Interleukine-2 et Interféron dans le cancer du rein métastatique L expérience du Groupe Français d Immunothérapie

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1 ARTICLE DE REVUE Progrès en Urologie (2002), 12, Interleukine-2 et Interféron dans le cancer du rein métastatique L expérience du Groupe Français d Immunothérapie Sylvie NEGRIER (1), Jean-Yves DOUILLARD (2), Frédéric GOMEZ (1), Christine LASSET (1), Christine CHEVREAU (3), Bernard ESCUDIER (5) (1) Centre Léon Bérard, Lyon, France, (2) Centre René Gauducheau, Nantes, France, (3) Centre Claudius Régaud, Toulouse, France, (4) Institut Bergonié, Bordeaux, France, (5) Institut Gustave Roussy, Villejuif, France RESUME Nous rapportons l'expérience des investigateurs du Groupe Français d'immunothérapie dans le traitement du cancer du rein métastatique par les cytokines à travers plusieurs essais thérapeutiques conduits successivement entre 1991 et Ce groupe a initialement conduit une large étude randomisée rapportée dans le New England Journal of Medicine en comparant trois schémas thérapeutiques: l'interleukine-2 intraveineuse, l'interféron seul et l'association de ces deux modalités thérapeutiques. En termes de résultats, les deux cytokines ont un effet additif permettant un doublement du taux de réponse et de la survie sans progression à un an. Malheureusement cet effet n'est pas retrouvé à long terme et il n'y a pas de différence de survie globale. Par ailleurs, les patients résistant à l'une des cytokines ne tirent pas de bénéfice avec l'autre ultérieurement. Un sous-groupe de patients dont la probabilité de progression sous traitement était supérieure à 70% et la médiane de survie de 6 mois a été identifié. Ces patients présentent, de manière concomitante, des métastases initiales dans l'année suivant le diagnostic de tumeur rénale, plusieurs organes métastatiques et un envahissement hépatique. Par la suite, plusieurs essais testant les deux cytokines s.c. ont apporté des résultats médiocres, avec des taux de réponse faibles, même en association avec le 5-fluorouracile. Ainsi, dans l'expérience française, les schémas de cytokines s.c. sont assez décevants. Ces résultats ont été pris en compte dans le programme d'évaluation en cours actuellement (programme Percy) qui est basé sur la sélection des patients en fonction des facteurs pronostiques. Mots clés : Rein, Cancer, métastases, interféron, interleukine-2. A la fin des années 80, l'équipe du Docteur S. Rosenberg (National Cancer Institute, Bethesda, USA) a ouvert la voie à l'immunothérapie en cancérologie en rapportant les premiers essais utilisant l'interleukine-2 (IL2) dans les cancers avancés [11, 12], principalement le mélanome et le cancer du rein, déjà identifiés comme les tumeurs les plus sensibles à ce nouvel agent thérapeutique. L'absence de résultats des traitements conventionnels dans le cancer du rein explique l'enthousiasme initial qu'a suscité l'il2 en dépit de ses effets secondaires sévères [15]. Comme la plupart de leurs homologues européens, les investigateurs français ont participé au programme de développement clinique de l'il2 dans le cancer du rein métastatique. L'IL2 a été largement utilisée en cancérologie et a fait l'objet d'une autorisation de mise sur le marché en France en Toutefois, l'enthousiasme est aujourd'hui retombé en raison de ses résultats décevants en matière de ratio efficacité/toxicité. Les nombreuses questions que se posait la communauté médicale française sur l'avenir des traitements par l'il2, particulièrement en raison de leur coût élevé, ont amené la création du Groupe Français d'immunothérapie. Ce groupe de cancérologues français responsables de l'évaluation clinique de l'il2 chez les patients porteurs de cancer du rein métastatique a rassemblé des investigateurs issus de 25 établissements (19 centres de lutte Manuscrit reçu : juillet 2001, accepté : novembre Adresse pour correspondance : Dr. S. N é g r i e r, Dé partement d Onc ologie Médicale, Centre Léon Bérard, 28, rue Laënnec, Lyon Cedex

2 contre le cancer et 6 hôpitaux universitaires). Plusieurs essais thérapeutiques ont été conduits successivement entre 1991 et Cet article résume les résultats de ces essais en tentant de souligner leur intérêt pratique pour le patient. Tableau I. Causes d exclusion du protocole CRECY. N = 711 patients inéligibles ECOG PS 2 25% Age < 18 ou > 65 17% RESULTATS DES ESSAIS THERAPEUTIQUES Le protocole CRECY Les résultats de cet essai ont fait l'objet d'un rapport détaillé dans le New England Journal of Medicine [5]. Il s'agissait d'un essai multicentrique comparant 3 schémas thérapeutiques différents : IL2 intraveineuse contre α-interféron (IFN) contre une association IL2 i.v. - IFN, chez des patients porteurs de cancer du rein métastatique. En cas d'échec du traitement initial, le protocole prévoyait un traitement croisé par l'autre cytokine injectée seule. Des régressions tumorales spectaculaires et durables ayant été antérieurement rapportées chez certains patients, les investigateurs ont jugé contraire à l'éthique d'ajouter un bras contrôle sans traitement. De plus, en raison de la sélection nécessaire des patients pour cet essai, il a été décidé d'enregistrer également les patients non éligibles ainsi que la raison principale de leur inéligibilité. Un total de 425 malades ont été randomisés dans le protocole CRECY en un peu plus de 4 ans; 722 autres ont été considérés inéligibles au cours de la même période. Les principales raisons d'exclusion sont détaillées au Tableau I, la plus fréquente étant un mauvais indice de performance dont on sait qu'il est corrélé à un mauvais pronostic. En termes de résultats l'effet des deux cytokines a semblé, dans un premier temps, se cumuler dans le bras associant les 2 cytokines. En effet, le taux de réponse et le taux de survie sans événement à un an sont améliorés de façon significative pour ce groupe de patients par rapport aux résultats obtenus avec chacune des deux cytokines utilisée seule (Tableau II). Cependant, cet effet cumulatif ne se retrouve pas à plus long terme puisque la survie globale des patients est identique dans tous les groupes (Figure 1). Ce dernier résultat pourrait être dû en partie à l'effet du traitement croisé. Toutefois, le traitement croisé n'a pas apporté de résultats intéressants. En effet, les patients non répondeurs à un premier traitement par l'une des deux cytokines ne tiraient aucun bénéfice d'un traitement par l'autre cytokine proposée en seconde intention [3]. Ainsi, l'absence de gain de survie de l'association IL2-IFN par rapport à chaque cytokine utilisée seule semble donc un résultat tout à fait fiable. L'essai CRECY a permis de conclure que : a) les traitements par IL2 et/ou IFN permettent une régression Dysfonctionnement organique 13% Métastases cérébrales 12% Traitement antérieur 11% Refus du patient 6% Causes diverses 16% Tableau II. Résultats des 3 groupes de patients du protocole CRECY en fonction du schéma thérapeutique. tumorale significative chez une petite minorité de malades traités; b) ces régressions sont généralement provoquées par l'association des 2 cytokines plutôt que par les traitements utilisant une seule cytokine (2 fois plus en nombre); c) l'association des cytokines ne confère pas d'avantage en termes de survie globale par rapport à leur utilisation en monothérapie. Facteurs pronostiques IL2 IFN IL2 + IFN P Taux de réponse (%) 6,5 7,5 18,6 < 0,01 Survie à 1 an sans évènement (%) ,01 Survie globale (médiane en mois) ,55* * log. rank test. Figure 1. Courbes de survie globale des patients (test de Kaplan-Meier) en fonction du schéma thérapeutique : IL2+IFN (pointillé en vert), IL2 (trait noir) et IFN (pointillé rouge). De nombreuses questions demeuraient donc quant à l'utilité de l'administration en routine des cytokines 214

3 Tableau III. Facteurs pronostiques de décès lié au traitement dans le cadre du protocole Crécy. Indice de performance avant traitement P = 0,001 0 vs 1 vs 2 Perte de poids récente > 10% P = 0,004 Délai entre le diagnostic et l apparition des P = 0,01 métastases Dose administrée > dose théorique médiane P = 0,03 22/425 patients sont décédés pendant le traitement de diverses causes indépendantes de leur maladie. pour le traitement du cancer du rein métastatique. Nous avons analysé plusieurs types de facteurs pronostiques afin de rassembler suffisamment d'informations pour aider la prise de décision médicale par l'oncologue. Nous avons évalué, par des analyses univariées et multivariées, les facteurs prédictifs de décès lié au traitement, de réponse tumorale ou de progression rapide de la maladie. Facteurs prédictifs de décès lié au traitement Une corrélation a pu être démontrée entre la survenue de décès consécutifs au traitement et certains facteurs pronostiques déjà connus dans cette maladie (Tableau III). Nos résultats montrent que les patients porteurs de tumeurs très avancées ou agressives ne supportent pas les traitements par IL2 i.v. et que ceci peut être à l'origine de leur décès prématuré. En effet, un état général Figure 2. Probabilité de réponse tumorale selon les combinai - sons thérapeutiques. altéré au premier jour de traitement, un amaigrissement récent supérieur ou égal à 10% du poids et un intervalle entre tumeur primitive et métastases de moins d'un an sont corrélés avec un risque de décès sous traitement par IL2 intraveineux. Facteurs prédictifs de réponse tumorale Les résultats de l'étude multivariée des facteurs prédictifs de réponse tumorale ou de progression sont résumés au Tableau IV. La probabilité d'obtenir une régression tumorale significative est corrélée à deux facteurs indépendants seulement : l'administration d'un traitement combiné associant IL2 et IFN et une atteinte métastatique limitée à un seul organe. Les différentes probabilités de réponse en fonction de ces deux facteurs sont données à la Figure 2. Facteurs prédictifs de progression tumorale Dans l'idée d'épargner aux patients non sensibles aux Tableau IV. Analyse multivariée des facteurs pronostiques de réponse ou de progression. Caractéristiques Modèle logistique Intervalle Risque relatif* confiance = 95% Facteurs prédictifs de réponse tumorale* Bras de traitement 3 contre 1 ou 2) 3,5 [1,9; 6,5] Nombre de sites métastatiques (1 contre 2) 3,0 [1,5; 5,6] Facteurs prédictifs de progression Nombre de sites métastatiques (1 contre 2) 2,8 [1,7; 4,8] Survie sans métastase 12 mois contre 12 mois) 2,5 [1,1; 3,9] Métastases hépatiques (Oui/non) 2,1 [1,2; 5,0] Bras de traitement (1 ou 2 contre 3) 1,8 [12,1; 2,8] Envahissement médiastinal (Oui/non) 1,7 [1,0; 2,7] * Les facteurs suivants, dont la valeur était statistiquement significative dans l analyse univariée, ont été inclus dans le modèle : bras de traitement (1 ou 2 contre 3); nombre de sites métastatiques (1 contre 2); ECOG (0 contre 1 ou 2); envahissement osseux (oui/non); envahissement pulmonaire (Oui/non); envahisseent hépatique (Oui/non); autres sites (oui/non). 215

4 Figure 3. Risque de progression en fonction de la combinaison de différents facteurs cliniques. cytokines un traitement inutile, il nous a paru utile d'identifier des facteurs prédictifs de progression tumorale sous traitement. Quatre facteurs indépendants ont été mis en évidence (Tableau IV). La combinaison de ces différents facteurs cliniques entraîne un risque de progression tumorale variable comme le montre la Figure 3. Ainsi, un sous-groupe de patients présentant un risque de progression supérieur à 70% malgré la réalisation d'un traitement combiné a pu être identifié. Ces patients présentent, de manière concomitante, 2 sites métastatiques ou plus, une atteinte hépatique, ainsi qu'un intervalle réduit (moins de 12 mois) entre le diagnostic de la tumeur primitive et l'occurrence des métastases. Ce sous-groupe, soit 20% des patients inclus dans l'étude, présentait une survie limitée, avec une médiane de 6 mois. A la suite de cette analyse, un consensus a été trouvé, parmi les investigateurs, pour ne plus inclure ces patients à forte probabilité de progression dans les protocoles de traitement par cytokines. Administration des cytokines par voie sous-cutanée Au terme du protocole CRECY, le Groupe Français d'immunothérapie a étudié l'effet de différents schémas thérapeutiques associant IL2 et IFN par voie sous-cutanée. Cette voie d'administration a été préférée pour l'il2 après la publication de plusieurs essais de phase II [1, 13], car elle s'est avérée moins toxique que la voie intraveineuse. Les taux de réponse maximum semblaient être obtenus par l'association des deux cytokines avec le 5-fluorouracil (5-FU) [2, 4]. Le groupe d'immunothérapie a réalisé 2 essais successifs (un essai de phase II et un essai randomisé) afin de tester la combinaison de ces produits: IL2, IFN et 5-FU. Le même traitement sous-cutané a été administré dans chacun des deux essais. Seul le 5-FU a été supprimé dans l'un des bras de l'essai randomisé. Les résultats furent très décevants, avec un taux de réponse de seulement 1,8 % dans l'essai de phase II [10]. Aucune différence n'a été notée entre les groupes avec ou sans 5- FU en ce qui concerne les taux de réponse, de survie sans événement ou de survie globale [7] (taux de réponse : 1,8 % avec IL2 + IFN contre 8,2 % avec IL2 + IFN + 5-FU [P = 0,1]). Nous avons conclu à l'absence d'intérêt de l'adjonction de 5-FU pour le traitement du cancer du rein métastatique ; de plus, cette combinaison de cytokines par voie sous-cutanée ne présente qu'une efficacité très limitée. En raison des taux de réponse faibles obtenus dans chacune de ces études, un nouvel essai de phase II a été initié pour tester un traitement combiné identique, en doses et en schéma d'administration, à celui de l'étude CRECY, mais l'il2 était administrée par voie sous-cutanée et non plus par voie intraveineuse [12]. Les résultats obtenus sur 67 patients se sont révélés une fois encore décevants, avec un taux de réponse de 7% et une toxicité sévère par rapport aux autres traitements sous-cutanés. Nous en avons conclu que les doses de cytokines élevées utilisées dans ce protocole, plutôt que la voie d'administration du produit, pouvaient expliquer les réactions toxiques. Cela semblait confirmer que les traitements par l'association d'il2 et d'ifn sous-cutanés avaient une activité antitumorale très limitée. DISCUSSION ET PERSPECTIVES Vers la fin de l'année 1998, les investigateurs du groupe Immunothérapie se sont réunis pour débattre de l'intérêt de ces traitements pour les patients atteints de cancer du rein métastatique. La pri ncipale question concernant l'utilité de l'il2 et de l'ifn n'avait pas été tranchée. Un nouvel essai incluant un groupe de patients non traités de manière à essayer d'apporter une réponse à cette interrogation a été proposé. Afin d'élargir le recrutement potentiel, le Groupe Françai s d'immunothérapie a fusionné avec un autre groupe collaboratif français, le groupe SCAPP, qui avait parallèlement réalisé différentes études avec de l'il2 souscutanée seule dans le cancer du rein métastatique [14]. Les deux groupes ont interrogé les investigateurs, ainsi qu'un certain nombre de médecins référents et de patients, sur la faisabilité d'un essai randomisé comparant deux bras, l'un incluant des patients traités par cytokines, l'autre des patients ne recevant aucun traitement ou recevant un placebo. Les patients, dans leur grande majorité, ont indiqué qu'ils refuseraient de participer à un essai de ce type pour des raisons évidentes, tandis que la plupart des investigateurs et des médecins traitants ont admis qu'ils accepteraient d'inclure des malades à l'exception de ceux qui avaient une réelle chance de régression tumorale sous traitement. Durant le temps de ces réflexions et des discussions stratégiques, 2 essais ont été publiés, rapportant des résultats en faveur de l'utilisation de l'ifn. Le groupe d'étude sur le cancer du rein du Medical Research Council en Grande-Bretagne a montré un gain limité mais significatif en matière de survie avec des doses 216

5 modérées d'ifn, par rapport à l'administration d'acétate de medroxyprogestérone [5]. Quelques mois plus tard, un groupe finlandais a montré qu'une combinaison d'ifn et de vinblastine permettait un gain de survie significatif par rapport à la vinblastine utilisée seule [9]. La sélection des patients est alors apparue comme l'aspect le plus problématique. Nous avons donc décidé d'utiliser les facteurs pronostiques identifiés par l'étude CRECY et de fonder notre stratégie thérapeutique sur cette sélection. Il a été admis que les malades de mauvais pronostic seraient exclus des futurs essais avec IL2 et IFN. Il s'agit des malades dont l'indice de performance est faible (indice de Karnofsky <80%) et du sous-groupe défini par l'étude CRECY comme ayant une probabilité de progression de plus de 70% malgré traitement (cf. page 5). Nous avons ensuite déterminé quels étaient les patients qui présentaient la plus forte probabilité de réponse au traitement selon les facteurs définis par l'étude CRECY; il s'agissait des malades présentant un seul site ou "organe" métastatique. Pour ceux-ci, soit 25% des patients inclus, la probabilité de régression tumorale objective (supérieure à 50% de la masse tumorale) sous traitement combiné par IL2 i.v. est de 37,5%. Dans ce groupe particulier nous comparons l'intérêt d'un traitement combiné avec IL2 i.v. et IFN à celui d'un traitement associant ces 2 cytokines par voie souscutanée (essai randomisé à 2 groupes). Le reste des patients, ceux qui ont plus d'un site envahi tout en conservant un bon état général, mais sans présenter tous les critères du groupe de mauvais pronostic, constituent le groupe de pronostic intermédiaire. Pour ces patients, l'intérêt des cytokines est vraiment discutable. Ils sont donc inclus dans un essai randomisé comparant l'administration de cytokines par voie souscutanée par rapport à un bras contrôle de traitement par acétate de medroxyprogestérone. Ces deux essais complémentaires sont menés en parallèle dans le cadre du programme PERCY qui regroupe 78 centres français. Ce programme d'évaluation qui a débuté en Janvier 2000 prévoit d'inclure 700 patients au total. CONCLUSIONS Le devenir des patients atteints de cancer du rein métastatique n'a pas évolué de façon spectaculaire en ce début de 21ème siècle. Toutefois, un pourcentage très faible d'entre eux peut aujourd'hui espérer obtenir une rémission importante et durable grâce aux traitements par IL2 et/ou IFN. Malheureusement, il est également vrai qu'aucun autre agent thérapeutique n'a apporté de résultats intéressants reproductibles dans ce type de tumeur jusqu'à présent. Il nous paraît donc important, à la lumière de notre expérience, de définir pour l'avenir les critères qui permettront de décider s'il est utile ou non de mettre en œuvre des traitements dont les effets secondaires sont sévères et altèrent la qualité de vie des patients. L'étude des facteurs pronostiques permet une meilleure sélection des patients et représente donc l'un des principaux outils dont nous disposons. L'élaboration de nouvelles stratégies thérapeutiques et la découverte de nouvelles molécules doivent représenter l'un des objectifs majeurs de la recherche dans ce domaine clinique. Remerciements Ce travail a bénéficié du soutien de l'association pour la Recherche contre le Cancer (ARC). REFERENCES 1. ATZPODIEN J., KORFER A., FRANKS C.R., POLIWODA H., KIRCHNER H. Home therapy with recombinant interleukin-2 and interferon-alpha 2b in advanced human malignancies. 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6 9. PYRHONEN S., SALMINEN E., RUUTU M., LEHTONEN T., NURMI M., TAMMELA T., JUUSELA H., RINTALA E., HIETA- NEN P., KELLOKUMPU-LEHTINEN P.L. Prospective randomized trial of interferon alfa-2a plus vinblastine versus vinblastine alone in patients with advanced renal cell cancer. J. Clin. Oncol., 1999, 17, RAVAUD A., AUDHUY B., GOMEZ F., ESCUDIER B., LESIMPLE T., CHEVREAU C., DOUILLARD J.Y., CATY A., GEOFFROIS L., FERRERO J.M., LINASSIER C., DREVON M., NEGRIER S. Subcutaneous interleukin-2, interferon alfa-2a, and continuous infusion of fluorouracil in metastatic renal cell carcinoma: a multicenter phase II trial. Groupe Francais d'immunotherapie. J. Clin. Oncol., 1998, 16, ROSENBERG S.A., LOTZE M.T., MUUL L.M., LEITMAN S., CHANG A.E., ETTINGHAUSEN S.E., MATORY Y.L., SKIBBER J.M., SHILONI E., VETTO J.T., et al. Observations on the systemic administration of autologous lymphokine-activated killer cells and recombinant interleukin-2 to patients with metastatic cancer. New Engl. J. 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Leur apport a été essentiellement de mettre en évidence l absence d intérêt de ces thérapeutiques chez bon nombre de patients présentant des facteurs pronostiques défavorables. Ils ont ainsi permis de mieux préciser les indications et les modes d administration pour permettre aux patients d en tirer les meilleurs bénéfices possibles. Malheureusement l ensemble de leurs travaux confirme que nous sommes loin d avoir une thérapeutique efficace et recommandée dans cette pathologie. En plus de leur apport original, ils se sont efforcés d évaluer le bien-fondé de certaines propositions thér ape utiques pa r des associations telles que l Interleukine, l Interféron et le 5-FU, mais ils n ont malheureusement pas pu, comme d autres, reproduire les résultats initiaux extraordinaires des promoteurs de la méthode. Leurs conclusions sont tout à fait éclairantes sur ce que peut atendre le clinicien en terme de bénéfice pour son patient de l immunothérapie dans le cancer du rein métastatique. SUMMARY Interleukin-2 and interferon in metastatic renal cancer. The French Immunotherapy Group experience. The authors re p o rt the experience of the investigators of the G roupe Français d Immunotherapie in the treatment of metastatic renal cancer by cytokines based on several clini - cal trials conducted successively between 1991 and This group initially conducted a large-scale randomized trial re p o rted in the New England Journal of Medicine in 1999, comparing three treatment regimens: intravenous interleu - kin-2, interferon alone and a combination of these two tre a t - ment modalities. The two cytokines demonstrated an additive effect allowing doubling of the response rate and the oneyear pro g re s s i o n - f ree survival. Unfort u n a t e l y, this effect was not maintained in the long term and no overall survival dif - f e rence was observed. Patients resistant to one of the two cytokines also failed to respond to the other cytokine admi - n i s t e red subsequently. A subgroup of patients was identified with a probability of pro g ression during treatment gre a t e r than 70% and a median survival of 6 months. These patients concomitantly presented initial metastases during the year following the diagnosis of renal cancer, involving several o rgans including the liver. Several subsequent trials testing the two cytokines by SC injec - tion provided poor results, with low response rates, even in com - bination with 5-fluorouracil. In the French experience, SC cyto - kine regimens are therefore fairly disappointing. These results were taken into account in the ongoing evaluation programme (Percy programme) based on patient selection as a function of prognostic factors. Key-Words: Kidney, cancer, metastases, Interferon, Interleukin

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