoire) Cellule M Mucus IgA Plasmocyte LcT CD4 + Lamina propria = MALT diffus (D-malt) Plaque de Peyer = MALT organisé (O-malt) Pièce jonctionnelle : produite par le plasmocyte Pièce sécrétoire : produite par la cellule épithéliale (= fragment du récepteurs poly-immunoglobulinique qui assure le transport des Ig à travers la cellule épithéliale) 30

34 Amplification de la réponse inflammatoire non spécifique + 1 TNF IL-2 IFN Empêcher la réintroduction du pathogène Mémoire immunitaire TGF IL-10 CD95-L 2 Freins à la réponse inflammatoire + Élimination des cellules présentatrices et des cellules effectrices Réparation tissulaire = cicatrisation (TGF ) 31

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