ANNEXE I. RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT Mise à jour : 13/12/2011

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1 ANNEXE I RESUME DES CARACTERISTIQUES DU PRODUIT Mise à jour : 13/12/ DENOMINATION DU MEDICAMENT VESANOID 10 mg, capsule molle 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Trétinoïne...10 mg pour une capsule Excipients : Une capsule contient 107,92 mg d huile de soja. L enveloppe de la capsule contient entre 0,96 mg et 1,46 mg de sorbitol (E420). Pour la liste complète des excipients, voir rubrique FORME PHARMACEUTIQUE Capsule molle. Capsule bicolore jaune orangé et brun rouge. 4. DONNEES CLINIQUES 4.1. Indications thérapeutiques VESANOID (trétinoïne) est indiqué pour l'induction de rémissions en cas de leucémie aiguë promyélocytaire (LAP ; classification FAB : LAM3). Ce traitement s'adresse à des patients n'ayant pas encore été traités ou rechutant après une chimiothérapie standard (anthracycline et cytosine arabinoside ou traitements équivalents) ou réfractaires à la chimiothérapie. L'association de trétinoïne à la chimiothérapie augmente la durée de survie et réduit le risque de rechute en comparaison à la chimiothérapie seule Posologie et mode d'administration La dose journalière totale recommandée est de 45 mg/m² de surface corporelle, répartie en 2 prises égales par voie orale, soit 8 capsules par jour environ chez l'adulte. Les capsules doivent être avalées en entier avec de l eau. Les capsules ne doivent pas être mâchées. Il est recommandé de prendre les capsules au cours d'un repas ou peu de temps après. On dispose de peu de données relatives à l'innocuité et à l'efficacité de la trétinoïne chez l'enfant. La dose de 45 mg/m² peut être administrée chez l'enfant, sauf en cas d'apparition d'une toxicité sévère. Une réduction de la dose pourrait alors être nécessaire, particulièrement en cas de céphalée résistante aux traitements symptomatiques. Le traitement doit être poursuivi jusqu'à obtention d'une rémission complète ou pendant 90 jours maximum. En raison du peu de données concernant l'insuffisant hépatique et/ou l'insuffisant rénal, la posologie doit, par mesure de prudence, être réduite à 25 mg/m²/jour. Une chimiothérapie à base d'anthracycline à pleines doses doit être ajoutée au traitement par la trétinoïne selon les modalités suivantes (voir rubrique 4.4) : Lorsque le nombre de leucocytes est supérieur à 5 x 10 9 /l au début du traitement, la chimiothérapie doit être instaurée en même temps que la trétinoïne au jour 1. 1

2 Lorsque le nombre de leucocytes est inférieur à 5 x 10 9 /l au début du traitement, mais augmente rapidement au cours du traitement par la trétinoïne, la chimiothérapie doit être immédiatement ajoutée au traitement par la trétinoïne si le nombre de leucocytes dépasse 6 x 10 9 /1 au jour 5, s'il dépasse 10 x 10 9 /l au jour 10 ou encore 15 x 10 9 /1 au jour 28. Tous les autres patients doivent recevoir la chimiothérapie dès que la rémission complète a été obtenue. Si la chimiothérapie est ajoutée à la trétinoïne en raison d'une hyperleucocytose, il n'est pas nécessaire de modifier la dose de trétinoïne. A la fin du traitement par trétinoïne et du premier cycle de chimiothérapie, une chimiothérapie de consolidation à base d'anthracycline doit être administrée, sous forme de deux autres cures à 4-6 semaines d'intervalle, par exemple. Chez certains patients, la concentration plasmatique de trétinoïne peut baisser dans des proportions significatives malgré une administration continue Contre-indications Allergie connue à la trétinoïne, aux rétinoïdes ou à l'un des excipients. Grossesse (voir rubrique 4.6). Allaitement (voir rubrique 4.6). Tétracyclines (voir rubrique 4.5). Vitamine A (voir rubrique 4.5). VESANOID contient de l huile de soja, de ce fait VESANOID est contre-indiqué chez les patients allergiques au soja ou aux cacahuètes Mises en garde spéciales et précautions d'emploi La trétinoïne ne doit être administrée à des patients atteints de leucémie aiguë promyélocytaire que sous la surveillance étroite d'un médecin expérimenté en matière de traitement des maladies hématologiques/oncologiques. Une thérapeutique de soutien adaptée aux patients atteints de leucémie aiguë promyélocytaire - prévention des hémorragies et lutte rapide contre l'infection, par exemple - doit être maintenue au cours du traitement par la trétinoïne. Le bilan hématologique, les paramètres de la coagulation, les résultats des tests de la fonction hépatique ainsi que le taux de triglycérides et le taux de cholestérol doivent être fréquemment contrôlés. Au cours des essais cliniques, une hyperleucocytose a été fréquemment observée (75 % des cas), parfois associée au "syndrome de l'acide rétinoïque". Ce syndrome a été rapporté chez de nombreux patients souffrant de leucémie aiguë promyélocytaire (jusqu'à 25 % dans certains centres) et traités par la trétinoïne. Le syndrome de l'acide rétinoïque se caractérise par fièvre, dyspnée, détresse respiratoire aiguë, infiltrats pulmonaires, épanchements pleural et péricardique, hypotension, œdème, prise de poids, insuffisance rénale, hépatique et multi-organique. Le syndrome de l'acide rétinoïque est fréquemment associé à une hyperleucocytose et peut être d'évolution fatale. L'incidence du syndrome de l'acide rétinoïque est diminuée par l'administration d'une chimiothérapie à pleines doses associée au traitement par la trétinoïne en fonction de la numération leucocytaire. Le schéma thérapeutique actuellement préconisé et la méthode d administration sont décrits en détail à la rubrique 4.2. Un traitement immédiat par la dexaméthasone (10 mg toutes les 12 h pendant 3 jours au maximum ou jusqu'à disparition des symptômes) doit être instauré dès qu'un patient présente le moindre signe ou symptôme de ce syndrome. En cas de syndrome de l'acide rétinoïque modéré à sévère, une interruption temporaire du traitement par VESANOID doit être envisagée. VESANOID peut causer un syndrome d'hypertension intracrânienne bénigne. Cette réaction doit être traitée selon la pratique médicale courante. L'interruption temporaire de VESANOID doit être envisagée pour les patients ne répondant pas au traitement. Le syndrome de Sweet ou dermatite neutrophile fébrile aiguë répond très bien au traitement par les corticoïdes. 2

3 Un risque de thrombose (aussi bien veineux qu'artériel) pouvant atteindre tous les systèmes organiques, existe pendant le premier mois de traitement (voir rubrique 4.8). De ce fait, une attention particulière doit être exercée chez les patients traités par VESANOID en association avec des médicaments anti-fibrinolytiques, tels que l'acide tranéxamique, l'acide aminocaproïque ou l'aprotinine (voir rubrique 4.5). Une hypercalcémie pouvant survenir lors du traitement par la trétinoïne, la calcémie doit être surveillée tout au long de celui-ci. Les progestatifs microdosés (mini-pilules) peuvent être une méthode de contraception inadaptée lors du traitement par la trétinoïne (voir rubrique 4.6). VESANOID contient du sorbitol ; de ce fait les patients présentant une intolérance au fructose, trouble héréditaire rare, ne doivent pas prendre VESANOID Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions Tétracyclines : un traitement systémique par les rétinoïdes peut entraîner un risque d'hypertension intracrânienne. Etant donné que les tétracyclines peuvent provoquer un risque identique, les patients ne doivent pas être traités simultanément par la trétinoïne et les tétracyclines (voir rubrique 4.3). Vitamine A : comme tous les autres rétinoïdes, la trétinoïne ne doit pas être administrée en association avec la vitamine A ; les symptômes d'hypervitaminose A pourraient en effet s'en trouver aggravés (voir rubrique 4.3). L effet de l'alimentation sur la biodisponibilité de la trétinoïne n'a pas été caractérisé. Sachant cependant que la biodisponibilité des produits de la classe des rétinoïdes est augmentée par la prise d'aliments, il est recommandé d'administrer la trétinoïne au cours d'un repas ou juste après. Etant donné que la trétinoïne est métabolisée, au niveau hépatique, par le système enzymatique du cytochrome P-450, il peut se produire des modifications des paramètres pharmacocinétiques chez les patients recevant simultanément des médicaments inducteurs ou inhibiteurs de ce système. Les médicaments généralement inducteurs du système enzymatique du cytochrome P-450 comprennent la rifampicine, les glucocorticoïdes, le phénobarbital et le pentobarbital. Les médicaments généralement inhibiteurs du système enzymatique du cytochrome P-450 comprennent le kétoconazole, la cimétidine, l'érythromycine, le vérapamil, le diltiazem et la ciclosporine. Aucune donnée n'indique que l'utilisation concomitante de ces substances augmente ou diminue soit l'efficacité, soit la toxicité de la trétinoïne. Des cas de complications thrombotiques fatales ont été rarement rapportés chez les patients traités par l'association de trétinoïne et de médicaments anti-fibrinolytiques tels que l'acide tranéxamique, l'acide aminocaproïque ou l'aprotinine (voir section 4.4). De ce fait, une attention particulière doit être exercée lorsque la trétinoïne est associée à ces médicaments. Il n'existe aucune donnée sur une éventuelle interaction pharmacocinétique entre la trétinoïne et la daunorubicine ou la cytarabine (Ara-C) Grossesse et allaitement Toutes les mesures énumérées ci-dessous doivent être pesées face à la sévérité de la maladie et à l'urgence du traitement. Grossesse VESANOID contient un rétinoïde similaire à la vitamine A. De ce fait, VESANOID ne doit pas être utilisé chez les femmes enceintes ou susceptibles de le devenir. La trétinoïne lorsqu elle est administrée au cours de la grossesse entraîne des anomalies graves à la naissance. Son utilisation est contre-indiquée chez la femme enceinte ou susceptible de le devenir pendant le traitement et dans le mois qui suit l'arrêt de ce dernier, à moins que le bénéfice du traitement par la trétinoïne ne justifie le risque de malformations fœtales, compte tenu de la sévérité de la maladie et de l'urgence de l'instauration du traitement. Il existe un risque malformatif très élevé pour tout fœtus exposé en cas de survenue d'une grossesse au cours d'un traitement par la trétinoïne, et ce quelles qu'en soient la posologie et la durée. La prescription de trétinoïne chez la femme en âge de procréer ne peut être envisagée que si la patiente remplit toutes les conditions suivantes : 3

4 être informée par le prescripteur des risques encourus en cas de survenue d'une grossesse au cours du traitement ou au cours du mois suivant son arrêt ; consentir à se soumettre aux mesures contraceptives obligatoires : utiliser une méthode contraceptive fiable, sans interruption tout au long du traitement et pendant un mois après son arrêt (voir rubrique 4.4) ; répéter mensuellement les tests de grossesse. La survenue, en dépit de ces précautions, d'une grossesse au cours d'un traitement par la trétinoïne ou dans le mois suivant son arrêt comporte un risque élevé de très graves malformations fœtales, particulièrement si la trétinoïne a été administrée pendant le premier trimestre de grossesse. Allaitement : L'allaitement doit être arrêté si la patiente entreprend un traitement par la trétinoïne Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines VESANOID a une influence mineure ou modérée sur l aptitude à conduire un véhicule ou à utiliser des machines, en particulier si les patients sont sujets à des vertiges ou à des céphalées sévères Effets indésirables Chez les sujets traités aux doses journalières recommandées, les effets indésirables les plus fréquents sont ceux observés en cas d'hypervitaminose A (comme c'est le cas pour d'autres rétinoïdes). Le syndrome de l'acide rétinoïque a été rapporté chez de nombreux patients souffrant de leucémie aiguë promyélocytaire (jusqu'à 25 % dans certains centres) et traités par la trétinoïne. Le syndrome de l'acide rétinoïque se caractérise par fièvre, dyspnée, détresse respiratoire aiguë, infiltrats pulmonaires, épanchements pleural et péricardique, hypotension, œdème, prise de poids, insuffisance rénale, hépatique et multi-organique. Le syndrome de l'acide rétinoïque est fréquemment associé à une hyperleucocytose et peut être d'évolution fatale. Pour la prévention et le traitement du syndrome de l acide rétinoïque, voir rubrique 4.4. De plus, les évènements indésirables suivants ont été rapportés dans les essais cliniques et depuis la commercialisation. («fréquence non connue» correspond à l expérience depuis la commercialisation). Infections et infestations : Fréquence non connue : fasciite nécrosante. Affections hématologiques et du système lymphatique : Fréquence non connue : thrombocythémie, basophilie. Troubles du métabolisme et de la nutrition : Très fréquent ( 1/10) : diminution de l appétit. Fréquence non connue : hypercalcémie. Affections psychiatriques : Très fréquent ( 1/10) : état confusionnel, anxiété, dépression, insomnie. Affections du système nerveux : Très fréquent ( 1/10) : céphalée, augmentation de la pression intracrânienne, hypertension intracrânienne bénigne, vertiges, paresthésies. Fréquence non connue : accident vasculaire cérébral. 4

5 Affections oculaires : Très fréquent ( 1/10) : troubles de la vision, troubles conjonctivaux. Affections de l oreille et du labyrinthe : Très fréquent ( 1/10) : affaiblissement de l audition. Affections cardiaques : Très fréquent ( 1/10) : arythmie. Fréquence non connue : infarctus du myocarde. Affections vasculaires : Très fréquent ( 1/10) : bouffées vasomotrices. Fréquence non connue : thromboses, vascularites. Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : Très fréquent ( 1/10) : insuffisance respiratoire, sécheresse nasale, asthme. Affections gastro-intestinales : Très fréquent ( 1/10) : sécheresse buccale, nausées, vomissement, douleur abdominale, diarrhées, constipation, pancréatite, chéilite. Affections de la peau et du tissu sous-cutané : Très fréquent ( 1/10) : érythème, rash, prurit, alopécie, hyperhydrose. Fréquence non connue : érythème noueux, dermatose neutrophilique fébrile aiguë. Affections musculo-squelettiques et systémiques : Très fréquent ( 1/10) : douleurs osseuses. Fréquence non connue : myosites. Affections du rein et des voies urinaires : Fréquence non connue : infarctus rénal. Affections des organes de reproduction et du sein : Fréquence non connue : ulcération génitale. Troubles généraux et anomalies au site d administration : Très fréquent ( 1/10) : douleurs thoraciques, frissons, malaise. Investigations : Très fréquent ( 1/10) : augmentation de la triglycéridémie, augmentation de la créatininémie, augmentation du cholestérol sanguin, augmentation des transaminases. Fréquence non connue : augmentation du taux d histamine. 5

6 L'interruption ou la poursuite du traitement sera envisagée après que l'on aura évalué le bénéfice de la thérapeutique par rapport à la gravité des effets secondaires. Tératogénicité : Voir rubrique 4.6 On dispose de peu de données relatives à l'innocuité et à l'efficacité de la trétinoïne chez l enfant. Quelques cas de toxicité accrue chez l'enfant traité par la trétinoïne, en particulier le syndrome de pseudo-tumeur cérébrale, ont été rapportés Surdosage En cas d'administration de doses excessives de trétinoïne, des signes réversibles d'hypervitaminose A (céphalées, nausées, vomissements, symptômes cutanéo-muqueux) sont susceptibles d'apparaître. La dose préconisée dans la leucémie aiguë promyélocytaire correspond à un quart de la dose maximale tolérée chez les patients présentant une tumeur solide et, chez l'enfant, elle est inférieure à la dose maximale tolérée. Bien qu'il n'existe pas de traitement spécifique en cas de surdosage, une surveillance en milieu spécialisé en hématologie est recommandée. 5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES 5.1. Propriétés pharmacodynamiques Classe pharmacothérapeutique : AUTRES ANTINEOPLASIQUES code ATC : L01XX14 La trétinoïne est un métabolite naturel du rétinol qui fait partie de la classe des rétinoïdes, comprenant des analogues naturels et de synthèse. Des études in vitro ont montré que la trétinoïne induit une différenciation des cellules et inhibe leur prolifération dans les lignées hématopoïétiques transformées, notamment les lignées cellulaires de la leucémie myéloïde humaine. Le mécanisme d'action dans la leucémie aiguë promyélocytaire n'est pas connu. Il pourrait correspondre à une modification de la liaison de la trétinoïne à un récepteur nucléaire de l'acide rétinoïque (RAR), étant donné que le récepteur α de l'acide rétinoïque est remanié par fusion avec une protéine appelée PML Propriétés pharmacocinétiques La trétinoïne est un métabolite endogène de la vitamine A, normalement présent dans le plasma. Lors de l'administration orale, la trétinoïne est absorbée par voie digestive et les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 3 heures chez le volontaire sain. Les taux plasmatiques présentent une grande variabilité d'un patient à un autre et chez un même patient. La trétinoïne est très fortement liée aux protéines plasmatiques. Après avoir atteint un pic, les concentrations diminuent avec une demi-vie d'élimination moyenne de 0,7 heure. Les concentrations plasmatiques retournent aux taux endogènes en 7 à 12 heures après administration d'une dose unique de 40 mg. On n'observe pas d'accumulation tissulaire après administration de doses multiples. Après administration orale d'une dose de trétinoïne radiomarquée, environ 60 % de la radioactivité a été excrétée dans l'urine et environ 30 % dans les fèces. Les métabolites présents dans l'urine ont été formés par oxydation et glucuroconjugaison. En cas d'administration réitérée, il peut y avoir une diminution marquée de la concentration plasmatique. Il se peut que cette baisse soit due à une induction enzymatique du cytochrome P-450 qui augmente la clairance et diminue la biodisponibilité après la prise de doses orales. On ne dispose, à ce jour, d'aucune donnée concernant une interaction éventuelle entre la trétinoïne et la daunorubicine. La nécessité d'adapter la posologie chez les patients souffrant d'insuffisance rénale ou hépatique n'a pas été étudiée. Par mesure de prudence, la posologie devra être réduite (voir rubrique 4.2). 6

7 5.3. Données de sécurité préclinique L'administration orale de trétinoïne à des animaux a montré que le composé possédait une très faible toxicité aiguë dans toutes les espèces étudiées. Lors des tests d expérimentation animale, il a été observé chez toutes les espèces étudiées que la toxicité aiguë de la trétinoïne administrée par voie orale est faible. Après une période d'administration prolongée chez le rat, on a observé une dissolution de la trame osseuse corrélée à la dose et à la durée du traitement, une diminution de la numération érythrocytaire ainsi que des effets toxiques rénaux et testiculaires. Chez le chien, les troubles observés ont essentiellement concerné la spermatogenèse et la moelle osseuse (hyperplasie). Les principaux métabolites de la trétinoïne (4-oxo-trétinoïne et 4-oxo-isotrétinoïne) sont moins actifs que la trétinoïne dans l'induction de la différenciation des cellules leucémiques humaines (HL-60). Les études de toxicité subchronique et chronique chez le rat ont montré que la dose orale sans effet toxique était égale ou inférieure à 1 mg/kg/jour ; chez le chien, l'administration de 30 mg/kg/jour s'est accompagnée d'effets toxiques, notamment de perte de poids et de modifications dermatologiques et testiculaires. Les études de reproduction chez l'animal ont montré l'effet tératogène de la trétinoïne. Aucun indice d'un effet mutagène n'a été observé. 6. DONNEES PHARMACEUTIQUES 6.1. Liste des excipients Cire d'abeille jaune, huile de soja hydrogénée, huile de soja partiellement hydrogénée, huile de soja. Composition de l'enveloppe de la capsule : Gélatine, Glycérol (E 422), karion 83 (sorbitol (E 420), mannitol (E 421), amidon (maïs)), dioxyde de titane (E 171), oxyde de fer jaune (E 172), oxyde de fer rouge (E 172) Incompatibilités Sans objet Durée de conservation 3 ans 6.4. Précautions particulières de conservation Flacons de verre : Conserver le flacon soigneusement fermé, à l abri de l humidité Conserver le flacon dans l emballage extérieur, à l abri de la lumière. A conserver à une température ne dépassant pas 30 C. Plaquettes thermoformées : Conserver les plaquettes thermoformées dans l emballage extérieur, à l abri de la lumière. A conserver à une température ne dépassant pas 30 C Nature et contenu de l'emballage extérieur 100 capsules en flacon (verre brun) 100 capsules sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/aluminium) 6.6. Précautions particulières d élimination et de manipulation Utilisation et manipulation : Pas d'exigences particulières. 7

8 Elimination : Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. 7. TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Roche 30, cours de l Ile Seguin Boulogne-Billancourt Cedex 8. NUMERO(S) D AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE : 100 capsules en flacon (verre brun) : 100 capsules sous plaquettes thermoformées (PVC/PE/PVDC/aluminium) Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées. 9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L AUTORISATION 16 janvier 1996/ 22 janvier DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE 13 décembre DOSIMETRIE Sans objet. 12. INSTRUCTIONS POUR LA PREPARATION DES RADIOPHARMACEUTIQUES Sans objet. CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE Liste I Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement. 8