L éruption dentaire. Morphogenèse Cranio Faciale et Odontogenèse. UE Spécifique Odontologie Première Année Commune aux Etudes de Santé Année

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1 Morphogenèse Cranio Faciale et Odontogenèse UE Spécifique Odontologie Première Année Commune aux Etudes de Santé Année L éruption dentaire Dr Vincent Meuric Maître de Conférences Praticien Hospitalier Pr Martine Bonnaure Mallet Professeur des Universités Praticien Hospitalier Collège National des Enseignants en Sciences Biologiques Odontologiques 1

2 B1 L éruption dentaire Objectifs : Comprendre les différents mécanismes moléculaires et cellulaires, successifs ou intégrés, qui conduisent à l émergence clinique de la dent depuis la crypte osseuse jusqu à la cavité buccale Comprendre la dynamique osseuse entre le développement dans l os et l émergence hors de l os avec une attache àl os. Comprendre l émergence clinique et connaitre les différentes dents présentes sur l arcade dentaire 1. Introduction 2. Les bases biologiques 2.1. Le rôle de la résorption osseuse 2.2. Le rôle du follicule dentaire 2.3. Les événements cellulaires impliqués 3. Les molécules impliquées 4. Le rôle des ostéoclastes 4.1. Le recrutement de précurseurs 4.2. Les voies de signalisation 5. Le rôle des ostéoblastes 6. L émergence clinique de la dent 7. Les anomalies de l éruption dentaire Le cours d aujourd hui a pour objectif de vous faire comprendre les différents mécanismes moléculaires et cellulaires, successifs ou intégrés, qui conduisent à l émergence clinique de la dent depuis la crypte osseuse jusqu à la cavité buccale. Ce cours vous permettra de comprendre la dynamique osseuse entre le développement dans l os et l émergence hors de l os avec une attache àl os. Enfin, le dernier objectif est de comprendre l émergence clinique et de connaitre les différentes dents présentes sont l arcade dentaire. Nous aborderons successivement: Les bases biologiques avec les rôles de la résorption osseuse, du follicule dentaire, et les événements cellulaires associés. Les différentes molécules impliquées, Le rôle des ostéoclastes avec le recrutement de leurs précurseurs et les différentes voies de signalisation. Le rôle des ostéoblastes L émergence clinique de la dent Et enfin nous présenterons quelques images d anomalies d éruption 2

3 Diapositive 2 B1 Martine Bonnaure; 22/10/2011

4 L éruption dentaire 1. Introduction Processus par lesquels les dents font leur transfert de leur crypte osseuse àleur fonction sur l arcade dentaire L éruption dentaire correspond aux processus par lesquels les dents font leur transfert de la crypte osseuse pour permettre leur fonction occlusale sur l arcade dentaire. La description des phénomènes normaux et de leurs mécanismes permet de mieux comprendre les phénomènes pathologiques et ainsi de pouvoir les anticiper. Sur ces images radiographiques vous pouvez visualiser les germes dentaires des prémolaires et molaires dans leur crypte osseuse, puis, quelques années plus tard après éruption, en occlusion avec les dents antagonistes. Sur les photos, vous pouvez suivre l évolution d une canine depuis l apparition de la pointe cuspidienne, jusqu à l alignement et sa mise en fonction, en occlusion avec la dent antagoniste. 3

5 L éruption dentaire 1. Introduction événement post natal dynamique osseuse événements couplés et non couplés àl os mécanismes de signalisation, interactions entre : cellules du sac folliculaire ostéoblastes ostéoclastes Implication de nombreux gènes : facteurs de transcription proto oncogènes facteurs solubles L éruption dentaire est un événement post natal. C est le seul exemple dans la vie d un organe (la dent) qui est présent àla naissance mais qui émerge dans les mois ou années après la naissance, d une crypte osseuse pour être fonctionnel. Le développement de la dent reste incomplet alors que les tissus minéralisés de la couronne sont formés. Nous pouvons voir sur cette image la couronne complètement formée dans sa crypte osseuse. Ainsi sur cette radiographie, le tissus minéralisé de la couronne apparait complètement radio opaque (en blanc), entouré d un sac folliculaire radio clair en noir et d os également radio opaque en blanc L éruption dentaire permet d appréhender la dynamique osseuse entre le développement dans l os et l émergence hors de l os avec une attache àl os. L émergence de la dent implique àla fois des événements couplés et non couplés àcet os. Des mécanismes de signalisation interviennent entre les cellules du sac folliculaire de la dent et de l alvéole. Depuis quelques années, les connaissances sur l éruption dentaire ont progressé. De nombreuses interactions ont été mises en évidence entre les ostéoblastes, les ostéoclastes, le follicule dentaire avec de nombreux gènes impliqués qui encodent des facteurs de transcription, des proto oncogènes et des facteurs solubles. De nombreux désordres génétiques ou acquis montrent comment ces interactions sont essentielles. De nombreuses lacunes existent encore pour comprendre complètement les mécanismes cellulaires et moléculaires qui gouvernent l éruption d une dent. Des recherches translationnelles sont encore nécessaires. 4

6 1. Introduction 2. Les bases biologiques 2.1. La résorption osseuse Cahill (1969) : Vis transmandibulaires sur des prémolaires de chien Formation d un "chemin" d éruption suit le canal gubernaculaire après résorption ostéoclastique Nous allons voir les Bases biologiques de l éruption dentaire. Nous commençons par la résorption osseuse. Dès 1969, Cahill dissocie le mouvement dentaire des mécanismes d éruption. Il place des vis transmandibulaires sur des germes de prémolaires de chien. Il observe que cela n empêche pas la formation d un "chemin" d éruption et que lorsqu il dépose les vis, l éruption s effectue rapidement. Pour chaque dent, le patron du chemin d éruption suit le canal gubernaculaire après résorption par les ostéoclastes. Sur ce schéma, une couronne dentaire est représentée entourée par le follicule puis de l os. Un canal de tissus conjonctif, le canal gubernaculaire, relie le tissu supra osseux et le follicule dentaire. Pour qu il y ait éruption, il faut une résorption osseuse et celle ci a lieu au niveau de ce canal. 5

7 2. Bases biologiques 2.1. La résorption osseuse B De Proffit, Contemporary Orthodontics, 2007 Le chemin éruptif est génétiquement localisé Ne nécessite pas de pressions de la dent en éruption Voici le même exemple mais cette fois ci chez un jeune patient. Sur cette orthopanthomogramme vous pouvez visualiser une fracture mandibulaire sur l image A. Lors du traitement de celle ci, une canine a été par inadvertance ligaturée. 1an plus tard, sur l image B, notez la formation du chemin éruptif bien visible au dessus de cette canine et ce malgré son incapacité à réaliser son éruption. En parallèle, l autre canine fait son éruption de manière normale. Ainsi La résorption de l os alvéolaire entraine l élargissement du canal gubernaculaire pour permettre àla couronne de se mouvoir tout en restant ancrée dans l os alvéolaire. La formation du chemin éruptif est génétiquement localisée, et ne nécessite pas de pressions de la dent en éruption. 6

8 2. Bases biologiques 2.1. La résorption osseuse Ostéopétrose : Maladie congénitale Réduction de la résorption osseuse Formation osseuse normale Problème d émergence dentaire Cotton (1974) : Rats ostéopétrotiques, sans dent : dents normales aaaaaaaaaaabloquées dans la crypte osseuse peu d ostéoclastes fonctionnels La résorption de l os alvéolaire pour l éruption dentaire est nécessaire Voyons maintenant une maladie appelée ostéopétrose. C est une maladie congénitale marquée par la réduction de la résorption osseuse, mais sans atteinte de la formation de l os. Elle est souvent caractérisée par un échec de l émergence des dents dans la cavité buccale. Par exemple, Cotton dés 1974, décrit des rats ostéopétrotiques sans dents. Les dents sont correctement formées, mais restent bloquées dans leur crypte osseuse. La particularité de ces rats sans dent est qu ils possèdent un nombre réduit d ostéoclastes fonctionnels. Sur cette image radiographique, vous pouvez visualiser une couronne bloquée dans sa crypte osseuse. 7

9 2. Bases biologiques 2.1. La résorption osseuse Expérience 1 : rats ostéopétrotiques "ia" (incisive absente) irradiation ia ia Éruption des dents Destruction injection de cellules Du de rate système immunitaire issues de rats normaux (organe hématopoïétique) Fonctionnalisation des ostéoclastes déficients des rats "ia" Voyons les expériences réalisées sur ces rats ostéopétrotiques. Dans une souche de rats ostéopétrotiques dite "ia" pour incisive absente, après une irradiation dans le but d éliminer leur système immunitaire, une injection de cellules de rate issues de rats normaux entraîne l éruption des dents. En effet, la rate est le principal organe hématopoïétique chez le rat, et le résultat obtenu ici provient de la fonctionnalisation des ostéoclastes déficients chez ces rats "ia". Ainsi, les animaux ostéopétrotiques ont un nombre réduit d ostéoclastes comparés aux rats normaux et leurs dents n évoluent pas. Sur cette dernière image radiographique, constatez la disparition de l os supra coronaire permettant l éruption de la dent. 8

10 2. Bases biologiques 2.2. Le rôle du follicule dentaire Rappels : Sac de tissu conjonctif Entoure l organe de l émail Origine : cellules des crêtes neurales céphaliques Destinée : élaboration du ligament parodontal, du cément et de l os alvéolaire Nécessaire àl éruption Voyons maintenant le rôle du follicule dentaire. Pour rappel, le follicule dentaire est un sac de tissu conjonctif lâche. Il entoure l organe de l émail de chaque dent depuis le stade de cupule comme présenté sur ces schémas provenant du cours sur la formation de la racine. Il a pour origine les cellules des crêtes neurales céphaliques. Il sépare la dent des trabéculations osseuses bleutées sur cette coupe histologique et il est destiné à élaborer le ligament parodontal ainsi que le cément et l os alvéolaire, comme montré sur ces schémas de modèle animal Le follicule dentaire est requis pour l éruption. 9

11 2. Bases biologiques 2.2. Le rôle du follicule dentaire Expérimentations chirurgicales chez le chien : 1) Eviction du follicule dentaire des PM pas d éruption 2) Sac folliculaire intact éviction dent réplique artificielle éruption! La nécessité du follicule dentaire pour l éruption a été démontrée par des expérimentations chirurgicales chez le chien. Il a étémontréque l éviction du follicule dentaire de prémolaires avant les prémices de l éruption empêche l éruption de la dent. Noter sur ces images la persistance de l os supra coronaire. Au contraire, en laissant le sac folliculaire intact, mais en enlevant la dent et en insérant une réplique artificielle tel qu un amalgame dentaire àsa place, le matériau fait son éruption. 10

12 2. Bases biologiques 2.2. Le rôle du follicule dentaire Expérimentations chirurgicales chez le chien : 3) Eviction ½coronale disparition du chemin d éruption De la même manière, si la moitié coronale du sac folliculaire est retirée, la résorption osseuse donnant le chemin d éruption n apparait pas. Sur ces images, noter la formation continue des racines dentaires, alors que la partie osseuse supra coronaire ne montre pas de signe d alvéolyse. 11

13 2. Bases biologiques 2.2. Le rôle du follicule dentaire Expérimentations chirurgicales chez le chien : 4) Eviction ½basale résorption osseuse mais pas d évolution Enfin, lorsque c est la moitié basale du sac folliculaire qui est éliminée, la résorption osseuse a lieu mais la dent n évolue pas non plus. Sur cette radio, la partie coronaire de l os alvéolaire s est bien résorbée, mais il n y a pas de formation radiculaire visible. 12

14 2. Bases biologiques 2.2. Le rôle du follicule dentaire Rôle du follicule dentaire essentiel dans l ostéoclastogenèse Absence de forces propulsives liées à la dent en croissance pulpe dentaire formation radiculaire Historiquement : les racines dentaires étaient nécessaires à l éruption Cependant : les dents sans racine poussent chez l enfant Le rôle du follicule dentaire est donc essentiel dans l ostéoclastogenèse et pour l évolution de la dent. Il permet l éruption de la dent, d un coté, en résorbant l os supracoronaire et de l autre en permettant la formation de la racine dentaire et du ligament parodontal. Ces expérimentations abrogent de nombreuses théories de l éruption, car ici les forces propulsives liées àla dent en croissance, àla pulpe dentaire et àla formation radiculaire ne sont pas nécessaires comme expliqué par le passé. Il a été longtemps admis que les racines dentaires étaient nécessaires à cette éruption. Cependant, les dents sans racines poussent chez l enfant et l expérience de la réplique contredit cette théorie. 13

15 2. Bases biologiques 2.2. Le rôle du follicule dentaire Expérience chez le singe : Irradiation Arrête la croissance radiculaire la couronne fait quand même son émergence clinique Cependant : le ligament parodontal joue un rôle dans l éruption de dents à croissance continue (Rongeur) Ceci a également été démontré lors d expérience chez le singe. Après irradiation, la croissance radiculaire est stoppée, les racines ne se forment plus, la dent amputée fait quand même son émergence clinique. Cependant, les dérivés du follicule dentaire peuvent avoir un rôle important : le ligament parodontal paraît jouer un rôle dans l éruption de dents à croissance continue chez les rongeurs 14

16 2. Bases biologiques 2.3. Evénements cellulaires 1 ers événements : cellules mononuclées affluent augmentation concomitante du nombre d ostéoclastes Au niveau du tiers coronaire de la crypte osseuse Passons maintenant aux événements cellulaires qui entourent l éruption dentaire et qui sont principalement localisés au niveau du follicule dentaire. Des études histologiques sur des prémolaires de chien au début de l éruption dentaire ont montré qu avant les premiers événements, des cellules mononuclées affluent au niveau de la portion coronale du follicule dentaire, suivi d une augmentation concomitante du nombre d ostéoclastes dans le tiers coronaire de la crypte osseuse. 15

17 2. Bases biologiques 2.3. Evénements cellulaires 1 ère molaire mandibulaire de Rat : J3 : Afflux de cellules mononuclées dans le follicule Augmentation du nombre d ostéoclastes sur la surface de la crypte osseuse. J17 18 : Eruption chute des deux types cellulaires rat normal naissance J3 J17 18 Chez le rat, au niveau de la première molaire mandibulaire, l afflux de cellules mononuclées dans le follicule dentaire augmente à partir du 3 ème jour après la naissance. Parallèlement, il y a une augmentation du nombre des ostéoclastes sur la surface de la crypte osseuse. Ceci est suivi de l éruption dentaire au 17 ème 18 ème jours post natal associée à une chute des deux types cellulaires (monocyte et ostéoclaste). 16

18 2. Bases biologiques 2.3. Evénements cellulaires Follicule dentaire de la dent en éruption tissu cible Attire les cellules mononuclées Procure un milieu favorable àla fusion des monocytes aaaaaaaaaaa ostéoclastes Localisation idéale pour la régulation de l éruption dentaire Signaux essentiellement paracrines Origine : réticulum étoilé de l organe de l émail Ces études démontrent que le follicule dentaire de la dent en éruption sert de tissu cible pour attirer les cellules mononuclées et procure un milieu favorable àla fusion des monocytes pour donner des ostéoclastes. Morphologiquement, comme le follicule dentaire est interposé entre l os alvéolaire et la dent, c est une localisation idéale pour réguler les événements de l éruption dentaire. Non seulement le follicule dentaire "livre" les cellules de résorption àl os alvéolaire, mais il est aussi en position pour recevoir les signaux d origine dentaire. Les signaux sont essentiellement paracrines*, et émanent du réticulum étoilé de l organe de l émail. 17

19 Réticulum étoilé Monocyte Ostéoclaste Signaux paracrines Si l on schématise le follicule dentaire et que l on agrandit la partie coronale entre l émail et la paroi osseuse de la crypte On s aperçoit que de nombreux vaisseaux sont présents au sein de ce tissu conjonctif. Cette riche vascularisation permet l apport des monocytes circulant dans le tissu cible qu est le follicule Les monocytes prolifèrent, fusionnent et donnent des ostéoclastes qui viennent tapisser l os afin de créer le chemin d éruption. L ensemble de ces cellules reçoit l influence de signaux paracrines provenant du réticulum étoilé adjacent. 18

20 2. Bases biologiques 3. Molécules impliquées dans l éruption dentaire Eruption : événement programmé localisé àun temps donné. Régulation d événements cellulaires successifs Non systémique Ainsi, l éruption dentaire est programmée. C est un événement localisé au cours duquel une dent donnée fait son éruption àun temps donné. Ceci n est possible qu à condition qu il existe une régulation fine au niveau cellulaire. Voyons maintenant les molécules impliquées dans cette régulation permettant l éruption dentaire. Les molécules qui initient l éruption, leur localisation et leur régulation permettant les événements cellulaires successifs doivent être présentes dans le contexte d une dent en éruption. Ainsi, l éruption dentaire est un événement localisé plutôt qu un événement systémique. 19

21 3. Molécules impliquées dans l éruption dentaire Temps d éruption dentaire Incisive 1 Incisive 2 Canine Prémolaire 1 Prémolaire 2 Molaire 1 Molaire 2 Molaire 3 Couronne en formation Racine en formation Emergence Années En effet, ce tableau sur la chronologie de la formation des couronnes, de l âge d éruption et de la formation des racines pour chacune des dents définitives fait apparaître que l éruption ou l émergence clinique est différente pour chaque dent. Le contrôle moléculaire de l éruption doit donc être local et non pas systémique! 20

22 3. Molécules impliquées dans l éruption dentaire Temps d éruption dentaire Sur cet orthopantomogramme réalisé chez un enfant de 6 ans, vous avez les différents stades de formation et d évolution des dents définitives. Les dents de six ans ou premières molaires définitives commencent àfaire leur éruption et les racines sont en cours de formation. Les deuxièmes molaires définitives ou dents de 12 ans sont présentes, et leurs couronnes sont minéralisées. Quant àla troisième molaire définitive la formation coronaire n a pas encore commencé. Les germes des autres dents définitives sont également bien visibles sous les dents temporaires. 21

23 3. Molécules impliquées dans l éruption dentaire 3.1. Les molécules de l éruption Rôle de l Epidermal Growth Factor (EGF) : accélérateur injection d EGF accélération de l éruption Rôle du Tumor Growth Factor (TGF) : accélérateur Souris TGF / : éruption dentaire EGF seul permet l éruption Redondance? Oui Récepteur identique! Nous allons faire maintenant une liste de molécules isolées et permettant l éruption dentaire. L EGF pour Epidermal Growth Factor est la première des molécules àavoir été déterminée comme accélératrice de l éruption. En effet, l injection d EGF entraîne une accélération de l émergence clinique de la dent sur le modèle animal. Chez la souris, une autre molécule est accélératrice de l éruption : c est le TGF pour Tumor growth Factor. Chez la souris Ko pour le gène TGF, c'est à dire TGF / le signe / indiquant que les deux gènes présent paternel et maternel ont été inactivés, la dent fait son éruption, suggérant que l EGF seul peut permettre la fonction. Il y a redondance de fonction. L EGF et le TGF utilisent, en effet, le même récepteur, ainsi il est normal que leurs effets soient identiques. 22

24 3. Molécules impliquées dans l éruption dentaire 3.1. Les molécules de l éruption Rôle du colony stimulating factor 1 (CSF-1) Rongeurs ostéopétrotiques pas d éruption Déficience en CSF-1 Une autre molécule identifiée est le CSF 1 pour Colony Stimulating Factor 1 Chez les rongeurs ostéopétrotiques, les dents ne font pas leur éruption Ces rongeurs peuvent en effet être déficients en CSF 1. 23

25 rat normal naissance J3 J17 18 éruption naissance ostéopétrotique J3 J17 18 éruption ostéopétrotique naissance J3 J17 18 CSF 1 Fenêtre thérapeutique éruption Ce schéma rappelle l éruption normale de la première molaire chez le rat. Il y a une augmentation du nombre de monocytes puis d ostéoclastes à partir du 3 ème jour post natal, puis finalement l éruption dentaire au 17 ème 18 ème jour. Chez le rat ostéopétrotique, 3 jours après la naissance, il n y a pas d augmentation de ces populations cellulaires au niveau du follicule dentaire. Par conséquent, l éruption ne peut avoir lieu. L injection de la molécule CSF 1 chez les rats ostéopétrotiques induit l éruption dentaire. Elle restaure l arrivée des cellules mononuclées et l apparition des ostéoclastes et finalement la résorption osseuse suivie de l éruption de la dent. Il est important de noter que les injections de CSF 1 doivent être effectuées très tôt après la naissance : moins de 3 jours pour la molaire mandibulaire. Il y a ainsi une notion de fenêtre thérapeutique, après laquelle l injection n est plus efficace! 24

26 rat normal naissance J3 J17 18 éruption rat normal naissance CSF-1 J3 J15 Accélération CSF 1 : restaure la résorption osseuse et l éruption augmente le nombre de cellules mononuclées pré ostéoclastes L éruption des molaires chez le rat normal est aussi accélérée lors de l injection de CSF 1 lorsque cette injection est réalisée 3 jours après la naissance. Ceci est lié au fait que le CSF 1 augmente le nombre de cellules mononuclées, c est àdire les pré ostéoclastes présents dans le follicule à3 jours, il s ensuit une augmentation du nombre d ostéoclastes résorbant l os alvéolaire ce qui permet une éruption plus rapide. 25

27 3. Molécules impliquées dans l éruption dentaire 3.1. Les molécules de l éruption Rôle de MCP 1 (monocyte chemotactic protein 1) : identique au CSF 1 L expression des gènes CSF 1 et MCP 1 dans le follicule est augmentée est sous la dépendance d autres molécules telles que le TGFβ1 (tumor growth factor) en grande quantité précocément Une autre molécule appelée MCP 1 pour Monocyte Chemotactic Protein 1 a été identifiée et présente les mêmes effets que le CSF 1. L augmentation de l expression des gènes CSF 1 et MCP 1 dans le follicule dentaire est liée à l expression d autres molécules présentes dans le réticulum étoilé adjacent tel que le TGF β1 pour Tumor Growth Factor. Cette molécule est retrouvée en grande quantité très précocement. 26

28 3. Molécules impliquées dans l éruption dentaire 3.1. Les molécules de l éruption Souris KO pour les facteurs de transcription c-fos -/- NFκB -/- facteur de différenciation des ostéoclastes ODF -/- (Rank-L -/- ) Absence d ostéoclaste Pas d éruption dentaire Les expérimentations qui utilisent les modèles KO ou Knock Out ont permis l identification d autres molécules impliquées dans l éruption dentaire. Ainsi les souris KO pour le facteur de transcription c fos et le gène codant le NFκB n ont pas d ostéoclastes. En conséquence ces souris ne présentent pas d éruption dentaire. De la même manière, l inactivation par KO du facteur de différenciation des ostéoclastes (ODF), un gène nécessaire àla formation et à l activation des ostéoclastes, ne présentent pas d éruption dentaire. 27

29 3. Molécules impliquées dans l éruption dentaire 3.1. Les molécules de l éruption Souris KO pour IL1 R (récepteur à l Interleukine 1) Voyons maintenant le rôle du récepteur à l interleukine 1, noté IL1 R. Sur cette première figure, chez le rat normal, l éruption a lieu 17 ème 18 ème jour après la naissance. Si ce récepteur à l IL 1 est absent chez la souris KO, noté ici sur cette 2 ème figure IL 1R /, il existe des retards d éruption pour les molaires. Chez le rat, l injection d IL 1 accélère l éruption d environ 2 jours. L interleukine 1 joue donc un rôle important dans l éruption dentaire. Cependant, il doit exister une molécule de substitution car les souris mutées pour le gène de l interleukine 1, IL 1 /, ont des dents. 28

30 3. Molécules impliquées dans l éruption dentaire 3.2. Localisation et chronologie Techniques d étude : RT PCR, HIS, immunochimie Les «gènes de l éruption» sont transcrits et traduits dans le follicule dentaire ou dans le réticulum étoilé Le follicule dentaire fournit la majorité des molécules responsables de l éruption dentaire Le réticulum étoilé adjacent : rôle paracrine affecte l expression des gènes du follicule Etudions maintenant la localisation et la chronologie des événements moléculaires impliqués dans l éruption. Je vous rappelle que l éruption n est pas un phénomène systémique mais qu elle correspond àun événement localisé et programmé. De nombreuses techniques telles que la PCR en temps réel ou RT PCR, l hybridation in situ (HIS) et l immunochimie ont montré que les gènes "de l éruption" sont transcrits et traduits dans le follicule dentaire ou dans le réticulum étoilé. Le follicule dentaire fournit la majorité des molécules responsables de l éruption. Le réticulum étoilé, adjacent au follicule, a un rôle important par un mécanisme paracrine. Les signaux paracrines du réticulum affectent l expression des gènes dans le follicule. 29

31 3. Molécules impliquées dans l éruption dentaire 3.2. Localisation et chronologie TGF β1 retrouvé en grande quantité précocement dans le réticulum étoilé TGF β1 stimule le réticulum étoilé qui produit de l IL 1 IL 1R est localisé dans le follicule son expression est stimulée par IL 1 lui même EGF présent dans le réticulum étoilé activé par l IL 1 Le TGF est retrouvé en grande quantité précocement dans le réticulum étoilé. Il stimule le réticulum étoilé qui produit alors de l Interleukine 1 Le récepteur à cette interleukine 1 est quant àlui situé au niveau des cellules du follicule dentaire. L expression de ce récepteur à l interleukine 1 est augmentée soit par le ligand luimême (IL 1) présent dans le réticulum stimulé par le TGF soit par une molécule présente dans le follicule dentaire et le réticulum étoilé, l EGF. Ce récepteur est activé par l IL 1 dans le follicule 30

32 Réticulum étoilé J1-2 EGF IL 1 R IL 1 TGF β1 Si nous reprenons le schéma de la partie coronaire du follicule dentaire, avant l éruption, et avant l arrivée des monocytes ou préostéoclastes, on s aperçoit que l expression du TGF est importante au niveau du réticulum étoilé. Il induit l expression de l IL 1. Ce réticulum étoilé produit également de l EGF. Ces deux molécules IL 1 et EGF favorisent de manière paracrine l expression du récepteur à l IL 1 dans le follicule dentaire. 31

33 3. Molécules impliquées dans l éruption dentaire 3.2. Localisation et chronologie Dans le follicule dentaire : IL1 se fixe sur le IL 1R Surexpression de CSF 1 MCP 1 NFκB(Facteur de transcription) Corrélations entre le niveau d expression des différents gènes et la variation du nombre de cellules mononuclées et d ostéoclastes Dans le follicule dentaire, IL 1 va se fixer sur son récepteur et augmenter aussi l expression des gènes suivants : CSF 1, MCP 1, NFκB. Des corrélations existent entre le niveau d expression des différents gènes et la variation du nombre de cellules mononuclées et d ostéoclastes 32

34 Réticulum étoilé Monocyte Ostéoclaste J3 EGF IL 1 R CSF 1 MCP 1 NFκB IL 1 TGF β1 Ainsi, sur ce schéma, l IL 1 active son récepteur au niveau du follicule dentaire. L expression des gènes CSF1, MCP1 et du NFkB est alors augmentée au 3 ème jour après la naissance chez le Rat en ce qui concerne la première molaire. Des corrélations existent entre le niveau d expression de ces différents gènes et la variation du nombre de cellules mononuclées et d ostéoclastes dans le follicule dentaire. 33

35 3. Molécules impliquées dans l éruption dentaire 3.2. Localisation et chronologie Dans le follicule dentaire : Expression maximum à J5 de CSF 1 c fos MCP 1 NFκB Le flux de monocytes et le nombre d ostéoclastes augmente à5 jours Le follicule dentaire va exprimer le CSF 1, c fos, MCP 1, NFκB àun taux maximal au 5 ème jour post natal chez le rat. Le flux de monocytes et le nombre d ostéoclastes augmente en effet au cours de ce 5ème jour. 34

36 Réticulum étoilé Monocyte Ostéoclaste J5 c-fos EGF IL 1 R IL 1 TGF β1 Ainsi, CSF 1, MCP 1 et NFκB ont un taux maximal au cours du 5 ème jour post natal chez le rat. Le flux de monocytes et le nombre d ostéoclastes augmentent également au cours du 5 ème jour Noter que le gène c fos est lui aussi fortement exprimé au cours du 5 ème jour dans le follicule dentaire et que son expression est stimulée par l EGF et le CSF 1. 35

37 3. Molécules impliquées dans l éruption dentaire 4. Rôle des ostéoclastes 4.1. Recrutement des précurseurs Cascades de signalisation afflux de monocytes aaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaprécurseurs des ostéoclastes MCP 1 et CSF 1 : sont à l origine du chimiotactisme permettant le recrutement des monocytes Dans cette quatrième partie, nous allons étudier le rôle des ostéoclastes dans l éruption dentaire Nous commençons par le recrutement des précurseurs ostéoclastiques. Nous venons de voir qu il existe une cascade signalisation qui initie l éruption et qui entraine l afflux de monocytes dans le follicule dentaire. Le MCP 1 et le CSF 1 sont les premières molécules candidates pour recruter les précurseurs des ostéoclastes (les monocytes) dans le follicule dentaire. Les études in vitro ont démontré le rôle de ces molécules à l origine du chimiotactisme permettant le recrutement des monocytes. 36

38 Réticulum étoilé Monocyte Ostéoclaste J3 c-fos EGF IL 1 R CSF 1 MCP 1 NFκB IL 1 TGF β1 Toujours sur le même schéma, Les molécules CSF 1 et MCP 1 sont àl origine du chimiotactisme permettant le recrutement des monocytes, précurseurs des ostéoclastes. 37

39 4. Rôle des ostéoclastes 4.2. Voies de signalisation des ostéoclastes Après recrutement des monocytes dans le follicule dentaire Nécessité d un milieu favorable àla fusion de ces cellules pour former des ostéoclastes Les facteurs de transcription : c fos et NFκB et le facteur de différenciation des ostéoclastes ODF (Rank L) sont nécessaires pour la formation des ostéoclastes Après le recrutement des monocytes dans le follicule dentaire, il est nécessaire d avoir un milieu favorable àla fusion de ces cellules pour former les ostéoclastes. Nous allons étudier les molécules impliquées dans les voies de signalisation des ostéoclastes. Les facteurs de transcription (c fos et NFκB) et le facteur de différenciation des ostéoclastes (ODF) sont indispensables pour la formation de ces ostéoclastes. Rappelez vous que les souris KO pour les gènes n ont pas d ostéoclastes, et présentent des problèmes d éruption dentaire. Ces souris présentent seulement des macrophages et des précurseurs d ostéoclastes. 38

40 Réticulum étoilé Monocyte Ostéoclaste Ostéoblaste c-fos EGF IL 1 R CSF 1 CSF 1 MCP 1 NFκB NFκB IL 1 TGF β1 Si l on récapitule le rôle de ces molécules sur le schéma suivant, L IL 1 active son récepteur dans le follicule dentaire. Il y a alors surexpression du NFkB qui lui même est indispensable àla différenciation ostéoclastique. IL 1 via son récepteur permet également l expression de CSF 1 qui àpour rôle de recruter des précurseurs ostéoclastiques, les monocytes circulants, dans le follicule dentaire, mais également permet la prolifération de ceux ci au niveau de ce tissu cible. Enfin, l expression de la molécule c Fos intervient également au niveau de la différenciation ostéoclastique. 39

41 4. Rôle des ostéoclastes 4.2. Voie de signalisation des ostéoclastes 2 autres molécules sont essentielles : ODF et OPG ODF facteur de différenciation des ostéoclastes Correspond également au : Rank L (receptor activator of NFκB ligand ) OPGL osteoprotegerine ligand OPG : ostéoprotégérine osteoclastogenesis inhibitor factor La formation des ostéoclastes est également assurée par 2 autres molécules (autre que le CSF 1) : ODF et OPG ODF correspond au facteur de différenciation des ostéoclastes. Il est aussi connu sous le nom de: RANKL ou receptor activator of NFκB ligand ou encore OPGL pour osteoprotegerine ligand la deuxième molécule essentielle est OPG pour osteoprotegerine Elle est également connue sous le nom d osteoclastogenesis inhibitor factor Et comme son nom l indique elle s oppose àla formation des ostéoclastes! 40

42 4. Rôle des ostéoclastes 4.2. Voie de signalisation des ostéoclastes ODF ou Rank L protéine de liaison aux membranes famille des TNF retrouvée sur les cellules de la moelle osseuse les ostéoblastes dendritiques Rôle : Activation des cellules précurseurs Induction de la formation des ostéoclastes via Rank La molécule ODF ou RANK L est une protéine de liaison aux membranes et appartient à la famille des TNF. Elle est présente sur les cellules de la moelle osseuse, les ostéoblastes et sur les cellules dendritiques. Son rôle est d induire la formation des ostéoclastes via l activation des cellules précurseurs présentant àleur surface la molécule Rank. 41

43 Rank ODF (Rank L) Monocytes Pré ostéoclaste Cellules stromales Ostéoblastes Ostéoclastes Voici une image d un monocyte, pré ostéoclastique agrandi. Il présente àsa surface la molécule Rank. Cette cellule va être activée et recevoir l information pour se différencier en ostéoclaste via la molécule Rank L (ou ODF) présente sur les cellules stromales ou bien les ostéoblastes du follicule dentaire. 42

44 4. Rôle des ostéoclastes 4.2. Voie de signalisation des ostéoclastes OPG Inhibiteur des activités de Rank L : récepteur pour le Rank L glycoprotéine secrétée famille des récepteurs soluble au TNF produite par une grande variété de cellules bloque la différenciation des ostéoclastes La molécule OPG ou ostéoprotégérine est l inhibiteur de cette activité Rank L. Cette OPG est un récepteur de la molécule Rank L, empêchant ainsi la liaison àla molécule Rank présente sur les monocytes pré ostéoclastiques. OPG est une glycoprotéine secrétée appartenant àla famille des récepteurs soluble au TNF. Elle est produite par une grande variété de cellules et bloque la différenciation des ostéoclastes. 43

45 Rank ODF (Rank L) Monocytes Pré ostéoclaste OPG Cellules stromales Ostéoblastes Ostéoclastes Sur ce schéma, des cellules stromales produisent la molécule OPG. Cette molécule va se lier aux molécules Rank L et inhiber la signalisation cellulaire entre les cellules stromales et/ou ostéoblastiques et les monocytes précurseurs des ostéoclastes. Chez les animaux ostéopétroptiques OPG peut être surexprimé 44

46 4. Rôle des ostéoclastes 4.2. Voie de signalisation des ostéoclastes L activité de Rank/ODF (Rank L) apparaît essentielle dans l éruption dentaire Les souris KO pour le gène ODF (Rank L) n ont pas d éruption dentaire. Ainsi, l activité de Rank/ODF (Rank L) apparaît comme essentielle dans l éruption dentaire, les souris KO pour le gène ODF (Rank L) n ont pas d éruption dentaire. 45

47 4. Rôle des ostéoclastes 5. Rôle des ostéoblastes Indispensable à l activité d ostéoclastogenèse Via la voie Rank / ODF (Rank L) Nous venons de voir le rôle essentiel des ostéoclastes dans l éruption dentaire en dégageant l os supra coronaire créant un chemin éruptif le long du canal gubernaculaire. Cependant, les molécules nécessaires àla différenciation ostéoclastique sont présentes sur les Ostéoblastes. Voyons àprésent le rôle de ces ostéoblastes. Pour l activité d ostéoclastogenèse, il est nécessaire que les ostéoblastes soient présents. Ils permettent l activation des ostéoclastes via la voie RANK/ODF (Rank L). 46

48 Réticulum étoilé Monocyte Ostéoclaste Ostéoblaste ODF (Rank-L) Rank c-fos EGF IL 1 R CSF 1 MCP 1 NFκB OPG IL 1 TGF β1 - ODF (Rank-L) Si l on complète le schéma d agrandissement du follicule dentaire toujours dans sa partie supra coronaire, Les ostéoblastes sont au contact de l os de la crypte et présentent les molécules ODF (ou RankL) àleur surface. Ils permettent ainsi la prolifération des pré ostéoclastes présentant la molécule Rank àleur surface puis leur différenciation en ostéoclaste. Finalement, une régulation est possible via les cellules du follicule dentaire qui peuvent produire l Ostéoprotégérine ou OPG, inhibant cette voie Rank/ODF (Rank L) en se fixant sur la molécule ODF. 47

49 5. Rôle des ostéoblastes runx 2 cbfa1 Régulateur transcriptionnel clé de la différenciation ostéoblastique pendant la formation de l os L expression ostéoblastique de runx 2 est sous la dépendance de BMPs (bone morphoproteins) en particuliers BMP 2 Voyons àprésent le régulateur transcriptionnel clé de la différenciation ostéoblastique. Il intervient pendant la formation de l os et correspond au gène appelé cbfa1 ou encore runx 2. L expression de runx 2 dans les ostéoblastes est régulée par des facteurs de croissance à propriétés ostéoinductives comme les BMPs pour bone morphoproteins et en particuliers les BMP2. 48

50 5. Rôle des ostéoblastes runx 2 régule l expression de multiples gènes de la MEC de l os est exprimé dans le mésenchyme préostéogénique dans les sites d ostéogenèse active dans l organe dentaire en développement surexpression induite dans les fibroblastes et myoblastes pas de fonction redondante essentiel runx 2 est un facteur de transcription qui se lie aux promoteurs et régule l expression de multiples gènes de la matrice extra cellulaire osseuse. Il est exprimé dans le mésenchyme pré ostéogénique, dans les sites où ont lieu une ostéogenèse active y compris dans l organe dentaire en développement. Une surexpression de runx 2 peut aussi être induite dans les fibroblastes et myoblastes. runx 2 est un le gène de la différenciation ostéoblastique dont la fonction n est pas redondante avec d autres gènes in vivo. Il est donc essentiel. 49

51 5. Rôle des ostéoblastes Les cellules mésenchymateuses du follicule dentaire reçoivent l information de différenciation que représentent les BMP. Les cellules différenciées en ostéoblaste vont exprimer runx2 synthèse d os alvéolaire mais également intervenir dans la différenciation aaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaaostéoclastique Ainsi les cellules mésenchymateuses du follicule dentaire reçoivent l information de différenciation que représentent les BMP. Les cellules différenciées en ostéoblastes vont alors exprimer RunX2 et permettre la synthèse d os alvéolaire mais également intervenir dans la différenciation des ostéoclastes. 50

52 5. Rôle des ostéoblastes ½ coronaire : surexpression d ODF (RANKL) ODF (Rank L) ostéoclastogenése BMP2 ½basale surexpression de BMP2 ostéoblastogenése Si l on observe maintenant l expression génique codant pour ces dernières molécules au niveau du follicule dentaire, on s aperçoit qu il existe une surexpression dans la moitié coronaire d ODF (RankL), favorisant la différenciation ostéoclastique afin de permettre l éruption dentaire. ` Alors que dans la moitié basale, c est la molécule BMP2 qui est surexprimée. Cette surexpression de BMP va permettre de favoriser la différenciation ostéoblastique et par conséquent l ostéogenèse accompagnant l éruption dentaire et la formation radiculaire. 51

53 5. Rôle des ostéoblastes 6. Emergence clinique de la dent la dent traverse la muqueuse buccale et émerge dans la cavité buccale évènements cellulaires au niveau de la muqueuse buccale des couches adamantines L émergence clinique de la dent dans la cavité buccale. Pour réaliser son émergence dans la cavité buccale, la dent doit traverser la muqueuse buccale. Encore une fois, des événements cellulaires entrent en jeu au niveau de la muqueuse buccale mais également au niveau des couches adamantines supra coronaires. 52

54 6. Emergence clinique de la dent La couronne perce l épithélium buccal Pr Sixou Université Rennes 1 Sur ces images et dessins, l éruption des incisives centrales définitives est en cours. Sur les deux premières images àgauche, la gencive est gonflée, inflammatoire, mais les couronnes n apparaissent pas encore. Une semaine plus tard, sur l image de droite, les couronnes ont percé l épithélium buccal Noter que l éruption dentaire des incisives centrales mandibulaires a commencé plus tôt que celles des incisives centrales supérieures. 53

55 6. Emergence clinique de la dent Dents définitives et dents temporaires Avant 6 ans Denture temporaire 1 canine 2 incisives 2 molaires soit 20 dents temporaires Chez l homme, il existe deux dentures. Avant l âge de 6 ans, l enfant va présenter des dents temporaires. Constituées de 2 incisives, une canine et 2 molaires par secteur. Soit 20 dents temporaires. 54

56 6. Emergence clinique de la dent Dents définitives et dents temporaires Remplacement des dents temporaires Molaires 1 canine 2 Prémolaires 2 incisives Sur cette orthopantomogramme, sous chacune des dents temporaires, des dents définitives se développent et vont progressivement les remplacer par 2 incisives définitives, 1 canine définitive et enfin, 2 prémolaires. Plus postérieurement, vont se développer les molaires de la denture définitives. 55

57 6. Emergence clinique de la dent Dents définitives et dents temporaires Résorption des racines de dents temporaires Pour faire leur éruption, les dents définitives qui se trouvent sous les dents temporaires vont réaliser la résorption de l os en position coronaire mais également la résorption des racines des dents temporaires. La constitution des racines et de l os étant extrêmement proche, les mécanismes impliqués sont identiques. Sur cette dernière image, vous pouvez voir les prémolaires définitives maxillaires qui font leur éruption. Les molaires temporaires ne présentent plus de racine et ne sont maintenues que par quelques fibres gingivales. 56

58 6. Emergence clinique de la dent Dents définitives dent dent de 6 ans de Sagesse dent de 12 ans Sur ce cliché d une denture définitive, vous apercevez les trois molaires définitives, La première molaire est appelée dent de 6 ans, le deuxième molaire, dent de 12 ans et pour terminer la dent de sagesse qui, dans ce cas présent, n a pas encore réalisé son éruption. 57

59 6. Emergence clinique de la dent Dents définitives 32 dents Au final un adulte présentera 32 dents définitives. 58

60 CONCLUSION Eruption 1 croissance osseuse au niveau de la base de la crypte 1résorption au niveau de la partie coronaire osseuse racines dents temporaires Aucun lien avec : croissance radiculaire ligament parodontal pression vasculaire Contrôle moléculaires et cellulaires Nous sommes àla fin du cours sur l éruption dentaire. J espère que vous avez compris les mécanismes moléculaires qui interviennent au niveau cellulaire pour que cette éruption ait lieu. Il existe une croissance osseuse au niveau de la base de la crypte concomitante àla formation de la racine alors que c est la résorption osseuse ou la résorption des racines des dents temporaires qui prédomine dans la partie coronaire pour créer un chemin d éruption. Cette éruption n est pas dépendante de la croissance radiculaire, ni du LAD ni de la pression vasculaire au niveau de la pulpe dentaire. Ainsi, l éruption dentaire est sous le contrôle des mécanismes moléculaires complexes incluant de nombreuses cellules. 59

61 6. Emergence clinique de la dent 7. Anomalies d éruption dentaire Essentiellement d ordre mécanique Malpositions Dents surnuméraires Tumeurs odontogènes Suite àun trauma Associées àdes maladies, syndromes ( hypothyroidisme, hypopituitarisme, syndrome progeria) Cette complexité fait qu il existe de nombreuses anomalies d éruption dentaire. Elles sont essentiellement d ordre mécanique. Les malpositions, les dents surnuméraires, la présence de tumeurs ou un traumatisme physique comme une chute sur les dents temporaires peuvent entrainer des problèmes éruptifs sur le germe de la dent définitive sous jacente 60

62 7. Anomalie d éruption dentaire Malpositions / anomalies de nombre Voici un orthopantomogramme d un patient présentant plusieurs anomalies d éruption dentaire bien visibles. La plus fréquemment rencontrée est la mal position des dents de sagesse. Vous pouvez constater ici que les troisièmes molaires définitives sont en position horizontale, bloquées au contact de la couronne ou des racines des secondes molaires définitives. Elles ne pourront effectuer leur éruption. De l autre coté, il y a une anomalie de nombre avec la présence de 3 prémolaires définitives au lieu de 2. Ceci empêche le bon positionnement des dents pour permettre l éruption dentaire. 61

63 7. Anomalie d éruption dentaire Tumeurs odontogènes Pr De Mello Université Rennes 1 Enfin, pour terminer ce cours, Voici maintenant un dernier exemple. Sur cette orthopantomogramme d un patient adulte présentant la persistance d une canine de lait, l existence d une tumeur odontogène radio opaque est bien visible. En dessous, la canine définitive qui n a pu réaliser son éruption, présente une couronne et une racine complètement formées. L importance de cette tumeur est objectivée par scanner, elle sera retirée, mais la position de la canine définitive ne permettra pas son éruption. 62

64 Merci pour votre attention & Bonne chance àtous 63