D o s s i e r. d u C N H I M. Béthanéchol. Revue d évaluation sur le médicament SOMMAIRE. Le Point sur. Fiche

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1 D o s s i e r d u C N H I M Revue d évaluation sur le médicament Publication bimestrielle 2000, XX, 1 SOMMAIRE Le Point sur Fiche Fiche Nutrition parentérale : 3 - Maladies inflammatoires chroniques de l intestin Approche pharmaco-économique 2000, XXI, 1 Fiche Cytochromes P 450 et interactions médicamenteuses Centre National Hospitalier d Information sur le Médicament ISSN

2 Sommaire Dossier du CNHIM 2000 Tome XXI, 1 Tous les articles publiés dans DOSSIER sont le fruit d'un travail collectif, sur le fond et sur la forme, entre les Rédacteurs-Signataires, le Comité de Rédaction, et la Rédaction du CNHIM d'une part, le Comité de lecture et certains experts, spécialistes du sujet traité, d'autre part. Sur chaque sujet, DOSSIER du CNHIM ne publie donc pas les opinions de tel ou tel, mais réalise une analyse scientifique critique, la plus objective possible. Directeur de la Publication : J.M. Kaiser RÉDACTION Rédacteur en chef : M.C. Husson Secrétaire de rédaction : C. Fréville Comité de rédaction : D. Dardelle (), I. Debrix (Paris), C. Demange (St Dié), J.E. Fontan (Paris), C. Guérin (Paris), B. Sarrut (Paris). Secrétariat : M. Bouchot, F. Prince COMITÉ DE LECTURE : C. Advenier (Versailles), P. Assayag (Paris), A. Baumelou (Paris), P. Beaufils (Paris), C. Buffet (Bicêtre), D. Brossard (Saint-Germain en Laye), D. Cabrol (Paris), A. Certain (Paris), A. Escousse (Dijon), J.M. Extra (Paris), P. Faure (Paris), M. Feuilhade de Chauvin (Paris), P. Gayral (Paris), P.M. Girard (Paris), J.C. Koffel (Strasbourg), P. Maire (Lyon), C. Montagnier (Bayonne), M. Ollagnier (St Etienne), B. Quinet (Paris), Ch. M. Samama (Paris), X. Sauvageon (Paris), E. Singlas (Paris), G. Vedel (Paris), J.M. Vetel (Le Mans), T. Vial (Lyon) IMPRESSION : Express Service Est - 19, Bd Georges Bidault, Croissy-Beaubourg - Rythme de parution: 6 numéros par an N ISSN N de commission paritaire: CENTRE NATIONAL HOSPITALIER D'INFORMATION SUR LE MÉDICAMENT (CNHIM) 7, rue du Fer à Moulin Paris - Tél. : + 33(0) Fax : + 33(0) Cnhim@wanadoo.fr Le CNHIM est une association indépendante à but non lucratif (loi 1901) dont la vocation est de dispenser une information rigoureuse et scientifique sur le médicament. Président : J.M. Kaiser Président fondateur : A. Mangeot Directeur : M.C. Husson Promotion : C. Grevot Secrétariat-Abonnement : M. Bouchot, F. Prince Conseil d'administration : H. Allemand (Paris), P. Arnaud (Rouen), A. Baumelou (Paris), A. Becker (Paris), F. Berthet (St Maurice), M.C. Bongrand (Marseille), O. Brault (Paris), S. Ferry (Lyon), J.E. Fontan (Paris), B. Fragonard (Paris), M.C. Gaillot (Paris), F. Gimenez (Paris), A. Graftieaux (Chalon sur Marne), G. Hazebroucq (Paris), G. Johanet (Paris), J.M. Kaiser (Paris), PJ. Lancry (Paris), J.F. Latour (Lyon), A.V. Lebelle (Angers), R. Leverge (Paris), A.M. Liebbe (Compiègne), C. Penot-Ragon (Marseille), JP Reynier (Marseille), M. Ricatte (Paris), A. Sarfati (Ivry), B. Sarrut (Paris), B. Van Bockstael (Lomme), G. Willoquet (Évry). Échos du CNHIM Le Point sur : Éditorial Tounian Marie Caroline Husson Docteur Patrick Introduction Pathologie et traitement actuel du RGO de l enfant et du nourrisson : - Symptomatologie et moyens d exploration du RGO chez l enfant et le nourrisson - Traitements disponibles et stratégie Préparations hospitalières de béthanéchol à usage pédiatrique - Forme PCH - AGAM - Autres formes préparées en France par les pharmaciens hospitaliers Chlorure de béthanéchol à usage pédiatrique - Propriétés physico-chimiques - Propriétés pharmacodynamiques - Propriétés pharmacocinétiques Études cliniques chez l enfant et le nourrisson - Études cliniques non retenues - Études cliniques comparatives randomisées - Bilan des études cliniques Place du béthanéchol dans la stratégie thérapeutique - Intérêt du béthanéchol - Comparaison béthanéchol - cisapride Conclusion Fiche : Nutrition parentérale : 3 - Maladies inflammatoires chroniques de l intestin Fiche : Approche pharmaco-économique : évaluation pharmaco-médico-économique de stratégies thérapeutiques : éléments de méthodologie Fiche : Cytochromes P450 et interactions médicamenteuses Les articles de Dossier du CNHIM sont indexés dans BIBLIO- GRAPHIF. Le CNHIM a la propriété des textes publiés dans ce numéro et se réserve tous les droits de reproduction (même partielle), d adaptation, de traduction, pour tous les pays et par quelque procédé que ce soit (loi du 11 mars 1957, art. 40 et 41 du Code Pénal art. 425). Tarif 2000 (prix TTC) Abonnement : Institutions hospitalières et Particuliers : 941,00 F, Laboratoires : 1882,00 F, Numéro : Institutions hospitalières et Particuliers : 178,00F Laboratoires : 355,00 F (tarif dégressif envisageable).

3 É chos du CNHIM Une nouvelle approche des évaluations de Dossier du CNHIM : la pharmaco-économie Le sommaire de ce numéro 1 du nouveau millénaire, atypique voire disparate, témoigne de compétences bien spécifiques de la profession de pharmacien des hôpitaux. Tout d abord un point sur le béthanéchol utilisé chez l enfant et le nourrisson dans le traitement du reflux gastroœsophagien en seconde intention. Ce médicament est dépourvu d AMM en France. Il est fabriqué par quelques pharmacies hospitalières, la pharmacie centrale des hôpitaux de l AP-HP en particulier, sous le statut de préparation hospitalière. Puis, une fiche, la troisième d une série destinée à faire le point sur la place de la nutrition parentérale dans différents contextes physiopathologiques spécifiques (1 - généralités, 2 - pancréatites, déjà traités), ici, les maladies inflammatoires chroniques de l intestin, le Crohn en particulier (la prochaine traitera du sujet âgé). Ensuite, une fiche de synthèse sur l implication des différentes familles de cytochromes P450 connues à ce jour, dans le métabolisme de divers médicaments, et les conséquences cliniques que cela peut entraîner au niveau des interactions entre plusieurs médicaments en particulier. Enfin, une dernière fiche, sur laquelle je souhaite attirer l attention. Volontairement dense et informatif, cet article présente des éléments de méthodologie utilisés dans les études de pharmaco-économie. Rédigé sous la houlette de Marie Christine Woronoff-Lemsi (CHU de Besançon), il marque le départ d une nouvelle approche, complémentaire, qui sera désormais traitée dans les «évaluations thérapeutiques», ou les «points sur» de Dossier du CNHIM. C est un projet qui me tenait à cœur depuis plusieurs années, mais qui restait difficile à mettre en place. Voilà qui est fait, je m en réjouis. En effet, dans le contexte actuel de maîtrise des dépenses de santé, et donc de choix les plus éclairés possible entre plusieurs stratégies thérapeutiques - en termes de bénéfices obtenus au plan de la santé publique et des coûts correspondants - la seule évaluation clinique ne suffit pas. Notre objectif ici n est pas de décortiquer les études économiques publiées comme les essais cliniques, mais de les analyser, et de produire des conclusions permettant leur utilisation comme outil d aide à la décision. Seules les études impliquant les médicaments traités dans l article seront sélectionnées, et cette sélection s appuiera sur les recommandations édictées par M. Drummond*. Merci à notre collègue de Besançon et son équipe d initier ce travail. Je forme le vœu que cette nouvelle implication de Dossier du CNHIM participe à la crédibilité que la pharmacoéconomie cherche encore à acquérir. Marie Caroline Husson Rédactrice en chef Directrice du CNHIM * Michael F. Drummond, Bernie JO Brien, Greg L Stoddart, Georges W Torrance. Méthodes d évaluation économique des programmes de santé. 2è édition. Traduction de MO Carrère. Paris, Ed Economica,

4 É d i t o r i a l Le reflux gastro-œsophagien est-il LA maladie du nourrisson? On serait tenté de répondre positivement à la question-titre tant le reflux gastro-œsophagien (RGO) est rendu responsable d'une multitude de maux chez le nourrisson. En effet, les pleurs (souvent attribués à des «coliques»!), les troubles du sommeil, les difficultés à boire, l'irritabilité, les rhinopharyngites itératives, les otites répétées lui sont fréquemment attribués. Mais la responsabilité du RGO est en fait loin d'être toujours évidente. Le RGO a également longtemps été considéré comme une des causes principales de la mort subite du nourrisson. Les travaux récents qui ont montré que les nourrissons allongés sur le dos faisaient deux fois moins de mort subite que ceux allongés sur le ventre a déculpabilisé en partie le RGO puisque la position sur le dos aggrave significativement le RGO, comparée à la position sur le ventre. La prescription excessive de certaines explorations du RGO est une des conséquences directes de cette accusation abusive. Ainsi, le moindre nourrisson qui pleure n'échappe pas à l'endoscopie digestive qui découvre la fameuse œsophagite congestive (parfois dénommée de grade 1 pour faire plus savant), fournissant enfin une origine à ces pleurs, légitimement angoissants, et soulageant alors parents et médecin traitant. Notre expérience démontre ô combien cette attitude est peu justifiée et entachée de nombreuses erreurs, quant à l'appréciation de l'état de la muqueuse du bas-œsophage. L'inexpérience de certains endoscopistes, ou la nécessaire rentabilité du coûteux matériel d'endoscopie, sont des explications possibles à ces "erreurs". Ces nombreuses suspicions diagnostiques de RGO aboutissent bien évidemment à des traitements anti-reflux intempestifs. On peut bien sûr constater, et se réjouir, que la sténose peptique de l'œsophage, qui constituait jadis une des complications les plus redoutables du RGO, ne se voie plus de nos jours. Il est donc nécessaire de traiter les RGO du nourrisson, mais point trop n'en faut! Jusqu'à un temps pas encore très éloigné, le cisapride était presque autant prescrit aux nourrissons que la vitamine D et le fluor, alors que dans la grande majorité des cas, de simples mesures posturales et diététiques étaient suffisantes pour venir à bout de minimes régurgitations non compliquées. Mais voilà que le cisapride fait peur car d'exceptionnelles observations de troubles du rythme cardiaque ont été rapportées, dans tous les cas du fait d'une posologie élevée ou d'une association médicamenteuse proscrite. Ceci a conduit à une diminution de sa prescription, toutefois rapidement remplacée par celle de métoclopramide ou de dompéridone. Il est d'ailleurs remarquable de noter qu'aucun travail randomisé et contrôlé n'a fait la preuve formelle de l'efficacité de ces deux dernières thérapeutiques dans le RGO du nourrisson. Une fois encore, ce procès fait au cisapride est abusif. Comme tout médicament il est nécessaire de respecter ses posologies et les associations médicamenteuses interdites. Finalement, évitons d'accuser le RGO de tous les maux du nourrisson, mais sachons distinguer de banales régurgitations d'un vrai RGO compliqué qui, lui, justifie bien sûr un traitement adapté et efficace. Ce traitement devra toujours débuter par des mesures diététiques et posturales, clairement développée dans l'article qui suit, et, en cas d'échec de ces dernières, aboutir à la prescription de prokinétiques. Le chef de file de ces derniers demeure le cisapride car il est le seul à avoir fait la preuve de son efficacité dans des essais cliniques bien conduits. Il peut bien sur provoquer des effets indésirables, mais les plus graves sont dus à des règles de prescriptions non suivies. Et le béthanéchol dans tout cela? Sa place dans le traitement du RGO est parfaitement précisée dans le travail qui suit. Il doit en effet rester pour l'instant une thérapeutique de deuxième intention, car non seulement son efficacité dans le RGO du nourrisson reste à démontrer, mais de plus ses effets indésirables sont probablement plus fréquents que pour le cisapride. 3 Docteur Patrick Tounian Gastroentérologie et nutrition pédiatriques

5 Le Point sur BÉTHANÉCHOL DANS LE TRAITEMENT DU REFLUX GASTRO-ŒSOPHAGIEN DE L'ENFANT ET DU NOURRISSON Aymeric Moty*, Bernard Sarrut* et la participation du comité de rédaction * SIMP : Service d information médicopharmaceutique de la PCH AP-HP Remerciements : C. Faure (Paris), G. Hazebroucq (Paris), P. Tounian (Paris) Résumé Le chlorure de béthanéchol est un produit ancien, utilisé chez l adulte dans plusieurs indications urologiques et digestives. En pédiatrie, il est utilisé pour le traitement du reflux gastro-œsophagien primaire (RGO) chez l enfant et le nourrisson. Aucune spécialité contenant du béthanéchol n a d autorisation de mise sur le marché (AMM) en France. Le RGO est défini comme le passage involontaire d une partie du contenu gastrique dans l œsophage. Les RGO primaires peuvent être classés en 2 catégories : le RGO non compliqué ayant pour seule manifestation des régurgitations, plus fréquentes en période post-prandiale, et le RGO dit compliqué car provoquant ou aggravant certaines affections (digestives, oto-rhino-laryngées, broncho-pulmonaire, malaises graves du nourrisson et apnées). Les méthodes d exploration et de diagnostic du RGO ou de ses complications sont assez nombreuses, chacune ayant sa spécificité, ses avantages et ses inconvénients : 1) la ph-métrie œsophagienne permet la mise en évidence d un RGO acide compliqué, non évident cliniquement ; 2) la fibroscopie œso-gastro-duodénale, examen de référence pour le diagnostic d œsophagite ; 3) l examen radiologique ou technique du transit œso-gastro-duodénal (TOGD) permet de faire le bilan du RGO avant la décision chirurgicale ; 4) la manométrie œsophagienne permet d évaluer la motricité œsophagienne notamment du sphincter inférieur œsophagien ; 5) l échographie permet la recherche d anomalies anatomiques ; 6) la scintigraphie au technétium permet l étude de la vidange gastrique. Seule la ph-métrie œsophagienne permet de poser le diagnostic du RGO. Le but du traitement du RGO est de soulager les symptômes, de cicatriser les lésions éventuelles d œsophagite et de prévenir les récidives et les complications. Selon l ESPGAN (European Society of Paediatric Gastroenterology and Nutrition), la prise en charge du RGO peut se faire en 5 phases : 1) rassurer les parents, administrer des médicaments épaississants ; 2) administrer des prokinétiques : cisapride (et si les symptômes persistent dompéridone, métoclopramide) ; 3) en thérapie adjuvante aux phases 1 et 2 : position anti-trendelenburg (décubitus ventral avec une inclinaison de 30, tête surélevée) ; 4) anti H2 (cimétidine, ranitidine) ou inhibiteurs de la pompe à protons (oméprazole) ; 5) chirurgie. Certains auteurs ont recours aux antiacides. Le béthanéchol qui peut être classé dans les prokinétiques n est pas explicitement proposé dans le schéma proposé par l'espgan. La place de la diététique reste discutée. La Pharmacie Centrale des Hôpitaux de l Assistance Publique - Hôpitaux de Paris (PCH - AGAM) fabrique un comprimé dispersible à 1 mg de béthanéchol à usage pédiatrique. Il existe d autres préparations hospitalières de béthanéchol. Le béthanéchol est un parasympathomimétique direct, possédant des propriétés prokinétiques. Les données pharmacocinétiques sont quasiment inexistantes. Les essais cliniques contrôlés sont rares. L étude d Euler montre une efficacité statistique sur le gain de poids à 6 semaines grâce à la diminution du nombre de vomissements. L étude de Levi ne trouve pas de différence significative sur les scores cliniques et le nombre de reflux entre le groupe béthanéchol et le groupe MAALOX (anti-acide). Quelques effets indésirables ont été retrouvés : étourdissement, maux de tête, augmentation des vomissements, douleurs de la poitrine, anorexie, bronchoconstriction. Il semble nécessaire de disposer d études cliniques complémentaires pour confirmer les résultats disponibles. Sa prescription ne se conçoit qu après échec des autres moyens médicaux et après étude de la pression du sphincter inférieur œsophagien par manométrie, son efficacité semblant en effet optimale en cas d hypotonie sphinctérienne. Dans la pratique, le béthanéchol est réservé aux RGO sévères de l enfant et du nourrisson, le plus souvent après échec ou contreindication du traitement par le cisapride (toxicité cardiaque, nombreuses interactions médicamenteuses donnant lieu à des torsades de pointes et à un allongement du QT) et après inefficacité constatée des mesures diététiques (laits épaissis) et posturales. Mots clés : béthanéchol, cisapride, enfant, nourrisson, ph-métrie, reflux gastroœsophagien, 4

6 INTRODUCTION Le chlorure de béthanéchol est un produit ancien (brevet US n ), utilisé chez l adulte dans plusieurs indications urologiques et digestives. Aucune spécialité contenant du béthanéchol n a d autorisation de mise sur le marché (AMM) en France. À l étranger, il n a d indication que chez l adulte. Son action parasympathomimétique spécifique en fait, par ailleurs, un réactif pharmacologique. La Pharmacie Centrale des Hôpitaux de l Assistance Publique - Hôpitaux de Paris (PCH - AGAM de l AP-HP) a répondu en 1983 à une attente du milieu hospitalier : disposer d une présentation de béthanéchol à usage pédiatrique pour le traitement du reflux gastro-œsophagien (RGO) chez l enfant et le nourrisson. Une forme gélule, dosée à 0,5 mg et 1 mg, fut développée, puis abandonnée. En 1992, le statut du chlorure de béthanéchol est devenu celui de préparation hospitalière. Aujourd hui, une forme comprimé dispersible à 1 mg est fabriquée par la PCH - AGAM. PATHOLOGIE ET TRAITEMENT ACTUEL DU RGO DE L ENFANT ET DU NOURRISSON Chez l enfant, en particulier le nourrisson, cette distinction est particulièrement importante, tant est grande la fréquence du RGO (1 pour 500 naissances) (34). La classification du RGO de l enfant distingue les RGO dits primaires des RGO secondaires. Ces derniers se manifestent par des vomissements récurrents au cours d affections très diverses (infections chroniques, insuffisances cardiaques, maladies métaboliques et neuro-musculaires, allergies alimentaires, erreurs diététiques...). Seuls sont traités dans cet article les RGO primaires RGO primaires Les RGO primaires peuvent être classés en 2 catégories : * Le RGO non compliqué de l enfant Le RGO non compliqué de l enfant a pour seule manifestation des régurgitations, plus fréquentes en période postprandiale. Les régurgitations débutent le plus souvent avant l âge de 3 mois. Elles sont décrites comme survenant sans effort ; leur volume est en général faible ; leur fréquence peut aller jusqu à 20 à 30 fois par jour, surtout chez le jeune nourrisson. Elles ne s accompagnent pas d autres symptômes, et l enfant a un développement staturo-pondéral normal. L évolution de ce RGO est en général favorable, les régurgitations disparaissant au cours du deuxième semestre de vie, ou lors de l acquisition de la marche (1). Symptomatologie et moyens d exploration du RGO chez l enfant et le nourrisson 1.1. Définitions 1. Symptomatologie du RGO chez l enfant et le nourrisson Le RGO est défini comme le passage involontaire d une partie du contenu gastrique dans l œsophage. La nature du contenu gastrique peut varier au cours du temps et comprendre de la salive, des aliments ingérés, des sécrétions gastriques, et en cas de reflux duodéno-gastrique, des sécrétions pancréatiques ou biliaires. Il peut ainsi être distingué des RGO acides et non acides (neutres ou alcalins). Cette définition du RGO peut être source de confusion car tout individu peut présenter des épisodes de RGO, particulièrement en période post-prandiale immédiate. Il est donc nécessaire de différencier : - le RGO non compliqué, dont la fréquence varie avec l âge, la position et l activité, - le RGO compliqué responsable de troubles digestifs ou extra-digestifs (1). 5 * Le RGO compliqué de l enfant Le RGO est dit compliqué lorsqu il est prouvé qu il provoque ou aggrave certaines affections. Ainsi, plusieurs manifestations peuvent être observées. Reflux et manifestations digestives La présence en quantité anormale ou anormalement prolongée de liquide gastrique dans l œsophage peut engendrer une œsophagite dont les symptômes sont variables (1, 19). Les symptômes évocateurs sont une hématémèse, des pleurs persistant en cours de repas ou un refus réitéré du biberon chez le nourrisson, une anorexie, une dysphagie, une hypotrophie ou une diminution de la vitesse de la croissance staturo-pondérale, une anémie ferriprive après élimination des causes habituelles. L enfant plus grand peut, de plus, décrire des douleurs rétrosternales. La sténose peptique de l œsophage, expression d un reflux sévère méconnu, est devenue exceptionnelle en France (14). Reflux et manifestations oto-rhino-laryngées La survenue de symptômes cliniques dans la sphère otorhino-laryngée est liée au passage de liquide gastrique acide en amont de l orifice œsophagien supérieur et à l inonda-

7 tion du carrefour pharyngé au cours des épisodes de reflux. Les symptômes de cette inondation pharyngienne acide sont des otites à répétition, des rhinopharyngites chroniques et des atteintes chroniques du larynx ou des laryngites à répétition (10, 14). Reflux et manifestations broncho-pulmonaires Le RGO peut aggraver des affections respiratoires chroniques telles que l asthme, la dysplasie broncho-pulmonaire des nourrissons traités par ventilation assistée, la mucoviscidose ou la bronchite chronique. Il peut aussi provoquer des toux spasmodiques, des bronchites obstructives et certains asthmes non allergiques (1, 14). Reflux et malaises graves du nourrisson et apnées Cliniquement, il peut être noté un malaise survenant après un repas (parfois à distance, jusqu'à 2 heures), en pleine journée, lors de la manipulation de l enfant (changement des couches) (19, 30). Un changement de couleur de la peau est souvent observé, avec cyanose ou parfois, à l inverse, pâleur intense. La physiopathologie de ces malaises est variable : tantôt il s agit de fausses routes avec inondations naso-pharyngotrachéales, tantôt le malaise survient secondairement à une bradycardie réflexe ou à une apnée engendrée par le contact acide sur la muqueuse œsophagienne. 2. Moyens d exploration du RGO Les méthodes d exploration et de diagnostic du RGO ou de ses complications sont assez nombreuses, chacune ayant sa spécificité, ses avantages et ses inconvénients. Si les moyens d exploration du RGO sont de plus en plus élaborés et leur utilisation de plus en plus consensuelle, il n existe aucun critère diagnostique de RGO accepté par tous les cliniciens. L ANDEM a publié en 1995 des recommandations de pratique clinique (RPC) intitulées Indications des explorations dans le diagnostic et le suivi du reflux gastro-œsophagien du nourrisson et de l enfant (1) ph-métrie œsophagienne (1, 34, 47, 50) * Généralités Ces 15 dernières années, le monitorage du ph œsophagien des 24 heures est devenu la référence pour la documentation d un RGO. La ph-métrie œsophagienne est reconnue comme l élément le plus fiable du diagnostic positif et de la quantification d un RGO acide. Figure 1 : structure de l œsophage et de l estomac 6

8 Au niveau européen, un important effort de standardisation des méthodes de mesure et d interprétation des résultats a permis d uniformiser les pratiques et d améliorer ainsi la reproductibilité de la ph-métrie œsophagienne (50). * Principe La ph-métrie œsophagienne repose sur la mesure, par sonde dans le bas de l œsophage, des variations du ph, 2 à 3 cm au dessus du cardia ou 3 à 5 cm au-dessus du sphincter inférieur de l œsophage (SIO). * Inconvénient et limites Inconvénient La ph-métrie œsophagienne nécessite un enregistrement prolongé pour éliminer les faux positifs et les faux négatifs. Limites - La ph-métrie œsophagienne ne décèle que l acidité sans préjuger des conséquences sur la muqueuse œsophagienne. - Elle n est pas adaptée pour détecter et quantifier les reflux alcalins en raison de la faible variation de ph et peut se montrer normale chez un nourrisson régurgiteur en cas d achlorhydrie ou de reflux duodéno-gastrique de bile. * Domaines d application Couplée à un enregistrement cardio-respiro-graphique et à un EEG si nécessaire, la ph-métrie œsophagienne de longue durée permet d apprécier la responsabilité du RGO dans la survenue de malaises graves chez le nourrisson. L enregistrement simultané du ph gastrique et œsophagien (ph-métrie bicanal) permet de distinguer le ph gastrique et du ph œsophagien. Cette technique pourrait améliorer ainsi la fiabilité de l examen, en particulier chez le nourrisson. Il reste cependant nécessaire d en établir les valeurs normales chez l enfant sain. Elle permet de plus de ne pas méconnaître les reflux duodéno-gastriques. L enregistrement simultané de ph à la partie basse et haute de l œsophage pourrait s avérer d un grand intérêt au cours des manifestations respiratoires et ORL récidivantes du RGO (10). * Recommandations techniques 7 Les RPC ont particulièrement détaillé la ph-métrie dans la rubrique des principaux examens complémentaires. La durée des examens est, si possible, de 24 heures, et dans tous les cas supérieure à 18 heures. Le recueil des circonstances de l examen comporte la mention des heures et de la nature des repas (alimentation habituelle), des traitements administrés, des changements de position et la description des activités de l enfant qui doivent être les plus proches possibles des activités habituelles. La survenue de toux, de pleurs, d apnées, doit être précisée. Le compte rendu de l examen doit comporter : - le tracé de l enregistrement du ph, - une interprétation quantitative, comportant au minimum l index de reflux, défini comme le pourcentage de temps où le ph œsophagien est inférieur à 4 ; cet index est interprété en fonction de normes ; cependant, entre l absence de RGO acide et l existence d un RGO acide certain, il subsiste une zone d incertitude diagnostique, - une interprétation qualitative du tracé, prenant en compte la concordance d évènements relatés en cours d examen et la survenue d épisodes de RGO acides. Remarque : il n existe pas de consensus sur l intérêt de nombreux index proposés dans la littérature, par exemple : nombre d épisodes de ph < 4 d une durée supérieure à 5 minutes, durée du plus long épisode de ph < 4, aire sous la courbe sous le seuil de ph 4. * Indications de la ph-métrie œsophagienne L enregistrement continu de longue durée (supérieure à 18 heures) du ph œsophagien est la méthode diagnostique de référence du RGO acide. La reproductibilité des résultats de cet examen est néanmoins imparfaite. La ph-métrie œsophagienne est indiquée : - pour prouver l existence d un RGO acide compliqué, non évident cliniquement, - pour prouver la responsabilité d un RGO acide dans le déclenchement de manifestations extra-digestives telles que : apnée, bradycardie, malaise grave du nourrisson, bronchospasme, en démontrant une relation temporelle entre le RGO et ces manifestations. * Non-indications de la ph-métrie œsophagienne L enregistrement du ph œsophagien n est pas indiqué en cas de RGO non compliqué de l enfant, et en cas de RGO compliqué cliniquement évident (régurgitations et/ou vomissements fréquents) dont les complications peuvent à l évidence lui être attribuées (exemple de l œsophagite). Il n est pas indiqué de contrôler par une ph-métrie œsophagienne un RGO qui répond au traitement médical ou qui a guéri spontanément après l âge de la marche Fibroscopie œso-gastro-duodénale (1, 22, 36) * Domaines d application La fibroscopie œso-gastro-duodénale permet d analyser la morphologie œsophago-gastrique et d apprécier parfaitement la souffrance de la muqueuse pouvant montrer une

9 œsophagite. La fibroscopie œso-gastro-duodénale permet aussi de : - rechercher une béance du cardia et une malposition, - détecter des maladies inflammatoires de l estomac ou du duodénum qui peuvent contribuer aux vomissements ou aux reflux, - diagnostiquer précocement une sténose du pylore. La pratique des biopsies améliore la sensibilité de l examen endoscopique. * Recommandations techniques Selon les RPC, la fibroscopie doit être œso-gastro-duodénale, réalisée avec un matériel adapté à la taille de l enfant, et en milieu pédiatrique chez le nourrisson. * Indications de la fibroscopie - La fibroscopie œsophagienne est l examen de référence pour le diagnostic d œsophagite. Elle ne montre pas le RGO. - Toute suspicion d œsophagite doit faire pratiquer une fibroscopie chez un enfant suspect ou atteint d un RGO. - Une œsophagite ulcérée nécessite un contrôle endoscopique après traitement médical. - Les indications des biopsies œsophagiennes, pour le diagnostic des formes mineures d œsophagite ou la classification histologique du stade de l œsophagite, restent discutées Examen radiologique (1, 26, 36) L examen radiologique, également appelé technique du transit œso-gastro-duodénal (TOGD), est le doyen d âge des moyens d exploration du RGO. * Domaines d application Le TOGD analyse finement la morphologie de l œsophage et de l estomac, montrant une éventuelle hernie hiatale. Il peut montrer, au niveau œsophagien, les conséquences d un RGO comme la sténose peptique ; c est alors un examen permettant d apprécier l étendue et la topographie de cette sténose. Le TOGD présente aussi l intérêt majeur d analyser la vidange gastrique et le cadre duodénal, en recherchant un obstacle fonctionnel et/ou anatomique associé : une malposition cardio-tubérositaire, une sténose du pylore et une malrotation intestinale. * Inconvénients Le petit nourrisson doit être attaché et manipulé dans différentes positions pendant une vingtaine de minutes lors du TOGD, ce qui peut s avérer pénible pour lui. Les manoeuvres nécessaires de provocation du RGO - compression abdominale, position de Trendelenburg ou épreuve de siphonnage - ne sont pas recommandées chez l enfant. * Indications du TOGD Le TOGD constitue un examen important pour le bilan du RGO avant la décision chirurgicale. Cet examen peut être indiqué pour rechercher des troubles de déglutition par le radio-cinéma, ou éliminer des anomalies anatomiques en cas de RGO résistant au traitement, persistant au-delà de l âge de la marche, ou faisant envisager une intervention chirurgicale antireflux. Son intérêt doit être comparé à celui de l échographie, en fonction de l expérience du radiologue. * Non-indications du TOGD Selon les RPC, le TOGD n est pas indiqué pour poser le diagnostic du RGO. Le taux de faux positifs atteint 35 %, et le taux de faux négatifs 14 % Manométrie œsophagienne (1, 26) * Principe La technique de manométrie œsophagienne repose sur la mesure simultanée en divers points de l œsophage, dont le sphincter inférieur œsophagien, de la pression intra-œsophagienne ; cette pression varie avec les mouvements de la paroi. La manométrie, couplée à une électromyographie de la déglutition, permet de différencier : - les ondes propagées induites (ondes primaires), - les ondes secondaires succédant à des stimuli au niveau du corps œsophagien, - les ondes tertiaires incoordonnées témoignant d une souffrance œsophagienne. * Domaines d application 3 zones doivent être explorées. Le sphincter inférieur œsophagien afin d étudier une éventuelle malposition, une hauteur insuffisante, une hypotonie ou des dysfonctionnements. Une hypotonie importante du sphincter inférieur œsophagien est rare et n est à l origine que de 10 à 15 % des RGO du nourrisson (22). Cette anomalie n est pas uniquement en rapport avec une malposition sphinctérienne. 8

10 Chez certains patients le dysfonctionnement du sphincter inférieur œsophagien est caractérisé par la survenue de relaxations inappropriées itératives du sphincter inférieur œsophagien, indépendantes de la déglutition et corrélées au reflux observé en ph-métrie, alors que le fonctionnement du sphincter inférieur œsophagien peut être normal entre ces relaxations. Dans des cas de RGO du nourrisson associé à des malaises graves, il a été observé une alternance de dysfonctionnements du sphincter inférieur œsophagien à type de relaxations itératives et d achalasie partielle à la déglutition. La motricité du corps de l œsophage La présence d ondes tertiaires peu fréquentes est bien corrélée à la souffrance œsophagienne et à l œsophagite endoscopique et/ou histologique, et peut être responsable d un allongement de la clairance acide œsophagienne. - Le sphincter supérieur de l œsophage Son tonus peut être modifié dans le reflux pathologique soit dans le sens d une élévation par mécanisme réflexe de protection, soit dans le sens d une baisse ce qui est bien corrélé avec les broncho-pneumopathies récidivantes du RGO. Il peut exister une association au RGO d un asynchronisme pharyngo-sphinctérien qui aggrave encore le risque respiratoire par la survenue possible d apnées. * Indications de la manométrie œsophagienne Les indications de la manométrie œsophagienne résident dans la recherche d anomalies, rares, de la motricité œsophagienne, telles que l achalasie et les dyskinésies, responsables de RGO secondaires. Dans les formes les plus sévères, la manométrie permet de faire l analyse de la motricité du corps de l œsophage et du sphincter inférieur œsophagien et constitue une aide précieuse lors du choix thérapeutique des reflux de longue durée. * Non indications de la manométrie œsophagienne D après les RPC, la manométrie œsophagienne ne permet pas le diagnostic de RGO. La manométrie œsophagienne n est jamais un examen de première intention. * En pratique, cette technique est proposée : - en cas de malaise, pour la recherche de signes d immaturité du système nerveux entérique, - en cas de résistance au traitement médical et dans le bilan préopératoire, pour la recherche de la motricité (achalasie...) (20). Les essais cliniques évaluant des médicaments dans le traitement du RGO utilisent fréquemment cette technique Échographie (1) Selon les RPC, l intérêt de l échographie reste à évaluer. L échographie n est pas indiquée pour poser le diagnostic de RGO. La réalisation et l interprétation de cet examen nécessitent un opérateur entraîné. L échographie permet de faire le diagnostic d anomalies anatomiques (malposition cardio-tubérositaire, sténose du pylore) Scintigraphie au technétium (1, 26) * Inconvénients et limites La scintigraphie au technétium a l inconvénient d être coûteuse et astreignante et n est donc pas effectuée en routine La scintigraphie n est pas indiquée pour poser le diagnostic de RGO. * Indications de la scintigraphie Selon les RPC, la scintigraphie n est pas un examen de première intention. La scintigraphie peut permettre le diagnostic d inhalation pulmonaire post-prandiale. Elle permet également une étude de la vidange gastrique. La scintigraphie peut être utilisée chez les enfants qui vont être opérés, afin de savoir s il est nécessaire, en plus de la fundoplication (cf traitement chirurgical), de faciliter la vidange gastrique par un procédé chirurgical adéquat. 3. Arbre décisionnel d exploration d un RGO chez l enfant et le nourrisson Un groupe de travail européen dans le cadre de l ESPGAN (European Society of Paediatric Gastroenterology and Nutrition), sur le RGO, chez le nourrisson et l enfant a émis des recommandations sur le diagnostic (45) et le traitement du RGO (48, 49). La figure 2 regroupe les résultats de ce groupe de travail et ceux des RPC établis par l ANDEM (1). 9

11 RGO RGO compliqué RGO compliqué œsophagite suspectée régurgitation persistante Forme atypique (uniquement forme extradigestive. Exemple : maladie respiratoire chronique, malaise grave...) Pas d examens complémentaires Interrogatoire Fibroscopie ph-métrie œsophagienne de longue durée Traitement (épaississant des laits ± prokinétiques) Traitement (épaississant des laits ± prokinétiques) + traitement positionnel + antihistaminiques H2 + inhibiteurs pompe à protons Traitement (épaississant des laits ± prokinétiques) Investigation complète si persistance des symptômes si les symptômes persistent ou si une œsophagite est suspectée Figure 2 : Arbre décisionnel du traitement du RGO chez l enfant Traitements disponibles et stratégie thérapeutique du RGO de l enfant et du nourrisson Le but du traitement du RGO est de soulager les symptômes, de cicatriser les lésions éventuelles d œsophagite et de prévenir les récidives et les complications. Il est important de contrôler la maladie à court terme mais aussi à long terme, ce qui peut, chez certains enfants, nécessiter un traitement médicamenteux d entretien ou une intervention chirurgicale. L ESPGAN a mis au point des recommandations sur le traitement de cette maladie (47, 48, 49, 50). Dans le cadre de la stratégie thérapeutique du RGO, il a proposé en 1993 une classification (45) qui a été revue et modifiée en 1995 (48, 49) (cf Tableau I). Tableau I : Classification ESPGAN 1995 Phase 1 A - Rassurer les parents B - Médicaments épaississants Phase 2 Prokinétiques : cisapride Si les symptômes persistent : dompéridone, métoclopramide Phase 3 Thérapie adjuvante aux phases 1 et 2 : Position anti-trendelenburg : position décubitus ventrale avec une inclinaison de 30 (tête surélevée) Phase 4 A - AntihistaminiquesH2 : cimétidine, ranitidine... B - Inhibiteurs de la pompe à protons : oméprazole Phase 5 Chirurgie 10

12 Le béthanéchol qui peut être classé dans les prokinétiques n est pas explicitement proposé dans le schéma proposé par l'espgan. Seules les spécialités suivantes ont une AMM dans l indication de reflux gastro-œsophagien ou d œsophagite par RGO avec posologie pédiatrique : - montmorillonite : BEDELIX, - diméticone, gomme de caroube : POLYSILANE JOULLIÉ, - alginate de sodium, bicarbonate de sodium : GAVISCON nourrisson, - cisapride : PREPULSID, - dompéridone : PÉRIDYS, - cimétidine : TAGAMET, STOMEDINE, CIMETIDINE G GAM, CIMETIDINE GER, CIMETIDINE GNR, CIMETIDINE MERCK, CIMETIDINE RATIOPHARM, CIMETIDINE RPG, - oméprazole : MOPRAL, ZOLTUM Principe 1. Médicaments épaississants - Phase 1 (36, 48, 49, 50) Pour épaissir les laits, il y a 2 possibilités : - soit ajouter des médicaments épaississants tels que GÉLO- PECTOSE (à base de dextrine maltose) ou GUMLIK (à base de mucilage), - soit employer des laits épaissis (contenant comme agent épaississant de l amidon de riz ou de maïs, ou de la caroube) tels que : ALMA AR, ENFAMIL AR, GALLIA AR, GUI- GOZ CONFORT, MILUMEL AR, MODILAC AR, NIDAL AR, NUTRILON AR. sphincter inférieur œsophagien, - d une augmentation de la toux (démontrée chez le nourrisson), - d une clairance œsophagienne des aliments épaissis éventuellement plus basse (47, 48, 49) Indications L augmentation de la viscosité des aliments ou des laits par des agents épaississants a pour but de réduire le nombre d épisodes de reflux ; cependant, des études ph-métriques et scintigraphiques ont montré qu un tel effet n est pas prédictible. L épaississement des aliments n est pas recommandé dans le RGO compliqué d une œsophagite. D ailleurs, dès 1987, des articles ont mentionné l existence d effets négatifs des épaississants sur les symptômes de la toux et de l œsophagite (36) Tolérance Les épaississants sont en général bien tolérés malgré la possible survenue de douleurs abdominales. Les cas de constipation avec GÉLOPECTOSE et de diarrhée avec GUMLIK sont assez fréquents (17). L utilisation prolongée de GÉLOPECTOSE peut entraîner des lithiases rénales du fait de la présence de silice dans la préparation (17). Les complications sévères sont rares. Des cas d obstruction intestinale aiguë chez des petits nourrissons ont été rapportés Conseils diététiques 1.2. Efficacité clinique Les laits épaissis diminuent les régurgitations chez le nourrisson et améliorent le sommeil. L épaississement des aliments semble donc une approche intéressante, permettant de diminuer les symptômes de régurgitations et de vomissements Limites de la méthode Pour un certain nombre de patients, la diminution du nombre de reflux s accompagne : - d une durée des épisodes de RGO plus prolongée, identifiée en ph-métrie par un temps passé à ph inférieur à 4 plus important, la durée du plus long reflux étant augmentée de façon significative ou restant inchangée ; ces résultats sont en accord avec des données récentes montrant que l augmentation du volume de nourriture et de son osmolalité augmente le taux de relaxation transitoire du sphincter inférieur œsophagien et entraîne une chute de la pression du 11 Une réévaluation clinique de la littérature effectuée en 1995 (47, 48) signale que les mesures diététiques supplémentaires à titre de fragmentation des repas plus petits, peu gras, avec des formules riches en hydrates de carbone ne font pas partie du traitement du RGO. Cependant, les conseils diététiques vis-à-vis des enfants plus âgés, bien que théoriques, restent d actualité (40). L enfant doit éviter de prendre un repas trop gras. Il doit éviter le chocolat, la menthe, le café, le thé, la cola et autres boissons très riches en glucides, les aliments épicés, les aliments ou boissons glacés. Il ne doit pas être exposé à un environnement tabagique. Les repas tardifs le soir sont à éviter de même que les prises d aliments entre les repas. Les enfants obèses doivent perdre du poids. Cependant, alors que la perte de poids chez l adulte est une composante du traitement du reflux, elle ne l est pas chez l enfant non

13 obèse Autres recommandations Les enfants doivent éviter de porter des vêtements trop serrés. Les médicaments diminuant la pression du SIO doivent être évités, quand cela est possible, tels les xanthines et leurs dérivés (ex. : la théophylline), les médicaments anticholinergiques, les inhibiteurs calciques, les dérivés nitrés, les bêta-bloquants, le diazépam Agents prokinétiques - Phase Cisapride (46, 47, 48) Le cisapride (PREPULSID ) est un dérivé benzamide, proche chimiquement du métoclopramide. * Propriétés pharmacologiques Le cisapride stimule la libération d acétylcholine au niveau des plexus mésentériques, ce qui augmente la motilité gastro intestinale et améliore la coordination antroduodénale. Il agit principalement comme agoniste des récepteurs 5HT4 et comme antagoniste des récepteurs 5HT3 de la sérotonine (21). Le cisapride, contrairement au métoclopramide et à la dompéridone, est pratiquement dépourvu d effets centraux et/ou dopaminergiques (21). * Forme pharmaceutique utilisée La forme pharmaceutique du cisapride utilisée chez le nourrisson et chez l enfant est la suspension buvable. * Efficacité clinique Chez le nourrisson, le cisapride a cliniquement démontré une diminution du nombre de régurgitations, une amélioration des régurgitations, de la vidange gastrique, des variables ph-métriques œsophagiennes du RGO, et une augmentation de l amplitude et de la durée des contractions œsophagiennes. L amélioration des paramètres ph-métriques a été démontrée à différentes périodes de la journée (période totale, nuit, éveillé, endormi ) et dans différentes positions (assis, allongé sur le dos et sur le ventre). Il est possible que le cisapride soit moins efficace dans le traitement du reflux postprandial. Le cisapride augmente la pression du SIO, mais cet effet n est pas observé chez les nourrissons ayant une œsophagite avec une pression du SIO normale. L effet du cisapride est plus faible chez les enfants atteints de déficits neurologiques. Plusieurs observations chez le nourrisson et l adulte ont montré que le cisapride pouvait permettre la disparition de l œsophagite associée au RGO. Neuf essais cliniques randomisés en double aveugle, menés chez l enfant montrent l efficacité du cisapride aussi bien au niveau des paramètres du RGO que des symptômes. * Posologie Enfants de moins de 25 kg : 0,2 mg/kg 3 ou 4 fois par jour, au moins 15 minutes avant les repas, et au moment du coucher si la 4 ème prise est nécessaire, sans dépasser 0,8 mg/kg/j. Enfants de plus de 25 kg : 5 mg, 3 ou 4 fois par jour, au moins 15 minutes avant les repas, et au moment du coucher si la quatrième prise est nécessaire, sans dépasser 20 mg/j. * Effets indésirables/contre-indications/précautions d emploi/interactions médicamenteuses Suite à une enquête nationale de pharmacovigilance, les contre-indications, les précautions d emploi, les interactions médicamenteuses et la posologie du cisapride ont été réévaluées et modifiées en La toxicité du cisapride est dominée par ses effets indésirables cardiovasculaires (torsades de pointes et allongement du QT) qui limitent fortement ses possibilités d association avec d autres médicaments (risques de potentialisation des effets toxiques au niveau cardiaque) (2, 5, 6, 32, 46). Entre 1987 et 1992, 8 observations de tachycardies ou de palpitations de patients traités par du cisapride ont été rapportées. En 1995 et en 1996, puis en été 1999, la FDA rapporte des observations d allongement du QT, d arythmies ventriculaires et de torsades de pointes chez des patients traités par le cisapride. Ces patients recevaient d autres traitements inhibant le cytochrome P 450-3A4 pouvant entraîner une accumulation du cisapride. Plusieurs observations du même type ont été mises en évidence chez le nourrisson et l enfant (6, 42). Une étude prospective américaine en aveugle confirme le risque d arythmie associé à la prise du cisapride chez 35 enfants atteints de RGO, complications particulièrement fréquentes (31 % des enfants) dans cette étude (4). Le bulletin du 21 septembre 1998 (2) du Committee on Safety of Medicines (CSM) britannique fait mention des risques de mort subite du nourrisson, d arythmies et de prolongations de l intervalle QT. Aussi, le CSM conclut que, compte tenu du caractère imprévisible de la pharmacocinétique du cisapride chez le nouveau-né prématuré, il est contre-indiqué de l utiliser au cours du premier trimestre de la vie. Voir également le tableau V, page

14 * Conclusion Au vu des données concernant la tolérance cardiaque, il semble peu recommandé de prescrire le cisapride chez le jeune enfant, bien qu en pratique il soit le plus souvent utilisé en première intention. Lorsque les symptômes du RGO sont résistants au cisapride ou qu il y a une contre -indication, la dompéridone ou le métoclopramide peuvent être utilisés Métoclopramide * Propriétés pharmacologiques Le métoclopramide est un benzamide substitué du groupe du sulpiride. Il s agit d un neuroleptique antagoniste des récepteurs dopaminergiques, ce qui participe à un grand nombre de ses effets indésirables. Il possède aussi des propriétés cholinomimétiques entraînant l augmentation de la libération d acétylcholine, en particulier au niveau digestif. * Forme pharmaceutique utilisée La forme pharmaceutique la plus utilisée en France chez l'enfant et le nourrisson est la solution buvable en gouttes (PRIMPÉRAN ). Remarque : cette forme contient des sulfites et est donc contre-indiquée en cas d allergie à ceux-ci. * Efficacité clinique Les données cliniques concernant l efficacité du métoclopramide chez le nourrisson dans le traitement du RGO sont contradictoires (26, 48, 49) ; les résultats positifs ne sont observés que lors d administration IV (48). Les études randomisées en double aveugle du métoclopramide versus placebo per os, sont peu nombreuses (4 retrouvées dans la littérature) ; elles ne prouvent pas une efficacité supérieure du métoclopramide sur le placebo (38). Des aggravations de symptômes du RGO ont même été rapportées (48, 49). * Posologie Nourrissons et enfants : 0,1 mg/kg 3 à 4 fois par jour, par voie orale, intramusculaire ou intraveineuse, 10 à 30 minutes avant chaque repas et au moment du coucher. Il est recommandé de ne pas dépasser 0,75 mg/kg/j (33). * Effets indésirables L emploi du métoclopramide peut être limité par des effets neurologiques, une méthémoglobinémie (le prématuré et le 13 nouveau né y étant particulièrement sensibles) et des effets endocriniens, ainsi que des effets cardio-vasculaires (2) Dompéridone * Propriétés pharmacologiques Le dompéridone est une benzimidazole, proche chimiquement des neuroleptiques du groupe des butyrophénones (chef de file : halopéridol). Il bloque les récepteurs dopaminergiques D2. Le passage au niveau du système nerveux central est moins important qu avec le métoclopramide, mais il existe. * Forme pharmaceutique utilisée Le dompéridone est utilisé sous forme de solution buvable chez l enfant et le nourrisson. * Efficacité clinique Les études cliniques démontrant l efficacité du dompéridone dans l amélioration du RGO chez le nourrisson sont peu nombreuses. La plupart ont été réalisées chez des enfants plus âgés, l investigation portant sur l efficacité de l administration conjointe du dompéridone avec d autres agents antireflux (anti-acides, GAVISCON...) (48). Trois essais cliniques randomisés en double aveugle, dompéridone versus placebo, montrent une efficacité de la dompéridone sur les signes cliniques (pour 2 d entre eux) mais pas sur les paramètres ph-métriques et scintigraphiques du RGO ni ceux de la vidange gastrique (une seule étude l ayant évaluée) (48). * Posologie La posologie chez le nourrisson et l enfant est de 0,6 mg/kg, 4 fois par jour, 30 minutes avant chaque repas et au moment du coucher (12). * Effets indésirables Il a été rapporté avec le dompéridone des effets neurologiques (moindres qu avec le métoclopramide), des effets endocriniens et cardio-vasculaires (suite à la survenue de torsades de pointe avec la forme injectable IV, forme injectable qui a été retirée du marché) (6). 3. Traitement postural - Phase Choix de la position En dépit des effets positifs de la gravité, la position assise entraîne plus d épisodes de reflux - épisodes qui sont de plus importants - que la position simple en décubitus ventral et la position proclive à 30, que le nourrisson soit endormi ou éveillé. Ceci s explique l augmentation de la

15 pression intra-abdominale et intragastrique qui résulte de la position assise. Par rapport à la position en décubitus ventral, la position assise est associée à un temps de sommeil moindre et à une durée de cris plus grande. La position assise n est donc pas recommandée chez les nourrissons (48, 49). Les positions couchées sur le dos et couchées sur les côtés ont des résultats intermédiaires sur les mesures phmétriques du RGO mais ne semblent pas avoir de conséquences sur les symptômes du RGO Position proclive ventrale à 30 Il a été prouvé que la position proclive ventrale à 30 avec une inclinaison de 30, tête surélevée (dite aussi position décubitus ventral anti-trendelenburg) est plus efficace sur l incidence du RGO que la position debout, en décubitus dorsal ou la position couchée latérale. L application de cette position n est pas facile chez le nourrisson et l enfant car elle est compliquée à mettre en place correctement et est inconfortable, les sujets devant être maintenus sur leurs lits pour éviter qu ils ne glissent en raison de l importance de l angle à respecter. Cette position réduit la pression abdominale, élève la jonction gastro-œsophagienne et augmente l effet de la gravité. Une étude a montré que les variables du RGO ont été normalisées chez 25 % des nourrissons, en utilisant cette position. Si le traitement postural en position proclive ventrale à 30 a été préconisé en première intention il y a quelques années (47), il est maintenant utilisé en troisième intention (48, 49) car les connaissances épidémiologiques actuelles ont établi une relation entre la mort subite du nourrisson et la position de couchage (18). Donc, bien qu efficace dans le traitement du RGO, il est peu envisageable de préconiser cette position en première intention pour des enfants malades, sachant qu elle est contre- indiquée, par les autorités sanitaires, chez l enfant sain (47). Les autorités sanitaires ont mené de nombreuses campagnes pour mettre en garde le grand public vis à vis de cette position. Ainsi le positionnement ventral dans le RGO du nourrisson doit être considéré actuellement comme une thérapeutique à part entière, mais en 3 ème intention, comme adjuvant à la thérapie, chez les patients ne répondant pas aux premières phases du traitement (49, 50). Il ne doit être proposé que dans les circonstances où le bénéfice attendu est supérieur au risque induit (18) Généralités 4. Antiacides (47, 48, 49) Les antiacides forment une classe hétéroclite d associations de différents sels. Les antiacides sont des substances inorganiques capables d élever le ph gastrique en limitant par différents mécanismes l acidité gastrique. Ils réduisent ainsi la toxicité du contenu du RGO sur l œsophage. Ils sont difficiles à classer. Il s agit pour la plupart d associations d antiacides proprement dits ayant un pouvoir tampon, de substances neutres adsorbantes de protons, de films protecteurs et/ou de pansements gastriques inertes. Les produits les plus utilisés en France sont le bicarbonate de sodium, le carbonate de calcium, les médicaments à base de magnésium (hydroxyde, oxyde, trisilicate, carbonate), ceux à base d aluminium (hydroxyde, glycinate, phosphate). * Formes pharmaceutiques utilisées Les formes utilisées chez l enfant sont : les suspensions buvables : - avec sucre :. hydroxyde d aluminium et hydroxyde de magnésium (MAALOX ). alginate de sodium + bicarbonate de sodium (GAVISCON nourrisson) - sans sucre : phosphate d aluminium(phosphalugel ) les granulés : diméticone, et gomme de caroube (POLYSI- LANE JOULLIÉ nourrisson). * Efficacité clinique Les études cliniques concernant les antiacides chez le nourrisson sont limitées et peu probantes (48, 49). Aussi, l ESPGAN en 1995 a préféré ne pas les inclure dans la stratégie thérapeutique alors qu elle les avait retenus en En revanche, les fiches de transparence d octobre 1996 (3) placent les alginates et les antiacides en première intention du traitement médical du RGO de l enfant et du nourrisson. Bien que les préparations à base d alginates aient donné des résultats positifs, des études récentes n ont pas retrouvé d effets positifs vis à vis des symptômes cliniques et des paramètres mesurés par la ph-métrie (47). Le GAVISCON a une AMM chez l enfant et le nourrisson dans le traitement symptomatique du RGO. La posologie en alginate est de 50 à 100 mg/kg/j. Les alginates peuvent être considérés comme une classe séparée des antiacides. Ils agissent en constituant une couche de gel neutre, comprenant du gaz carbonique, qui flotte à la surface du conte- 14

16 nu stomacal Effets indésirables Les effets indésirables rencontrés avec les antiacides en général (6), sont : - une hypermagnésémie (pour ceux qui contiennent du magnésium), - des effets rebonds acides avec les carbonates de calcium, - une hyperphosphatémie (pour ceux qui possèdent du phosphate), - des diarrhées pour les préparations contenant des sels de magnésium, - une absorption trop importante d aluminium (pour ceux qui en possèdent) qui peut être néfaste pour le nouveau-né, le nourrisson ou l enfant en raison du risque d occlusions gastro-intestinales par formation de bézoard (également rapportée avec l utilisation d alginates), - une augmentation d absorption de sodium qui peut être néfaste surtout pour les prématurés (6) Interactions médicamenteuses Les antiacides présentent un risque élevé d interactions médicamenteuses par formation de sels hydrosolubles, rarement par complexation, par modification du ph gastrique ou de la vidange gastrique. Il est donc nécessaire de les administrer en dehors d une autre prise médicamenteuse. 5. Le sucralfate Le sucralfate est un médicament utilisé comme antiulcéreux chez l adulte. Il agit localement en formant un gel visqueux adhérant aux ulcérations qu il protège. Ce gel forme une barrière physique qui s oppose au contact de la zone ulcérée avec le contenu de l estomac. Le sucralfate - comparé à la cimétidine dans les œsophagites dues à un RGO - a montré une efficacité comparable bien que la cicatrisation de l œsophagite observée par l endoscopie soit moins prononcée (48). Les effets indésirables du sucralfate sont essentiellement une constipation, une formation de bézoard ayant donné lieu à des cas d obstructions intestinales chez le nouveau né et chez l enfant (6). L EPSGAN en 1993 a mis en garde contre l utilisation du sucralfate chez le prématuré (47). 6. Antihistaminiques H2 et inhibiteurs de la pompe à protons - Phase AntiH2 - Phase 4 A (48, 49) * Généralités Les antihistaminiques H2 constituent une famille homogène d analogues structuraux de l histamine. Ce sont des inhibiteurs puissants de la sécrétion acide au niveau des cellules pariétales. Les antihistaminiques H2 n ont aucun effet sur le SIO et la motricité du corps œsophagien. Efficacité clinique L efficacité de ces médicaments ne peut pas être évaluée par le monitorage du ph œsophagien car ils inhibent la sécrétion acide de l estomac ; cependant, l endoscopie peut renseigner sur l amélioration de l œsophagite obtenue (47). De hautes doses de ranitidine apparaissent comparables à l effet de l oméprazole sur la cicatrisation de l œsophagite chez le nourrisson due au RGO. Les antihistaminiques H2 ont l inconvénient de provoquer des rebonds nocturnes de sécrétion acide. Ils sont efficaces dans le traitement des œsophagites sévères par RGO chez la plupart des enfants. Effets indésirables Les antihistaminiques H2 présentent des effets neuropsychiques, cardiaques, hépatiques et hématologiques nécessitant un suivi de traitement (6). * Cimétidine La cimétidine (TAGAMET, STOMEDINE, CIMETIDINE G GAM, CIMETIDINE GER, CIMETIDINE GNR, CIMETIDINE MERCK, CIMETIDINE RATIOPHARM, CIMETIDINE RPG ) est le seul anti H2 à posséder une AMM en pédiatrie dans l œsophagite associée au RGO et dans l ulcère gastroduodénal. La posologie chez le nourrisson et l enfant est de 20 à 40 mg/kg/j per os en 3 ou 4 prises pendant les repas (8). La cimétidine possède les effets indésirables communs à tous les anti H2. Elle possède aussi des effets particuliers comme des effets endocriniens importants et un effet inhibiteur enzymatique hépatique au niveau des cytochromes P450. Il en résulte un effet anti-androgène observé aussi bien chez l adulte que chez l enfant, et des risques d interactions médicamenteuses qui peuvent limiter son utilisation. 15

17 * Ranitidine La ranitidine a une puissance d action beaucoup plus importante que la cimétidine. Elle est plus efficace que les antiacides dans la cicatrisation des œsophagites par RGO. La combinaison ranitidine - dompéridone est plus efficace que la dompéridone seul. La posologie chez le nourrisson et l enfant est de 1,25 à 2 mg/kg toutes les 12 heures (per os) (2 heures après les repas) (39). Les effets indésirables sont ceux communs à la classe des anti H2, mais contrairement à la cimétidine, elle a très peu d effets inhibiteurs enzymatiques hépatiques. Cependant elle peut modifier le débit hépatique et ainsi modifier le métabolisme de certains médicaments associés (6). * Famotidine La famotidine n a pas de forme adaptée à la pédiatrie. Sa puissance d action est pourtant nettement supérieure à celles de la cimétidine et de la ranitidine. La posologie chez le nourrisson et l enfant est de 1 à 2 mg/kg/j mais elle reste mal évaluée (16). Elle possède très peu d effets anti-androgènes, et n a pas d action inhibitrice enzymatique hépatique Les inhibiteurs de la pompe à protons - Phase 4 B * Généralités Les inhibiteurs de la pompe à protons sont des benzimidazoles substitués, antisécrétoires beaucoup plus puissants que les antihistaminiques H2. Ils agissent en inhibant l activité enzymatique de l ATPase H + /K + au niveau de la cellule pariétale gastrique. Ils n ont aucun effet sur le sphincter inférieur œsophagien et la motricité du corps de l œsophage. Globalement, il existe moins de données pour ce groupe de médicaments que pour les anti-h2 dans l indication du RGO chez l enfant et le nourrisson. Seul l oméprazole (MOPRAL et ZOLTUM ) a obtenu, en septembre 1998, une extension d AMM dans l indication de l œsophagite par RGO chez l enfant de plus de 1 an. * Oméprazole Propriétés pharmacologiques L oméprazole diminue, voire supprime l acidité gastrique, et diminue le volume des sécrétions gastriques. 16 La vidange gastrique est plus rapide et le reflux moindre, en raison d un plus faible volume des sécrétions gastriques. Efficacité clinique Plusieurs études (11, 23, 28) ont montré une amélioration sous oméprazole d enfants atteints d un RGO sévère compliqué d une œsophagite réfractaire aux anti-h2, notamment chez deux enfants réfractaires à la chirurgie (23). L oméprazole peut remplacer la chirurgie dans certains cas de RGO sévères compliqués (25). L oméprazole, comme de hautes doses d anti-h2, peut supprimer l acidité gastrique et favoriser ainsi l élévation du taux de gastrine circulant. Posologie - La posologie du RCP est de 1 mg/ kg/j en une prise :. enfant de 10 à 20 kg : 1 gélule de 10 mg/j voire 2 si besoin,. enfant de plus de 20 kg, 1 gélule de 20 mg/j. - Selon les auteurs, la posologie chez l enfant et le nourrisson (33) varie de :. 0,7 à 3,3 mg/kg/j le matin,. chez l enfant > 3 ans : 20 mg le matin,. chez l enfant < 3 ans : 10 mg le matin. Effets indésirables Les effets indésirables les plus fréquents sont des troubles digestifs, des éruptions cutanées, des céphalées, des effets endocriniens (galactorrhée et gynécomastie), une hypergastrinémie pouvant entre autres favoriser l apparition d une surinfection par Helicobacter pylori. Quelques effets indésirables liés à l augmentation de la gastrinémie ont pu être observés, mais aucun ne s est révélé grave : hyperplasie et pseudohypertrophie des cellules entérochromaffine like, par exemple. Interactions médicamenteuses Les inhibiteurs de la pompe à protons sont aussi des inhibiteurs enzymatiques sans que cela ait des conséquences cliniques importantes en terme d interactions médicamenteuses. Conclusion L oméprazole, comme les antihistaminiques H2, est réservé par AMM aux cas de RGO compliqués d œsophagite. En pratique, il est souvent utilisé en phase IV du traitement recommandé par l EPSGAN (cf page 10) et aux cas de déficit neurologique, d atrésie œsophagienne, et de maladie pulmonaire sévère chronique (exemple : mucoviscidose). 7. Chirurgie La chirurgie doit être discutée lorsque les thérapeutiques

18 médicales prescrites de façon optimale restent en échec devant un RGO compliqué ou potentiellement compliqué (malaise) (18). La fundoplicature selon Nissen est l intervention la plus pratiquée en pédiatrie. Elle consiste à plier le fundus de l estomac autour du bas œsophage (manchonnement de l œsophage par fundopexie circulaire). L un des inconvénients de l intervention est la durée de vie limitée du montage, estimée chez l enfant normal à 5-10 ans (12). 8. Conclusions L arsenal thérapeutique disponible pour traiter le RGO chez l enfant est déjà considéré comme relativement important. Le béthanéchol va donc devoir trouver une place bien définie dans ce contexte. La formule de la préparation de béthanéchol solution (40) est la suivante : - béthanéchol : 1000 mg, - saccharinate de sodium : 1500 mg, - parahydroxybenzoate de méthyle sodique : 1000 mg, - parahydroxybenzoate de propyle sodique : 500 mg, - eau distillée qsp 1 litre. Le chlorure de béthanéchol est hydrosoluble ce qui permet une dissolution facile en phase aqueuse. Le saccharinate de sodium fourni par la Cooper est un édulcorant pour améliorer l acceptabilité du mélange. Le parahydroxybenzoate de méthyle sodique et le parahydroxybenzoate de propyle sodique fournis par la Cooper sont des conservateurs antimicrobiens protégeant la préparation contre les contaminations bactériologiques et fongiques. Leur usage chez l enfant n est pas conseillé par tous Préparation n 2 (40) PRÉPARATIONS HOSPITALIÈRES DE BÉTHANÉCHOL A USAGE PÉDIATRIQUE Forme PCH - AGAM Cf Fiche d information produit et fiche conseil au patient, en annexe. Composition des comprimés sécables de béthanéchol 1 mg fabriqués par la PCH - AGAM : - substance active : béthanéchol chlorure 1 mg, - excipients : stéarate de magnésium, cellulose microcristalline. Autres formes préparées en France par les pharmaciens hospitaliers Certaines pharmacies hospitalières réalisent des préparations de béthanéchol pédiatrique selon différentes modalités. * Flacon La préparation 2 reprend la même formule que précédemment. Elle est conditionnée en flacon de 60 ml, 125 ml ou 250 ml. Elle est livrée avec des seringues doseuses. La stabilité est de 3 mois à + 4 C, ce qui permet une délivrance mensuelle Seringues unidoses Des seringues unidoses prêtes à l emploi, contenant exactement la dose de béthanéchol en solution buvable, ont également été réalisées dans le cadre de la dispensation journalière nominative. 2. À partir de la forme comprimé vendue par la PCH - AGAM Certaines pharmacies hospitalières reconditionnent les comprimés de béthanéchol PCH - AGAM à 1 mg en gélules de dosages différents. Ceci permet de réaliser une adaptation posologique fine. 1. À partir de la matière première contrôlée par la PCH- AGAM Deux hôpitaux d Ile de France réalisent des solutions buvables pédiatriques de béthanéchol à 1mg/ml à partir de la matière première pharmaceutique obtenue auprès de Ganes Chemicals et contrôlée par le laboratoire central d analyses de la PCH - AGAM Préparation n 1 (40) À partir de la forme adulte de spécialités étrangères de béthanéchol obtenues par ATU nominative Une alternative aux productions PCH - AGAM était la possibilité, par le biais d une ATU nominative délivrée par l Agence française de sécuritaire sanitaire des produits de santé (AFSSAPS), de se procurer l URECHOLINE 25 mg en comprimés ou l URECHOLINE 5 mg injectable des laboratoire Merck Sharp Dohme & Chibret. Ceux-ci ayant arrêté la

19 production en 2000, c est la MYOCHOLINE de Glenwood - comprimé et injectable - qui est désormais disponible sous ATU. Les formes commercialisées l étant pour l adulte, leur dosage n est pas approprié pour l enfant et le nourrisson. La forme injectable n est plus en ATU nominative dans l indication du RGO de l enfant, en raison des risques liés à l utilisation de la forme injectable en solution buvable, et de son coût. L AFSSAPS peut accorder une ATU nominative pour les comprimés dans l indication du RGO de l enfant et du nourrisson résistant ou mal contrôlé par les traitements disponibles. Les pharmacies hospitalières peuvent réaliser un déconditionnement à partir de ces comprimés en les broyant, les diluant à l aide d un excipient, et en les reconditionnant en gélule à un dosage adapté. Cette pratique expose à des risques d erreur de dosage mais elle est effectuée pour pallier l'absence de spécialité adaptée. D après une enquête sur la consommation de préparations pédiatriques menée auprès des pharmacies hospitalières, la forme orale de béthanéchol occupe la 20 ème place et la forme liquide la 7 ème place (29). CHLORURE DE BÉTHANÉCHOL À USAGE PÉDIATRIQUE Propriétés physico-chimiques Le béthanéchol, comme le carbachol, est un ester synthétique de l acétylcholine (ester carbamique de la choline). Il appartient donc à la classe des parasympathomimétiques directs. Son nom chimique est le chlorure de 2 - [(amino carbonyl) oxy] - N, N, N - triméthyl propaminium. Sa formule chimique est C7 H17 Cl N2 O2 Propriétés pharmacodynamiques (13) 1. Mécanisme d action Le béthanéchol est un ammonium quaternaire utilisé sous forme de chlorure. Le chlorure de béthanéchol agit en stimulant le système nerveux parasympathique par activation directe des récepteurs muscariniques post-synaptiques des terminaisons nerveuses parasympathiques. Il peut être classé parmi les prokinétiques. Sa structure lui confère les propriétés suivantes : - une résistance aux acétylcholinestérases, ce qui lui assure une action beaucoup plus prolongée que celle de l acétylcholine, - une action nicotinique très faible voire nulle, d où l absence de symptômes nicotiniques lorsqu il est administré par voie orale ou sous-cutanée, - une action muscarinique sélective sur la musculature lisse des tractus digestif et urinaire, - enfin, une très faible action au niveau central en raison de sa faible pénétration cérébrale liée à la présence d une fonction ammonium quaternaire. Toutes ces caractéristiques procurent au chlorure de béthanéchol un intérêt dans certaines pathologies intestinales et/ou urinaires de par sa durée et sa sélectivité d action. 2. Pharmacologie clinique chez l enfant Un essai clinique (27) a étudié l'effet du chlorure de béthanéchol sur certains paramètres gastriques chez les enfants atteints de troubles gastro-intestinaux (gastroparésie, iléus paralytique, vomissements récurrents ). Les résultats de cette étude sont présentés dans le Tableau II. 3. Cinétique de l effet H 2 N O N(CH 3 ) 3 Cl - O CH 3 Chlorure de béthanéchol Les informations suivantes sont issues du dossier URECHO- LINE ). - L effet du béthanéchol sur la motilité gastro-intestinale est observé 30 à 90 minutes après une prise per os alors qu il est observé 5 à 15 minutes après administration par voie sous-cutanée. - L effet clinique persiste 60 minutes après la prise par voie orale. 18

20 Tableau II : Pharmacologie clinique du chlorure de béthanéchol chez l enfant atteints de troubles gastro-intestinaux Méthodologie Inclusion-Exclusion/Évaluation Résultats/Conclusion Effect of metoclopramide and bethanechol on gastric emptying in infants (27). Objectif Évaluer l effet du chlorure de béthanéchol sur certains paramètres gastriques chez les enfants atteints de troubles gastro-intestinaux Méthodologie Étude unicentrique randomisée en double aveugle versus placebo et versus métoclopramide 3 x 10 enfants (2 à 16 mois) Schéma posologique - Groupe béthanéchol : 0,075 mg/kg en SC en dose unique 5 à 7 minutes avant le repas - Groupe placebo : en SC - Groupe métoclopramide : 1 mg/kg en IV en dose unique 5 à 7 minutes avant le repas Protocole opératoire : cf ci-dessous Durée de l étude : 2 heures Administration 5 à 7 min. avant le repas de : * (SC) ou * Métoclopramide (IV) ou * placebo (SC) Inclusion Patients atteints de troubles moteurs gastro-intestinaux hauts (gastroparésie, iléus post-opératoire, vomissements, récurrents) Exclusion NR Évaluation - Test t de Student après analyse de variance sur 3 groupes, 2 à 2 - Étude en post-prandial de la vidange gastrique, de la production de liquide gastrique et de la production d acide gastrique par la technique des dilutions teintées. - Étude de manométrie oesophagienne (Pression du Sphincter Inférieur de l œsophage ou psio) Résultats Basal Postprandial - placebo - métoclopramide - béthanéchol - A : taux de vidange gastrique/minutes (%/minutes) - B : production d acide (µmol/kg/h) - C : production de liquides gastriques (ml/kg/h) * p < 0,02, comparaison par rapport au placebo Tolérance NR A B C 5,5 ± 0,9 46 ± 4 1,9 ± 0,1 4,6 ± 0,6 7,3 ± 1,0* 5,1 ± 1,0 111 ± ± ± 16 3,5 ± 0,6 6,5 ± 1,4* 4,9 ± 0,9 30 min.de stabilisation PERIODE A JEUN = 40 minutes estomac vidé de tout résidu par une sonde Administration intragastrique d un repas test de 15 ml / kg de dextrose 5 % (ph = 7) (37 C) avec du rougede phénol ASPIRATION DU CONTENU STOMACHAL POUR LES MESURES Conclusion - Le métoclopramide a un effet supérieur statistiquement significatif sur A et C par rapport au placebo. - Le béthanéchol n a prouvé aucun effet statistiquement significatif sur A, B et C.p Il faut cependant noter que le nombre de patients est faible et que l étude ne porte que sur une dose unique. Dossier 1999, XX, 4 19