Voies de recherche thérapeutique en oncologie. D. Levêque

Transcription

1 Voies de recherche thérapeutique en oncologie D. Levêque 1

2 Contexte mondial 12,7 millions de cas / an dans le monde; va doubler d ici 2030 > 7.5 millions de morts/ an dans le monde (+38% / 1990); > 15 % de la mortalité 2

3 Le cancer Prévenir Dépister Traiter A condition Connaître l importance de la maladie (épidémiologie) D avoir les moyens économiques (prévention, dépistage, traitements) 3

4 Contexte mondial Challenge international Développer les registres (incidence, prévalence, mortalité:1/3 des 184 pays) Prévention: le + coût/efficace; développer production vaccins anti HPV, tabac: 1/3 des cancers évitables Détection, dépistage Traitements: compliqués, chers: problème d accès dans un contexte de crise mondiale; maladies métastatiques incurables Recherche fondamentale 4

5 Contexte français ais 1990 vs 2002: survie à5 ans; INVS

6 Contexte français ais 1990 vs 2002: survie à5 ans; INVS

7 Contexte Survie à10 ans: grande disparité 1% mésothéliome pleural 93% cancer du testicule Maladie hétérogène 372 types de cancers 7

8 Contexte en france Incidence (2011): (207/158) Prévalence : Mortalité(2011): (89/60) Coût (2007)> 12 milliards euros 8

9 Le Cancer : caractéristiques ristiques Avancées dans le biologie cellulaire et moléculaire tumorale La cellule cancéreuse par rapport à la cellule saine Un cancer: tissu tumoral en interaction avec les tissus environnants 9

10 Le Cancer : caractéristiques ristiques Approche moléculaire et cellulaire Approche tissulaire 10

11 Le Cancer : caractéristiques ristiques Approche cellulaire autonomie de croissance résistance à la régulation de croissance échappement à l apoptose réplication infinie: cellules immortelles 11

12 Le Cancer : caractéristiques ristiques Approche cellulaire potentiel angiogénique potentiel métastatique contexte d instabilité génétique et d inflammation 12

13 Le Cancer : caractéristiques ristiques Approche cellulaire (R Weinberg) «La cellule cancéreuse a très mauvais caractère» «Voiture sans freins avec accélérateur bloqué» 13

14 Le Cancer : caractéristiques ristiques Approche tissulaire Concept du blocage de la vascularisation tumorale ou angiogénèse (J Folkman, 1971) Vascularisation hétérogène, vaisseaux fenêtrés, surpression tumorale: ne favorise pas la diffusion des médicaments: facteur majeur de chimiorésistance 14

15 Le Cancer : traitements Traitement: fait appel à plusieurs modalités thérapeutiques Fait appel à des autorisations (seuils d activité) Médicaments réservés à l usage hospitalier; prescription réservée aux oncologues 15

16 Le Cancer : buts des traitements Curatif: rémission prolongée, «guérison» Palliatif: prolonger la survie avec une bonne qualité de vie; pas de guérison, ralentir la progression 16

17 Le Cancer : les traitements Chirurgie: tumeur primitive et métastases isolées Radiothérapie: cancers radiosensibles Radiologie interventionnelle, ablation tumorale par voie percutanée (radiofréquence, cryothérapie) Médicaments 17

18 Le Cancer : les traitements Traitements locaux Chirurgie (tumeur, métastases) Radiothérapie, radiologie interventionnelle (radiofréquence, cryo-ablation) Médicaments en injection locale Traitements systémiques (médicaments) Chimiothérapie Hormonothérapie Immunothérapie 18

19 Contexte Thérapeutiques actuelles (2013) Chimiothérapie conventionnelle (1942) Agent ciblé sur un déterminant tumoral (1948) Hormonothérapie (1973) Immunothérapie (1987) Anticorps monoclonaux (1997) Inhibiteurs enzymatiques (2001) Traitements épigénétiques(2004) Traitements antiangiogéniques (2004) Vaccins (prévention) (2006) Vaccins (traitement) (2010) 19

20 Thérapeutique «ciblée»: dès s

21 Les médicaments m anticancéreux Rarement utilisés seuls (car peu actifs) Association («protocole», 1967) Utilisation séquentielle (leucémies) Utilisation discontinue des chimiothérapies injectables (car toxiques): cycles ou cures Parfois intensive, associéàun support hématopoïétique, «greffe»de cellules souches périphériques (auto, allo) 21

22 Les médicaments m anticancéreux Traitement adapté Àl état du patient (âge, avancement de la maladie, autres pathologies) Au contexte professionnel Au contexte familial Au lieu de résidence Au pronostic de la maladie Curable: «agressif» Palliatif: privilégier la qualité de vie 22

23 Limites des traitements actuels Activité non satisfaisante Cancers avancés: incurables Réponse incomplète et hétérogène Réponse de courte durée Résistance tissulaire, cellulaire, moléculaire Tolérance Médicaments toxiques 23

24 Limites des traitements actuels Activité intrinsèque limitée (utilisation en association) Réponses partielles (<100%; > 30%) Minorité de patients qui répondent Rechutes, réponses de courte durée Toxicité à court terme (digestifs, hématologiques) Toxicité à long terme (cardiaques, cancers induits) 24

25 Besoins thérapeutiques Augmenter l activité besoins thérapeutiques: cancers métastatiques incurables (sauf tumeurs germinales) Pas d agent curatif (hormis peut être l imatinib en 2001) découvert depuis 1969 Améliorer la tolérance médicaments plus spécifiques des tumeurs 25

26 Contexte Concentre l essentiel de la recherche clinique 40% des essais enregistréssur ClinicalTrials.goven 2009 : oncologie (Nature Rev Discover 2010 ) 83% des essais de phase II publiés(pubmed) en 2002 : oncologie (Clin Cancer Res 2007) 17 études de fort impact en 2012 (selon l American Society of Clinical Oncology ou ASCO) 26

27

28 Contexte Connaissances accrues en biologie cellulaire et moléculaire Physiologie tumorale Effort de financement de l état américain (100 Md $ depuis 1971 > industrie) A lire : Hanahan et Weinberg, Cell 2000 Luoet al, Cell2009 R Weinberg: one renegade cell

29 Contexte Besoins thérapeutiques, attentes de la société, contexte politique Mesures d enregistrement favorables Europe: procédure centralisée auprès de l European Medicines Agency (EMA) Etats Unis: Food and Drug Agency (FDA) 29

30 Contexte Taux d échec global «faible»comparable àla cardiologie (80%) Taux d échec de 53% pour les inhibiteurs enzymatiques (Nature Rev Discover 2009 ) Inhibiteurs enzymatiques (nib, limus): 20 agents disponibles (en 13 ans) 30

31 Contexte Prix élevés acceptés par les sociétés occidentales (médicaments rentables) 1 er secteur thérapeutique en termes de vente en 2008 avec perspectives de hausse en

32 Contexte 32

33 Contexte Marchémédicament globalement stable Ventes oncologie : + 11% aux USA entre 2008 et 2009 (monoclonaux, inhibiteurs enzymatiques) 33

34 Contexte 34

35 Mais depuis 2009 Enregistrement plus restrictif EMA (Union européenne) Cétuximab et cancer bronchique Ixabepiloneet cancer du sein Bevacizumab et glioblastome FDA (EtatsUnis) Bevacizumab et cancer du sein Gemtuzumab ozogamicin Pixantrone 35

36 Mais depuis 2010 En lien avec la crise économique Prise en charge retardée par rapport àla mise sur le marché Erlotinib et pancréas Dasatinibet LMC en 1ère ligne Pazopanib et carcinome rénal Ipilimumab et mélanome Cabazitaxel et prostate 36

37 Mais depuis 2010 En lien avec la crise économique A intégrer également, l apparition des biosimilaires d anticorps monoclonaux (équivalent générique des biothérapies): vont permettre de limiter la hausse des coûts: % 37

38 Nouvelles thérapeutiques Améliorer l activité Nouveau mécanisme d action Contourner la résistance Améliorer la tolérance et la qualitéde vie Deux approches par classe médicamenteuse par génotype ou phénotype tumoral 38

39 Nouvelles thérapeutiques Maintien des voies de recherche actuelles Agents conventionnels Thérapeutiques «ciblées» Nouveaux concepts 39

40 Voies de recherche Maintien/ recyclage Criblage systématique Analogues structuraux Nouvelles formulations Agents conjugués Anticorps monoclonaux et inhibiteurs enzymatiques («thérapeutiques ciblées») Nouveau Nouvelles cibles / nouvelles sources thérapeutiques / nouveaux concepts 40

41 Criblage systématique Evaluationde l activitécytotoxiquesur des lignées cellulaires de molécules issues : de la synthèse chimique de l extraction de microorganismes, de la faune ou de la flore ; hémisynthèse Trabectedine(Yondelis ), eribulin(halaven ) 41

42 Analogues structuraux Analogues de la vinblastine (1958) Vindésine(1978) Vinorelbine(1979) Vinflunine(1997) Javlor (2010) Analogues du paclitaxel(1971) Docétaxel(1989) Cabazitaxel(2000) Jevtana (2010) 42

43 Nouvelles formulations Principe actif IDENTIQUE Modification des excipients Modification de la voie d administration Modification galénique 43

44 Nouvelles formulations Changement d excipient (crémophore): améliorer la tolérance, modifier la distribution Paclitaxel/ albumine (Abraxane ) Paclitaxel/ polymère d acide glutamique (Opaxio ) 44

45 Nouvelles formulations Favoriser la voie sous-cutanée: améliorer les conditions d administration; contrer les biosimilaires Trastuzumab sous cutané(actuellement perfusion iv) 45

46 Nouvelles formulations Modifications galéniques (nanotechnologie ou nanoparticules): Améliorer la tolérance, maintenir l activité anti-tumorale, modifier la distribution: profiter de la différence de perméabilité vasculaire Liposomes (cisplatine, oxaliplatine, vincristine ou Marqibo ) Polymère conjugué de camptothécine 46

47 Agents Conjugués Améliorer l index thérapeutique (tolérance) en délivrant préférentiellement l agent cytotoxique au niveau tumoral Immunoconjugués(agent cytotoxiquecoupléàun anticorps monoclonal) Conjugués intégrant un ligand 47

48 Agents Conjugués Immunoconjugués Intégrant un radioisotope (2002) Ibritumomab tiuxetan + yttrium 90 (Zevalin ) Tositumomab + iode 131 (Bexxar ) Intégrant un agent anticancéreux (2000) Gemtuzumab ozogamicin(mylotarg, retrait 2010, ATU) Brentuximab vedotin (Adcetris, CD30, Hodgkin) Trastuzumab emtansine(her2, sein métastatique, 2013) Lorvotuzumab mertansine (CD56, poumon) 48

49 Agents Conjugués Conjugués intégrant un ligand (acide folique) EC-145: désacethyl vinblastine hydrazine couplé à la vitamine B9 (folate) Vise les récepteurs aux folates surexprimésdans certains types tumoraux 49

50 Anticorps monoclonaux (1997) Anticorps monoclonaux: source thérapeutique pas spécifique à l oncologie Technique publiée en 1975 («hybridome): pas brevetée 1er commercialisé en 1997: rituximab Problèmes: tolérance liée à des fragments murins; activité limitée 50

51 Anticorps monoclonaux (1997) Anticorps humains («mumab») Production optimisée avec délais de mise sur le marché très courts : 7 ans pour l ofatumumab(arzerra ) Trois fabriquants Medarex Ultimab(souris transgénique) Abgenix(souris transgénique) Cambridge Antibody Technology 51

52 Anticorps monoclonaux Anticorps humains («mumab») Ipilimumab(Medarex/BMS), CTLA-4 mélanome Tremelimumab(Pfizer), CTLA-4 mélanome Zalutumumab(Medarex/Genmab), HER1 ORL 52

53 Anticorps monoclonaux Anticorps «trifonctionnels» Catumaxomab(Removab ): anticd3 et EpCAM, ascites malignes, voie intrapéritonélae 53

54 54

55 Inhibiteurs enzymatiques Inhibiteurs de kinase (imatinib 2001); n=18 Axitinib(VEGFR) (AMM, rein) Crizotinib(ALK) (AMM, poumon) Ruxolitinib (JAK) (AMM, myélofibrose) Ponatinib (bcr-abl) (ATU, LMC) Inhibiteurs de mtor (temsirolimus 2007) Ridaforolimus (sarcomes) Inhibiteurs de PARP (poly(adp-ribose) polymerase (nouvelle cible) Olafarib (sein, ovaire avec mutations BRCA1/2) 55

56

57 Maintien des anciens concepts Hormothérapie Abiraterone ou Zytiga (cancer de la prostate, 2012) Enzalutamide (dérivé du bicalutamide) ou Xtandi (cancer de la prostate, 2013) Agents modulateurs (acide folinique 1977) Sildenafil, tadalafil et activité de la doxorubicine Cimétidine et néphrotoxicité du cisplatine Inhibiteurs glucuronidase et toxicité irinotécan 57

58 Nouvelles sources ARN interférents ou «sirna» ARN antiarn : inhibent la transcription neutralisent un gène problème de stabilité et de vectorisation CALAA-01: ARNi anti ribonucléotide réductase couplé àun polymère et àde la transferrine 58

59 Nouvelles sources ARN interférents ou «sirna» CALAA-01 (Davies et al. Nature 2010) ARNi anti ribonucléotideréductase coupléàun polymère et à de la transferrine Nanoparticulevectorisée va cibler les récepteurs àla transferrine surexprimés sur les cellules tumorales Après endocytose, l ARNiva bloquer la synthèse de la ribonucléotideréductase nécessaire àla polymérisation de l ADN 59

60 Nouvelles sources Vaccins oncolytiques JX-594 (Heoet al. Nature Med2013) Virus oncolytique + stimulation immunité 3 injections iv sur 1 mois Hépatocarcinome avancé; survie médiane de 14 mois 60

61 Nouvelles sources Protéine de fusion: Ziv-aflibercept ou Zaltrap (colon, 2012) Cible connue: VEGF :comme le bevacizumab ou Avastin : antiangiogénique Source (protéine de fusion) déjàutilisée dans d autres pathologies: etanercept ou Enbrel avec le TNF 61

62 Actuellement Centré sur une ou plusieurs protéines cibles Insuffisant voir illusoire : hétérogénéitétumorale, nombre de mutations Kan et al, Nature 2010 : 7% du génome tumoral analysé, 461 tumeurs 967/1507 gènes avec mutations 2576 mutations (95% inconnues) 157/230 kinases mutées (315 mutations) Campbell et al, Nature 2010 : Diversité génétique des sites métastatiques 62

63 Actuellement 63

64 «Nouveaux» concepts Retour àune approche phénotypique (ADN, angiogenèse, micro-environnement tumoral) Métabolisme tumoral «energetics» Voie du glucose : inhibiteurs de la glycolyse Voie de la glutamine: inhibiteurs de la glutaminase 64

65 Conclusions Besoins thérapeutiques restent immenses, notamment en situation avancée Renforcer les actions de prévention: TABAC Problème économique liéaux prix astronomiques au regard des autres pathologies 65