APOPTOSE I- CONCEPTS DE L APOPTOSE II- MECANISMES MOLECULAIRES III- APOPTOSE ET PATHOLOGIES IV- PERSPECTIVES THERAPEUTIQUES. A.

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1 APOPTOSE I- CONCEPTS DE L APOPTOSE A. Définition B. Circonstances de survenue de l apoptose 1 ) Apoptose physiologique 2 ) Apoptose pathologique C. Modifications morphologiques et biochimiques D. Déroulement de l apoptose 1 ) Phase d initiation 2 ) Phase de décision 3 ) Phase de dégradation II- MECANISMES MOLECULAIRES A. Les récepteurs membranaires B. Les protéines de la famille Bcl2 C. Les acteurs cytoplasmiques de l apoptose 1 ) La protéine Apaf1 2 ) Les Caspases 3 ) Les protéines régulatrices de caspases 4 ) Les récepteurs leurres D. Les protéines mitochondriales 1 ) Le cytochrome c 2 ) La Protéine Smac/DIABLO 3 ) La protéine AIF E. Le gène suppresseur de tumeur p53 F. Organisation générale de la machinerie apoptotique III- APOPTOSE ET PATHOLOGIES A. Apoptose et cancers B. Apoptose et maladies auto-immunes C. Apoptose et infections virales D. Apoptose et système nerveux central IV- PERSPECTIVES THERAPEUTIQUES

2 APOPTOSE : Définition Mort cellulaire programmée - Forme active de mort cellulaire, - Sous contrôle génétique, - Résulte de l activation d un programme préétabli d interactions cellulaires en réponse à stimuli, - Pas de phénomènes inflammatoires. Processus physiologique fondamental et Mode suicidaire de réponse à une agression Dérèglement pathologie

3 APOPTOSE PHYSIOLOGIQUE DEVELOPPEMENT EMBRYONNAIRE Sculpture des formes embryonnaires puis fœtales : Elimination des tissus ancestraux, Participation à l ouverture des orifices du tube digestif, Participation au remodelage des os et du cartilage, Participation à la différenciation sexuelle. Maturation du système nerveux central Maturation du système immunitaire HOMEOSTASIE CELLULAIRE ET TISSULAIRE

4 DEREGLEMENT DES PROCESSUS APOPTOTIQUES APOPTOSE SURACTIVEE Maladies neuro-dégénératives : Alzheimer, Huntington, Parkinson, Sclérose latérale amyotrophique. Ischémie-reperfusion : Infarctus du myocarde, Accidents vasculaires cérébraux. Désordres immunitaires : SIDA, Diabète, thyroïdite Autres : Vieillissement. APOPTOSE INHIBEE Cancer : Lymphomes, hépatomes, mélanomes Désordres immunitaires :Maladies auto-immunes

5 Modifications morphologiques au cours de l apoptose Normal Condensation Fragmentation Condensation du cytoplasme et de la chromatine, borgeonnement de la membrane plasmique, perte de contact, fragmentation en vésicules (corps apoptotiques). Modification membranaire : translocation de phosphatidyl-sérine sur la face externe. Modification nucléaire : clivage de l ADN au niveau régions inter-nucléosomales.

6 PHASE D INITIATION PHASE DE DÉCISION PHASE DE DÉGRADATION Lésions de l ADN (radiations UV, gamma, Génotoxiques) Activation des récepteurs à domaine de mort Famille Bcl-2 Activation en cascade des caspases Clivage de Protéines cellulaires Agents anti-tumoraux Perturbation du cycle cellulaire Privation en facteur de croissance Cyt c Apaf-1 - Modifications de membranes - Réorganisation du cytosquelette - Condensation de la chromatine - Fragmentation de l ADN - Formation des corps apoptotiques Les 3 PHASES de l APOPTOSE Clairance et dégradation des corps apoptotiques

7 Les Acteurs Moléculaires de l Apoptose Les récepteurs membranaires «de mort» Les protéines de la famille Bcl 2 Les protéines cytoplasmiques : Protéine Apaf-1 (apoptosome) Caspases Protéine régulatrice (IAP) Récepteur leurre (FLIP) Les protéines mitochondriales : Cytochrome c Protéine régulatrice (Smac/DIABLO) Protéine AIF La protéine p53

8 DD : Domaine de mort DED : Domaine effecteur de mort LES RÉCEPTEURS DE MORT

9 LES PROTÉINES Bcl 2 Anti-apoptotiques = protéines de survie (Bcl 2, Bcl XL.) Pro-apoptotiques = protéines de mort (Bax, Bad, Bid ) Formation d homo- ou d hétéro-dimères Rapport anti/pro détermine suceptibilité à l apoptose Bcl 2 > Bax survie Bax > Bcl 2 apoptose Régulation : Par phosphorylation/déphosphorylation : Bad Par protéolyse : Bid Rôle double : Contrôle ouverture pores membrane mitochondriale Protéines d ancrage pour les régulateurs de l apoptose (Bcl XL Cytc ; Bcl 2 Apaf1)

10 LES CASPASES Chez l Homme, 14 caspases différentes Protéines cytoplasmiques Sous forme de pro-cascapes immatures Activation par coupures protéolytiques Caspases INITIATRICES (caspases 2, 8, 10 et 9) Séquences d interaction protéine-protéine Propriétés d auto-activation Caspases EFFECTRICES (caspases 3, 6 et 7) Activation par les caspases initiatrices Protéolyse de substrats spécifiques (protéines de structure, enzymes de réparation de l ADN, protéines cytoplasmiques).

11 Les 2 voies principales du déclenchement de l apoptose (Med Sci, 2002,18, )

12 VDAC : Pore mitochondrial Apaf1 : facteur 1 Activation Protéases Apoptotiques AIF : facteur induisant l apoptose PP2B : Phosphoprotéine phosphatase 2B Kinases : PKA, PKC, AKT = PkB PI3K, p90srk = Ribosomal S6 kinase ERK1/2 = MAPK Protéines Bcl2 : Anti-apoptotiques : Bcl2, Bcl-XL Pro-apoptotiques : Bax, Bad, Bid, Bim Caspases : Caspases initiatrices ou activatrices : 8, 9, 10 Caspases effectrices : 3, 6, 7 PARP : Poly (ADP-ribose) polymérase P CAD : Désoxyribonucléase activée par les caspases ICAD : Inhibiteur de la Dnase activée par les caspases Effet stimulateur Stimulation transcriptionnelle Effet inhibiteur Translocation P AIF Noyau Caspase 3, 6,, 6, 7 Lésions de l ADN Régulation de l apoptose Actine, Lamines.. PARP, ICAD-CAD APOPTOSE

13 PERSPECTIVES THERAPEUTIQUES INHIBITEURS SYNTHETIQUES DE CASPASES OLIGONUCLEOTIDES ANTISENS DE BCL2 THERAPIE GENIQUE : Vecteurs adénoviraux exprimant le gène p53 sauvage. VACCINS : Virus atténués synthétisant des protéines anti-apoptotiques

14 ABBREVIATIONS APOPTOSE AIF : Facteur Inducteur de l Apoptose. Apaf-1 : Facteur 1 Activateur des Protéases Apoptotiques. Bcl : B Cell Leukemia Caspase : Cystéine Protéase à spécificité acide aspartique. CAD : DNAse Activée par les Caspases DD : Domaine de mort (Death Domain) DED : Domaine effecteur de mort (Death Effector Domain). DISC : Complexe de Signalisation Induisant la Mort. FADD : Fas-Associating protein with Death Domain. FLIP : Protéine Inhibitrice de FLice (Flice = caspase) IAP : Protéines Inhibitrices de l Apoptose. ICAD : Inhibiteur de CAD p53 : gène suppresseur de tumeur / facteur de transcription. PARP : Poly (ADP-Ribose) Polymérase Smac : Second Mitochondria-derived Activator of Caspases = DIABLO

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