MINISTERE DE LA JEUNESSE, DE L'EDUCATION NATIONALE ET DE LA RECHERCHE. ECOLE PRATIQUE DES HAUTES ETUDES Science de la Vie et de la Terre MEMOIRE

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1 MINISTERE DE LA JEUNESSE, DE L'EDUCATION NATIONALE ET DE LA RECHERCHE ECOLE PRATIQUE DES HAUTES ETUDES Science de la Vie et de la Terre MEMOIRE Présenté par Aurélie CHALON Pour l obtention du diplôme de l Ecole Pratique des Hautes Etudes METALLOPROTEINASES MATRICIELLES ET LEURS INHIBITEURS ENDOGENES DANS DES ATTEINTES NEURO-INFLAMMATOIRES : EFFET DE L INTERFERON BETA SUR LEUR EXPRESSION Soutenu le 5 Février 2003 devant le jury suivant : Pr. Cordier G. Pr. Exbrayat JM. Pr. Confavreux C. Dr. Khrestchatisky M. Dr. Giraudon P. Président Rapporteur Examinateur Examinateur Examinateur Laboratoire de stage : INSERM unité U433 Neurobiologie Expérimentale et Physiopathologie Faculté Laennec 8, rue Guillaume Paradin LYON Cedex 8 Directeur de laboratoire : Dr MF Belin Responsable de stage : Dr P Giraudon Laboratoire EPHE : Reproduction et Développement des vertébrés Faculté Catholique de LYON 25, rue du Plat LYON Cedex 2 Responsable : Pr JM Exbrayat ECOLE PRATIQUE DES HAUTES ETUDES Science de la Vie et de la Terre METALLOPROTEINASES MATRICIELLES ET LEURS INHIBITEURS ENDOGENES DANS DES ATTEINTES NEURO-INFLAMMATOIRES : EFFET DE L INTERFERON BETA SUR LEUR EXPRESSION Aurélie CHALON 5 Février 2003 EPHE Banque de Monographies SVT 1

2 RESUME Dans des pathologies neuro-inflammatoires telles que la sclérose en plaques (SEP) ou la myélopathie associée à l infection par HTLV-1 (TSP/HAM), des lymphocytes T sont anormalement activés en réponse à une altération de la réponse immune. Résistants à l'apoptose et infiltrés dans le système nerveux central (SNC), ces lymphocytes T joueraient un rôle important dans le développement des lésions caractérisées par une destruction de la myéline et une perte axonale. Un des mécanismes supposés est un effet bystander via la libération par ces lymphocytes T infiltrés de molécules inflammatoires. Certaines d'entre elles, les cytokines et les métalloprotéinases (MMPs) sont suspectées de favoriser une amplification du processus inflammatoire par l activation des cellules résidentes, en particulier des astrocytes. Par ce biais, elles seraient impliquées dans la mort des oligodendrocytes et de leurs progéniteurs. Ainsi, les MMPs sont suspectées de participer activement à la physiopathogenèse d atteintes neuroinflammatoires. Prenant en compte cette hypothèse, nous avons évalué les taux de sécrétion des MMPs et de leurs inhibiteurs endogènes, les TIMPs, dans des conditions inflammatoires. Pour ces analyses, nous avons mis au point la zymographie permettant de détecter l'activité gélatinolytique de MMP-9 et MMP 2 et optimisé l utilisation des dosages ELISA de MMP 9, MMP-3, TIMP-1 et TIMP-2. La présence de MMP-9 et de TIMP-1 a été évaluée dans le LCR et le plasma de patients atteints de SEP ou de TSP/HAM. Nous montrons que le taux de MMP-9 est élevé dans ces atteintes inflammatoires. De ce fait, MMP-9 pourrait être un bio marqueur de l inflammation. Le taux de TIMP-1, inhibiteur de MMPs et facteur de croissance hématopoïétique, est augmenté en fonction de la charge virale dans le plasma de patients infectés par HTLV 1. L évaluation de TIMP-1 pourrait permettre, chez ces patients, un suivi de la prolifération lymphocytaire induite par l infection virale. L effet de traitement anti-inflammatoire visant à moduler l expression de ces protéases a été recherché. Les sécrétions des MMPs et TIMPs ont été analysées : 1) dans un modèle d'inflammation gliale dans lequel des astrocytes humains en culture sont traités simultanément par une cytokine proinflammatoire, le TNF-a, inducteur de MMPs et TIMPs, et par une cytokine anti-inflammatoire : IL-4, IL-10 ou IFN-b. Nous montrons que les sécrétions astrocytaires de MMP-9 et de MMP-3, augmentées dans un contexte pro-inflammatoire, sont réduites par les cytokines antiinflammatoires. L expression de TIMP 1 est amplifiée par ce traitement. Un traitement anti inflammatoire permet donc de rétablir la balance protéase/inhibiteur. 2) dans des sérums de patients atteints de SEP traités pendant un an par l IFN-b1a Rebif, puisque des travaux de la littérature ont rapporté que l IFN-b module le rapport TIMP-1/MMP-9 sérique, modulation associée à une amélioration des patients (IRM). Les taux sériques de MMP-9 et de TIMP-1 chez les patients atteints de SEP traités par l IFN-b ont été corrélés aux données cliniques : nous n avons pas pu établir de lien entre le rapport TIMP-1/MMP-9 et le devenir clinique des patients (amélioration ou détérioration de l état clinique, survenue de poussée). Cependant, nous montrons qu une diminution du rapport TIMP-1/MMP-9 est notable chez des patients développant des anticorps neutralisant l activité de l IFN-b. Nous émettons l hypothèse que la mesure de ce rapport pourrait nous renseigner sur l activité biologique de l IFN-b en périphérie, donc de définir les patients non-répondeurs au traitement par l IFN b et d ajuster leur traitement. MOTS CLES : Système nerveux central Inflammation TSP/HAM Sclérose en Plaques - Métalloprotéinase - Inhibiteur de métalloprotéinases cytokines Table des matières ABRÉVIATIONS 2 INTRODUCTION OBJECTIFS 4 ET RAPPELS BIBLIOGRAPHIQUES 7 I Le système nerveux central 8 I. 1 Les cellules constitutives du SNC 8 I Les neurones 8 I Les cellules gliales 8 I. 2 Les barrières isolant le SNC du reste de l organisme 9 I. 3 Communications entre le SNC et le système immunitaire 10 I Le passage de la barrière hémato-encéphalique (BHE) 10 II Le système immunitaire 11 II. 1 Les médiateurs de l immunité : les cytokines 12 II Historique 12 II Définition 12 EPHE Banque de Monographies SVT 2

3 II Classification des cytokines 12 II Rôle des Cytokines 13 II Cytokines et SNC 14 II. 2 Les métalloprotéinases matricielles : molécules effectrices des cytokines au sein du processus inflammatoire 14 II Structure des MMPs 15 II Régulation de l expression et de l activité des MMPs 15 II Relation Cytokines/MMPs 17 II Rôle physiologique et pathologique des MMPs 18 III Pathologies Neuro- Inflammatoires 18 III. 1 La sclérose en plaques (SEP) 18 III Historique et facteurs de prédisposition à la SEP 19 III Diagnostic 20 III Physiopathologie 21 III Traitement de la SEP 25 III. 2 La TSP/HAM 27 III Le rétrovirus humain HTLV-1 27 III Leucémies / Lymphomes à cellules T de l Adulte (ATL) 30 III La paraparésie spastique tropicale ou myélopathie associée à HTLV 1 (TSP/HAM) 31 BIBLIOGRAPHIE 36 Abréviations Ac Anticorps ADAM ADAMalysine ADN Acide DésoxyriboNucléique ADNc Acide DésoxyriboNucléique complémentaire Ag Antigène AP-1 Activation Protein -1 APMA p-aminophenylmercuric Acetate APS persulfate d'ammonium ATF Activating Transcription Factor ATL/ATLL Adult T-cell Leukemia Lymphoma BHE Barrière Hémato-Encéphalique CD Cluster de Différenciation CMH Complexe Majeur d'histocompatibilité CPA Cellule présentatrice de l'ag CREB CAMP Response Element Binding protein CTL Lymphocyte T Cytotoxique Dev Ast Cellules Dev de type astrocytaire EAE Encéphalomyélite Allergique Expérimentale EDSS Expanded Disability Status Score EDTA Ethylène diamine acide tétra-acetique ELISA Enzyme Linked Immuno-Sorbent Assay ESL-1 E-Selectin liguand 1 FITC Isothiocyanate de fluorescéine GABA Acide Gamma-AminoButyrique GFAP Protéine gliale fibrillaire acide GM-CSF Granulocyte Macrophage Colony Stimulating Factor HLA Human Leucocyte Antigen HTLV-1 Human T-cell Leukemia Virus-1 ICAM InterCellular Adhesion Molecule IFN Interféron IL Interleukine IRM Imagerie par résonance magnétique LCR Liquide Céphalo-Rachidien LFA Lymphocyte Function associated Antigen LT Lymphocyte T LTR Long Terminal Repeat MAG Myelin Associated Glycoprotein MBP Myelin Basic Protein EPHE Banque de Monographies SVT 3

4 MEC Matrice ExtraCellulaire MMP Métalloprotéinases matricielles MOG myelin-oligodendrocyte glycoprotein MT-MMP membrane type - matrix metalloproteinase MTT MéthylThiazol Tétrazolium = diméthylthiazodiphényltétrazolium NFkB Facteur nucléaire B des chaînes kappa des immunoglobulines NK Natural Killer NO oxyde de nitrite PAF Platelet Activating Factor PEA-3 Polyoma Enhancer A binding protein -3 PLP Protéine phospholipidique ProMMP Métalloprotéinase sous sa forme latente PSGL-1 P-Selectin glycoprotein 1 qsp Quantité suffisante pour SEP Sclérose En Plaques SNC Système Nerveux Central STAT Signal Transduction and Activation of Transcription TCR T Cell Receptor TEMED N,N,N',N'-tétramethyléthylène diamine TGF Transforming Growth factor Th1/2 T helper 1/2 TIMP Tissue Inhibitor of MetalloProteinases TNF Tumor Necrosis Factor TSP/HAM Tropical Spastic Paraparesis / HTLV-1 Associated Myelopathy VCAM Vascular Cell Adhesion Molecule VIH Virus de l Immunodéficience Humaine VLA Very Late Antigen Introduction et Objectifs Le système nerveux central (SNC) a longtemps été considéré comme un organe immuno privilégié du fait de la présence de la barrière hémato-encéphalique (BHE) qui l isole du reste de l organisme. Ce concept a été abandonné après l observation de la capacité des lymphocytes T activés (ie prolifératif, sécréteur de cytokines et de protéases) de traverser la BHE puis de circuler au sein du parenchyme cérébral afin d assumer leurs fonctions de surveillance immune. Néanmoins, ces lymphocytes T activés infiltrés sont rapidement éliminés par apoptose. Cependant ces cellules immunes ne sont pas toujours éliminées et peuvent être associées au développement d atteintes neuroinflammatoires telles que la sclérose en plaques (SEP) ou la myélopathie associée à l'infection par HTLV-1 (TSP/HAM), caractérisées par une destruction de la myéline et une perte axonale. Un infiltrat inflammatoire, constitué en partie de lymphocytes T activés, est visible au sein de ces lésions. Dans le cas de la TSP/HAM, les lymphocytes T infectés par le rétrovirus HTLV-1 sont activés en permanence. Pour la SEP, l'étiologie de la maladie reste inconnue, cependant une anomalie de la réponse immune semble favoriser la survie des lymphocytes T activés. Ainsi, ces deux pathologies ont comme cause initiale une perturbation de la réponse immune et une résistance des lymphocytes T activés infiltrés à l apoptose. La pathogénicité de ces cellules immunes est fortement suspectée dans ces deux pathologies bien que non démontrée. D'une part, la destruction de la myéline pourrait résulter d'une réponse immune spécifique. Des lymphocytes T autoréactifs (ie reconnaissent un antigène du soi, comme les protéines de la myéline), activés en périphérie, pourraient induire une démyélinisation en détruisant les oligodendrocytes, cellules myélinisantes du SNC. D'autre part, la démyélinisation découlerait d'une réponse immune non spécifique via la production par les lymphocytes T activés, de molécules inflammatoires telles que les cytokines pro-inflammatoires, chimiokines et métalloprotéinases matricielles (MMPs). En effet, les cytokines pro inflammatoires sont surexprimées au cours de l inflammation : le tumor necrosis factor (TNF) -a est suspecté posséder une action toxique directe sur les oligodendrocytes et leur progéniteurs ; l'interféron (IFN) -g, connu pour moduler l'expression du récepteur de mort Fas et de son ligand Fas Ligand (FasL), régulerait la susceptibilité des oligodendrocytes à une apoptose médiée par les cellules T. Les MMPs ont un rôle crucial. Effecteurs des cytokines, elles favoriseraient leur activité délétère en facilitant l'entrée des cellules immunes dans le SNC par l'ouverture de la BHE et en maturant par clivage protéique les récepteurs de mort et le TNF-a. Ces molécules inflammatoires activeraient ainsi les cellules résidentes du SNC, en particulier les astrocytes, permettant une amplification du processus inflammatoire intrathécal. Quel que soit le mécanisme physiopathologique mis en jeu, l oligodendrocyte est une cible privilégiée des cellules T infiltrées. La mort des oligodendrocytes matures myélinisants pourrait expliquer le processus de démyélinisation dans la SEP et la TSP/HAM tandis que la mort de leurs précurseurs aurait pour conséquence une incapacité à remyéliniser chez les patients atteints de ces pathologies. Enfin, les cellules immunes infiltrées pourraient également induire la dégénérescence des axones observée chez les patients atteints de SEP ou de TSP/HAM, observation qui fait actuellement considérer ces atteintes comme neuro-inflammatoires et neuro dégénératives. L objectif de ce travail est d étudier l'expression des MMPs et de leurs inhibiteurs endogènes, les TIMPs, dans la SEP et la TSP/HAM, EPHE Banque de Monographies SVT 4

5 et d évaluer l effet de traitement anti-inflammatoire sur ces expressions. Nous nous proposons d étudier plus particulièrement MMP 9 et son principal inhibiteur endogène, TIMP-1 en raison de leur forte expression et modulation au cours d'atteintes neuro-inflammatoires. Nous évaluerons, tout d abord, les sécrétions de MMP-9 et TIMP-1 chez des patients souffrant de SEP ou de TSP/HAM au niveau central (liquide céphalo-rachidien - LCR) et périphérique (plasma). Les taux de MMP-9 plasmatique et de TIMP-1 seront dosés par ELISA. La présence de MMP-9 dans le LCR des patients pourra être appréciée par zymographie, technique plus sensible que l'elisa. Cette approche nous permettra de visualiser, chez ces patients, la production de protéases généralement associée à une inflammation intracérébrale. Par ailleurs, afin de mettre en évidence une éventuelle modulation des MMPs et TIMPs par des médicaments anti-inflammatoires, nous établirons un modèle in vitro d'inflammation gliale. Des astrocytes, cellules fortement impliquées dans l'homéostasie du SNC et dans le processus inflammatoire, seront traités par une cytokine pro-inflammatoire, le TNF-a, inducteur de MMPs et de TIMPs. Une perturbation de la balance protéase/inhibiteur est attendue. L effet d un traitement simultané par les cytokines IL-4, IL-10 ou IFN-b sur les sécrétions des MMPs et TIMPs permettra d évaluer l effet de cytokines anti-inflammatoires sur la balance protéase/inhibiteur. Enfin, dans une optique de suivi thérapeutique de patients atteints de SEP et traités par l IFN-b1a Rebif, nous analyserons, au cours d une étude longitudinale, les effets de ce traitement sur le rapport TIMP-1/MMP-9. Rappels Bibliographiques I Le système nerveux central Le système nerveux central (SNC) comprend la moelle épinière, le tronc cérébral et le cerveau. Ce dernier est constitué du parenchyme cérébral et de ventricules, cavités contenant le liquide céphalo-rachidien (LCR). Les neurones et les cellules gliales sont les deux grands types cellulaires qui composent le parenchyme cérébral. I. 1 Les cellules constitutives du SNC I Les neurones Les neurones, responsables du stockage et de la transmission de l information, sont désignés selon leur morphologie (neurones pyramidaux, cellule étoilée, cellule de Purkinje,...), leur localisation et leur fonction (neurone excitateur ou inhibiteur). Ils ont la capacité de générer un signal électrique transmissible d un neurone à l autre au niveau d une synapse grâce à un neurotransmetteur (Exemple : glutamate, principal neurotransmetteur excitateur ou le GABA, principal neurotransmetteur inhibiteur) qui, libéré par le neurone présynaptique, va se lier sur des récepteurs spécifiques présents sur la membrane du neurone post-synaptique. I Les cellules gliales Les cellules gliales sont 10 fois plus nombreuses que les neurones. Elles sont réparties en différentes catégories cellulaires selon des critères morphologiques et fonctionnels. Ainsi, sont définis les astrocytes, les cellules microgliales, les oligodendrocytes et les épendymocytes. Au-delà de leur rôle de soutien, les cellules gliales participent au maintien de l intégrité du SNC ; leur rôle est d assurer le fonctionnement neuronal, que ce soit dans des situations physiologiques ou lors d agressions du SNC (infection virale par exemple). Les astrocytes représentent environ 50 % du nombre total des cellules du SNC. Ils sont à la fois présents dans la substance grise et la substance blanche. Un des marqueurs classiques des astrocytes est la protéine glio-fibrillaire acide ou GFAP (Eng and Shiurba, 1988) qui constitue les filaments intermédiaires des astrocytes matures. Ce sont des cellules qui présentent de multiples extensions cytoplasmiques, pouvant former des manchons vasculaires. Ils peuvent communiquer entre eux par des jonctions communicantes et sont également en contact étroit avec les neurones. Le rôle essentiel des astrocytes est la régulation de la composition du milieu extracellulaire par capture des neurotransmetteurs et du glucose. Par ailleurs, leur capacité à métaboliser ces composés en fait également des fournisseurs d'énergie pour les neurones. Les cellules microgliales sont des cellules de petite taille avec de nombreux prolongements fortement ramifiés. Elles sont localisées en abondance dans la substance grise. Contrairement aux autres cellules du SNC, elles sont issues de cellules embryonnaires de la crête neurale. Les cellules microgliales, de même que les astrocytes, participent aux processus immunitaires et inflammatoires dans le SNC : elles prolifèrent en cas de lésions, sont capables de phagocytose et sont présentatrices de l antigène aux lymphocytes T du système immunitaire. C est pourquoi, elles sont encore appelées les macrophages du SNC. Les oligodendrocytes sont de petites cellules rondes localisées dans la substance blanche entre les fibres nerveuses et dans la substance grise en association étroite avec les corps cellulaires des neurones. Ils sont responsables de la formation de la gaine de myéline autour de certains axones dans le SNC. Les cellules de Schwann assurent la même fonction dans le système nerveux périphérique. En outre, les oligodendrocytes participent avec les astrocytes au métabolisme des neurotransmetteurs (Cammer, 1990). Enfin, les épendymocytes forment un épithélium, l épendyme, qui borde les ventricules cérébraux. Ce sont des cellules cuboïdales. Au EPHE Banque de Monographies SVT 5

6 niveau des plexus choroïdes (épithélium différencié de l épendyme), les cellules épendymaires, hautement différenciées et spécialisées, sont polarisées avec un côté apical distinguable par la présence de nombreuses microvillosités et un pôle basolatéral, en contact avec le stroma, qui possède de multiples invaginations entre lesquelles se trouvent un grand nombre de mitochondries. La principale fonction des plexus choroïdes est la synthèse du LCR et la neuroprotection du SNC (Ghersi-Egea and Strazielle, 2001). I. 2 Les barrières isolant le SNC du reste de l organisme Les neurones nécessitent un environnement extracellulaire stable pour assurer leurs fonctions. Le parenchyme cérébral est isolé du compartiment liquidien dans lequel circule le sang par des barrières physiques et métaboliques qui permettent de réguler et de protéger le micro environnement cérébral contre un dérèglement de la concentration des composés du milieu extracellulaire ou contre l'intrusion de microorganismes étrangers. Ainsi, deux barrières principales sont distinguées : - la barrière hémato-encéphalique (BHE), à l interface entre le sang et le parenchyme cérébral, est constituée par les cellules endothéliales de la paroi des vaisseaux sanguins cérébraux reliées entre elles par des jonctions serrées. Cette paroi empêche le passage de macromolécules (notamment des protéines), limite celui des petites molécules et favorise celui des molécules essentielles au fonctionnement du SNC comme le glucose ou les acides aminés (pour revue voir Spector and Johansson, 1990). - les plexus choroïdes, à l interface entre le sang et le LCR, sont constitués de cellules épithéliales polarisées unies par des jonctions adhérentes composées de cadhérines et de jonctions serrées de type zonula occludens, ce qui limite le passage de nombreuses molécules entre les cellules (Strazielle and Ghersi-Egea, 2000). Le passage au travers des cellules est dépendant de la lipophilie et de la taille du composé mais aussi de la présence de protéines de transport spécifiques sur la surface cellulaire (Strazielle and Ghersi-Egea, 2000). De plus, une troisième interface existe entre le LCR et le tissu cérébral. Dans les ventricules, elle est constituée par l épendyme perméable. Au niveau sous arachnoïdien où l épendyme n est pas présent, cette interface est formée par la glia limitans. Elle est composée par des prolongements astrocytaires jointifs recouverts d une lame basale. I. 3 Communications entre le SNC et le système immunitaire De par la présence de ces barrières, le SNC a été pendant longtemps considéré comme un organe isolé du reste de l organisme. Par ailleurs, la faible expression des molécules du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH) de classe I et II a conduit à le supposer immunologiquement privilégié. Ces concepts ont été abandonnés lorsqu a été mise en évidence la présence de cellules immunes dans le LCR. Parallèlement, le système immunitaire, qui n affectait, ni n était affecté par aucun autre système physiologique, était considéré comme un système autonome. Or, lors de l infection d un individu, celui-ci présente divers symptômes (fièvre, tremblements, anorexie,...) mettant en jeu différents systèmes ou organes. Il apparaît donc que le système immunitaire est fortement lié à d autres systèmes physiologiques comme les systèmes neuroendocriniens (Besedovsky and del Rey, 1992) ou digestifs (Uehara et al., 1992). Des interactions cellulaires entre le SNC et le système immunitaire ont été suggérées. En effet, au cours d une inflammation du SNC, l infiltration dans le parenchyme cérébral et le LCR de lymphocytes T, de lymphocytes B et de nombreux macrophages, est corrélée à la présence de cellules microgliales activées (Plata-Salaman, 1991 ; Engelhardt et al., 2001). Cette hypothèse est renforcée par la mise en évidence dans le SNC de la présence de cytokines, molécules fortement impliquées dans le système immunitaire (Breder et al., 1988 ; Plata-Salaman et al., 1988), de chimiokines, molécules impliquées dans l attraction cellulaire, et de leurs récepteurs respectifs. I Le passage de la barrière hémato-encéphalique (BHE) Le passage des lymphocytes T dans le compartiment cérébral nécessite une migration à travers la BHE et tout d abord, leur activation en périphérie. Ce passage est cependant antigène indépendant. Plus connue, la migration transendothéliale (passage de barrière hémato-encéphalique) implique l interaction de molécules d adhérence cellulaires présentes à la surface des lymphocytes et des cellules de l'endothélium vasculaire, et dont l'expression est induite par des cytokines pro-inflammatoires (Hickey et al., 1991). Les lymphocytes circulants activés sont d'abord ralentis par l'action des sélectines, formant un lien faible avec les cellules endothéliales. Puis ils sont immobilisés sur les vaisseaux par l'interaction des molécules d'adhérence intercellulaire (ICAM-1) et vasculaire (VCAM-1) avec leurs récepteurs LFA-1 et VLA-4, associées aux lymphocytes. Enfin, la migration cellulaire se termine par la diapédèse des lymphocytes à travers la paroi endothéliale sous l'influence de facteurs chimiotactiques présents dans les cellules endothéliales et gliales périvasculaires (chimiokines, PAF, C5a) (Hartung et al., 1995). Ce phénomène est facilité par la sécrétion par les cellules endothéliales et les lymphocytes activés de métalloprotéinases (MMPs) qui sont suspectées perméabiliser la BHE (Rosenberg et al., 1992 ; Rosenberg et al., 1995). Au niveau des plexus choroïdes, il a été également rapporté la présence de molécules d adhérence au pôle apical des cellules épithéliales choroïdiennes au cours d une inflammation. Les mécanismes de pénétration des leucocytes dans le LCR ne sont pas encore connus. Néanmoins, les plexus choroïdes semblent être un des sites d entrée de lymphocytes T activés dans le SNC, comme lors de l infection par le virus de l immunodéficience humaine (VIH-1) (Chen et al., 2000). Ceci suggère que des lymphocytes T autoréactifs EPHE Banque de Monographies SVT 6

7 dirigés contre la myéline, pourraient emprunter cette même voie, atteindre le SNC et provoquer des atteintes neuro-démyélinisantes (Engelhardt et al., 2001). II Le système immunitaire Le système immunitaire a pour rôle de défendre un organisme contre l agression d un élément étranger ou devenu étranger en l éliminant, et de favoriser la réparation des tissus puis leur guérison. Le maintien de l'intégrité de l'organisme face à un élément étranger est le résultat de l'interaction entre deux systèmes immunitaires : le système immunitaire inné et le système immunitaire spécifique. Tous deux font intervenir des cellules, issues du système hématopoïétique, ayant un caractère de cellule circulante (dans le sang, le liquide interstitiel, la lymphe canalisée), une aptitude à se déformer et à traverser les parois des capillaires (phénomènes de diapédèse), et possédant à leur surface des glycoprotéines spécifiques (molécules de CMH de classe I et II). Elles sont classées selon leur filiation et leur état de différenciation. Ainsi, on distingue les polynucléaires (neutrophiles, granulocytes, éosinophiles), les monocytes et macrophages, les cellules dendritiques, les cellules de Langerhans, les cellules Killer (K) et Natural Killer (NK), les lymphocytes T et B, et les plasmocytes. Le système immunitaire inné est caractérisé par une identification non spécifique de l'antigène par les phagocytes (neutrophiles et monocytes), les macrophages, les cellules dendritiques et/ou les cellules NK. Lorsque l'antigène est détecté et apprêté par ces cellules, il est présenté aux lymphocytes T et B. La reconnaissance de l antigène et l interaction entre des molécules du CMH et des récepteurs lymphocytaires vont permettre l'activation des cellules de l'immunité spécifique dont notamment la maturation des lymphocytes T CD4+ naïfs en lymphocytes T auxiliaires, et leur expansion clonale. Par ailleurs, cette communication entre les différentes catégories de cellules qui composent les systèmes immunitaires inné et spécifique fait intervenir des médiateurs cellulaires : les cytokines. II. 1 Les médiateurs de l immunité : les cytokines II Historique La connaissance du premier médiateur cellulaire a été mise en évidence lors d expérience dans laquelle la migration de polynucléaires neutrophiles et de macrophages était inhibée en présence de tissus sensibilisés à la tuberculine ou de lymphocytes activés. Ceci suggère que des facteurs solubles produits par ces cellules actives, pouvaient médier des effets biologiques. Depuis, de nombreuses études ont cherché à caractériser l action biologique de ces substances solubles appelées cytokines. II Définition Les cytokines, d abord identifiées dans le système immunitaire, participent généralement à des processus de défense de l organisme et de réparation. Ce sont des (glyco) protéines non immunoglobuliniques de faible poids moléculaire qui permettent une communication bidirectionnelle entre les cellules. Ces molécules régulent les fonctions de survie, de croissance, de différenciation et modifient l expression de gènes et l action de cellules cibles par l intermédiaire de récepteurs de haute affinité. Elles agissent de façon auto- ou para-crine, pleïotropique (action sur différents types cellulaires) et redondante (plusieurs cytokines peuvent induire une même réponse cellulaire). Elles sont généralement induites, suite à un stimulus, et produites de façon transitoire par les cellules immunitaires, les cellules mésenchymateuses (fibroblastes, ) et, dans le SNC, par les neurones et les cellules gliales (oligodendrocyte, astrocyte et microglie). Leur action peut être régulée grâce à la présence de récepteurs solubles, issus par clivage de récepteurs membranaires, qui agissent en tant que réservoir ou inhibiteur. II Classification des cytokines Suite à l observation, dans diverses maladies infectieuses, de signes cliniques et pathologiques différents et polarisés (forte réaction d hypersensibilité retardée avec un faible taux d anticorps ou fort taux d anticorps et une faible réaction d hypersensibilité retardée), une dichotomie de la nature de la réaction immune spécifique a été mise en évidence. Ainsi, on différencie la réponse humorale favorisant la production d'anticorps et la réponse cellulaire ayant une action cytotoxique. De par l implication des lymphocytes T auxiliaires dans l'initiation des réactions immunitaires spécifiques cellulaire et humorale, il a été montré l existence de deux populations de ces lymphocytes T distinctes favorisant soit la phagocytose et une réaction cellulaire contre les agents infectieux (population Th1), soit une réaction d'hypersensibilité immédiate médiée par la dégranulation des mastocytes et une activation des éosinophiles (population Th2). L'identification de ces deux entités de lymphocytes T est basée sur leurs profils de production de cytokines (Mosmann et al., 1986). Depuis, les cytokines sont classées en deux groupes : - les cytokines pro-inflammatoires sécrétées par les cellules de type Th1 : Interleukine-1 (IL-1) a/b, IL-2, Interféron (IFN)-g, Tumor Necrosis Factor (TNF)- a/b. - les cytokines anti-inflammatoires sécrétées par les cellules de type Th2 : IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13, Transforming Growth Factor (TGF)-b, IFN-b. II Rôle des Cytokines (pour revue voir Abbas et al., 1996) EPHE Banque de Monographies SVT 7

8 Les cytokines sont fortement impliquées dans la communication, l'activation et la différenciation des cellules immunes. L'IL-2, notamment, est indispensable à la multiplication clonale des cellules immunitaires après leur stimulation par un antigène. En effet, sécrétée en réaction à une reconnaissance antigénique, elle se lie, de façon autocrine, sur son récepteur dont l expression est également augmentée, et entraîne la cellule dans une boucle de multiplication clonale. Par ailleurs, les cytokines sont fortement impliquées dans la différenciation des lymphocytes T auxiliaires (Th1 ou Th2). En effet, provenant d un seul lymphocyte T naïf, la différenciation des LT auxiliaires est influencée par l environnement et la manière dont ce précurseur a été stimulé. Ainsi, le lymphocyte T naïf est mature lorsqu il produit de l IL-2 suite à un premier contact avec un antigène. Sous l influence de l IL-12 ou de l IFN-g, permettant l activation du facteur de transcription Stat 4, le LT naïf activé va se différencier vers un profil Th1. De même, grâce à l IL-4 qui active Stat 6, il tendra vers le sous-type Th2. Selon les cytokines qu'ils produisent, les LT auxiliaires (Th1 ou Th2) enclenchent une réponse immunitaire différente. Les cytokines de type Th1 induisent une immunité cellulaire et les cytokines de type Th2 entraînent une immunité humorale. En effet, les cytokines Th1 induisent l expression de molécules d adhérence et de certaines métalloprotéinases (MMPs) facilitant ainsi le recrutement d autres cellules immunes sur le site inflammatoire. Par ailleurs, elles activent les macrophages et stimulent la production d IgG afin de faciliter l opsonisation et la phagocytose des particules étrangères. Les lymphocytes T de type Th1 sécrétant ces cytokines acquièrent une capacité cytolytique et favorisent la différenciation de lymphocytes T CD8+ en cellules cytotoxiques actives. C est pourquoi, les cytokines pro-inflammatoires ou de type Th1, souvent associées aux lésions tissulaires et à l inflammation, favorisent la mise en place d un processus d inflammation chronique médié par une réaction d hypersensibilité retardée. Parallèlement, les cytokines de type Th2 sont nécessaires à la maturation des lymphocytes B en plasmocytes (Olsson, 1994), aux réactions IgE dépendantes médiées par les mastocytes et à l activation des éosinophiles. Ainsi, ces cytokines sont préférentiellement impliquées dans les réponses d hypersensibilité immédiate (réaction atopique). Par ailleurs, elles permettent une diminution du processus inflammatoire par un effet antagoniste des cytokines pro-inflammatoires. Il est donc possible que la fonction physiologique première des cytokines de type Th2 n implique pas la notion d effecteur mais de régulateur de la réponse immune de type Th1. II Cytokines et SNC (pour revue voir Szelenyi, 2001) La présence de cytokines fonctionnelles et de leurs récepteurs dans le SNC a été mise en évidence pour la première fois par Breder et Plata-Salamon qui ont démontré dans le cerveau l activité biologique et l immunoréactivité des cytokines pro-inflammatoires IL-1b et TNF-a (Breder et al., 1988; Plata-Salaman et al., 1988). Par la suite, des travaux ont montré que les cellules nerveuses (neurone, astrocyte, oligodendrocyte et microglie) étaient capables d'exprimer les messagers, les protéines, ou les récepteurs des cytokines à l'état basal. Les cytokines sont impliquées dans le système immunitaire mais également dans divers processus physiologiques ou pathologiques dans les systèmes nerveux central et périphérique. Elles peuvent activer des cellules résidentes du SNC (astrocyte et microglie) qui pourront sécréter à leur tour des cytokines (Burger and Dayer, 1995). Parallèlement, elles modulent la différenciation et la survie des cellules nerveuses. Cependant, les interactions entre système immunitaire et système nerveux peuvent être bidirectionnelles. En effet, la balance cytokinique (Th1 versus Th2) peut être à son tour modulée par l action de neurotransmetteurs ou neuropeptides, produits par les neurones (pour revue voir (Szelenyi, 2001)). Ainsi, ces systèmes sont étroitement liés (del Rey et al., 1981; Elenkov et al., 2000). Physiologiquement, l expression des différentes cytokines dans le SNC est strictement régulée. Mais dans des conditions pathologiques, leur expression peut être temporellement et spatialement modifiée comme après une ischémie où l'on observe une augmentation de TGF-b1 dans les neurones de l hippocampe (Zhu et al., 2000). II. 2 Les métalloprotéinases matricielles : molécules effectrices des cytokines au sein du processus inflammatoire Une des cibles moléculaires des cytokines est constituée par la famille des métalloprotéinases dont elles régulent, pour certaines d'entre elles, l expression et la maturation. Les métalloprotéinases, de la famille des matrixines, comprennent les métalloprotéinases matricielles (MMPs) et les adamalysines (ADAM). Ce sont des endopeptidases zinc dépendantes dont les substrats sont principalement des composants de la matrice extracellulaires (MEC) (Woessner, 1994). Elles participent donc aux mouvements cellulaires (migration, plasticité des prolongements cytoplasmiques), à la survie/prolifération et à la morphologies des cellules (Vu and Werb, 2000). Elles sont également impliquées dans la maturation de certaines cytokines et de nombreux récepteurs membranaires par clivage protéolytique (Vu and Werb, 2000). Elles pourraient donc jouer un rôle dans la régulation de la signalisation cellulaire, notamment via les cytokines. II Structure des MMPs Au nombre de 28, les MMPs sont classées en 5 groupes selon leur structure et leur propriété enzymatique. On distingue ainsi les collagénases qui clivent préférentiellement les molécules à triple hélice de collagènes, les gélatinases qui dégradent la gélatine, les stromélysines, les MMPs liées à la membrane (MT-MMPs) et les autres MMPs. Les MMPs présentent des domaines de séquences communs : - un peptide signal qui permet de cibler la sécrétion, - un propeptide (environ 80 aa) dont le clivage est nécessaire pour l activation, EPHE Banque de Monographies SVT 8

9 - un domaine catalytique (environ 170 aa) contenant un motif hautement conservé (HexGHxxGxxHS/T) qui permet la liaison à un atome de zinc via les 3 histidines, - un domaine carboxylique (environ 120 aa) ayant une forte homologie avec des motifs hémopexine et vitronectine. Ce domaine, absent chez MMP-7 et MMP-26, confère une spécificité de substrat. Par ailleurs, certaines MMPs présentent des sites additionnels : les gélatinases possèdent au niveau de leur site catalytique trois motifs fibronectine permettant la liaison de la gélatine. Les MT-MMPs, métalloprotéinases membranaires, ont un domaine de liaison à la membrane inséré dans la région C terminale qui leur confère une fonction de récepteur pour d autres MMPs (Ex : MT1-MMP et ProMMP-2 via TIMP-2). Au niveau de la séquence génomique, cette structure en domaine est déjà observable. Ainsi, les exons 1 à 5 codent pour le propeptide et le domaine catalytique, les exons 6 à 10 pour le domaine carboxylique. On retrouve également les exons additionnels pour les MMP-2 et -9 et les MT-MMPs (Kleiner and Stetler-Stevenson, 1993). II Régulation de l expression et de l activité des MMPs Le contrôle de l expression et de l activité enzymatique des MMPs s établit à 3 niveaux : II Régulation de la transcription des gènes La plupart des MMPs ne sont pas exprimées constitutivement dans le tissu en conditions physiologiques ou bien le sont à des taux indétectables par les méthodes de détection actuelles. L induction et la suppression de leur transcription nécessitent, respectivement, la présence d effecteurs (cytokines pro-inflammatoires, facteurs de croissance, interactions cellules-matrice et cellule cellule, ou transformation cellulaire oncogénique) et de suppresseurs (TGF-b, acide rétinoïque, glucocorticoïdes ) (Nagase, 1996). Le contrôle de cette expression s effectue via la région promotrice du gène située en aval de la région codante. Elle peut présenter des sites spécifiques comme AP-1 (Activation protein-1), PEA-3 (Polyoma Enhancer A binding protein 3) ou NFkB (Nuclear Factor-kappaB) qui permettent la fixation de facteur de transcription. Puisque son promoteur génique ne possède ni site AP-1 ni boîte TATA, seule MMP-2 aurait une expression constitutive. II Régulation de l activation enzymatique Hormis quelques membres (stromélysine-3 (MMP-11) et MT1-MMP) activés dans l appareil de Golgi par des furines, de nombreuses MMPs sont sécrétées sous forme de zymogènes inactifs (proenzyme). Une liaison entre un résidu cystéine contenu dans la séquence du propeptide (PRCGxPDV) et l atome de zinc associé au site catalytique (Van Wart and Birkedal-Hansen, 1990; Becker et al., 1995) permet le maintien de la latence de la prommp par un masquage du site enzymatique. Le mécanisme d activation requiert donc la destruction de cette interaction. Le clivage du propeptide est souvent réalisé dans un second temps par les MMPs elles-mêmes ou d autres protéases comme le système plasmine plasminogène. In vivo, les prommps sont activées par des protéinases tissulaire ou plasmatique. In vitro, l activation des MMPs peut être reproduite par des protéinases (trypsine, plasmine) ou des agents non protéolytiques réagissant avec la liaison S-H comme des composés mercuriels (p aminophenylmercuric acetate ou APMA), des réactions oxygénées ou des dénaturants (SDS). II Régulation de l activité enzymatique par des inhibiteurs endogènes : les TIMPs L activité des MMPs est inhibée de façon non spécifique, in vitro, par des agents chélateurs (EDTA) ou des inhibiteurs synthétiques (hydroxamates, batimasta) et in vivo par l a2 macroglobuline. In vivo, les principaux inhibiteurs spécifiques endogènes des MMPs sont les TIMPs, Tissue Inhibitor of metalloproteinases. A ce jour, 4 membres ont été identifiés, TIMP-1 à TIMP-4. L expression de TIMP-1 et TIMP-3 peut être induite par des facteurs comme les cytokines alors que TIMP-2 est constitutivement exprimé (Leco et al., 1994; Wick et al., 1994; Sun et al., 1995). Par ailleurs, TIMP-1, -2 et -4 sont des protéines solubles sécrétées, contrairement à TIMP-3 qui est insoluble et associé à la matrice extracellulaire (Leco et al., 1994). Ces 4 membres présentent des homologies de structure et en particulier 12 résidus cystéine conservés qui permettent la formation de deux domaines contenant chacun trois boucles internes (Williamson et al., 1990). Deux liaisons entre TIMP et MMP sont possibles : la première, au niveau du site catalytique des MMPs, permet d inhiber leur activité (Willenbrock and Murphy, 1994) ; la seconde s établit via le domaine C terminal des prommps et participe à la régulation de leur activation (Murphy et al., 1992; Sato et al., 1994; Strongin et al., 1995). Ainsi, Sato et col. (Sato et al., 1994) démontre que l activation de prommp 2 est effectuée via MT1 MMP et la formation du complexe TIMP-2/MT1-MMP. En effet, TIMP-2 se complexe avec MT1-MMP en l inhibant et se lie également via son domaine C terminal au domaine hémopexine de prommp 2. Cette dernière peut alors être activée par une seconde molécule de MT1-MMP. Ainsi, en raison de leur capacité à inhiber les MMPs, les TIMPs participent à l inhibition de l invasion cellulaire, de la tumorigenèse, de la formation de métastases, de l angiogenèse (Bafetti et al., 1998) et de la plasticité synaptique (Rivera et al., 1997). Parallèlement, les TIMPs présentent des activités biologiques indépendantes de l activité d inhibition des MMPs (Hayakawa et al., 1994; Chesler et al., 1995). Des études récentes ont montré que TIMP-3 est inducteur de l apoptose de cellules de mélanome humain ou de carcinome de colon (Smith et al., 1997; Ahonen et al., 1998). TIMP-1 et TIMP-2 présentent des propriétés de facteur de croissance pour de nombreux types cellulaires. EPHE Banque de Monographies SVT 9

10 Enfin, TIMP-1 possède une fonction anti-apoptotique envers les Lymphocytes B (Guedez et al., 1998; Guedez et al., 1998; Gaudin et al., 2000). II Relation Cytokines/MMPs Comme il a été décrit auparavant, les cytokines ou les facteurs de croissance peuvent réguler l expression des MMPs et ainsi favoriser l obtention d enzymes matricielles actives. Mais les cytokines et leurs récepteurs peuvent aussi être des substrats pour les MMPs actives. Par exemple, la cytokine pro-inflammatoire, IL-1b peut être clivée et ainsi devenir inactive par MMP-1, -2, 3 et-9 (Ito et al., 1996). Ceci suggère l'existence d'une boucle de régulation : IL-1b stimule les cellules du tissu connectif pour produire des MMPs et les MMPs activées régulent négativement l'activité d'il-1b. Ceci est également rapporté pour le TNF-a (Gearing et al., 1994). Par ailleurs, des protéines matricielles agissant comme réservoir permettent, lors de leur dégradation, la libération de facteurs de croissance tels que le TGF-b séquestré dans le milieu extracellulaire par la décorine (Imai et al., 1997). Enfin, par l action des MMPs, certaines cytokines liées à la membrane, des récepteurs et des molécules d adhérence peuvent être libérés de la surface cellulaire. Ceci induit une régulation des signaux au niveau de la surface cellulaire par perte des récepteurs mais aussi un élargissement de l influence d une molécule par relargage de la forme active soluble. Les conséquences de ces phénomènes dépendent de la molécule clivée. Ainsi, le clivage de la molécule FasL, ligand du récepteur de mort cellulaire par MMP-7, réduit la capacité d induire l apoptose (Fingleton et al., 2001). Celui du récepteur au TNF-a permet d inhiber le TNF-a soluble et ses effets. II Rôle physiologique et pathologique des MMPs Les rôles variés des MMPs impliquent divers processus physiologiques dans lesquels synthèse et dégradation des protéines matricielles sont étroitement contrôlées comme lors du développement, des cycles menstruels, de la cicatrisation, de l angiogenèse. Lors d une dérégulation de ce contrôle, les MMPs peuvent induire des processus pathologiques par : 1) une dégradation tissulaire excessive qui permet de générer ou démasquer des peptides immunogènes issus de protéines du soi et favoriser l apparition de maladies auto-immunes. 2) un défaut de signalisation cellulaire par clivage de récepteurs membranaires comme lors de cancer. 3) une infiltration de cellules immunes actives dans un tissu grâce à leur capacité à dégrader les constituants de la lame basale, comme lors du passage des cellules endothéliales de la barrière hémato-encéphalique (barrière sang/snc) (Mun-Bryce and Rosenberg, 1998; Sporer et al., 2000) et des plexus choroïdes (barrière sang/lcr) (Lassmann et al., 1994). Ainsi, produites en excès par les cellules gliales et les neurones en cas d agression (traumatisme, infection, ), les MMPs pourraient être des molécules clé dans des maladies inflammatoires et particulièrement neuro-inflammatoires. III Pathologies Neuro-Inflammatoires Dans la plupart des atteintes neuro-inflammatoires d étiologie immune ou infectieuse (SEP, encéphalite virale...), la réponse inflammatoire est caractérisée par une inflammation médiée par les lymphocytes T et les macrophages infiltrés, associée à une activation microgliale. Nous nous sommes intéressés à deux pathologies neuro-inflammatoires : la sclérose en plaque (SEP) et la myélopathie associée à l infection par le rétrovirus HTLV-1, une paraparésie tropicale (TSP/HAM). Toutes deux sont des atteintes démyélinisantes. La première est d étiologie encore inconnue bien qu une infection virale ou bactérienne soit suspectée comme l un des inducteurs. La seconde est associée à une infection rétro-virale persistante du SNC. III. 1 La sclérose en plaques (SEP) La sclérose en plaques (SEP) est une maladie démyélinisante inflammatoire chronique qui atteint de façon sélective la myéline et les axones du SNC. Elle touche préférentiellement les jeunes adultes, surtout entre 20 et 50 ans, en Amérique du nord avec une prévalence de 60 individus pour (Kurtzke, 1980), et au nord de l Europe (50 individus pour en France (Kurtzke and Delasnerie-Laupretre, 1996)). III Historique et facteurs de prédisposition à la SEP Dès 1835, Jean Cruveilhier fait pour la première fois la description de multiples petites lésions dans la substance blanche du cerveau et de la moelle épinière. Il nomme cette affection sclérose en plaques (SEP). Par la suite, Charcot décrit l évolution des symptômes très divers dus à la variation de localisation des plaques de démyélinisation : problème d acuité visuelle, engourdissement, perte d équilibre, fatigue extrême, tremblement et même paralysie. Dès la fin du 19 ème siècle, la description clinique, l anatomie pathologie et l épidémiologie de la SEP étaient bien connues. Par contre, encore aujourd hui, l étiologie de cette maladie reste une énigme. Toutefois, elle semble résulter d une activation incontrôlée et inexpliquée du système immunitaire provenant d une altération des cellules du SNC et provoquant une démyélinisation et des lésions axonales. D après les études épidémiologiques (Sadovnick and Ebers, 1993), certains facteurs environnementaux et génétiques comme le système HLA prédisposent à cette maladie. La SEP est donc une maladie d étiologie multifactorielle. EPHE Banque de Monographies SVT 10

11 III Facteurs environnementaux La prévalence de la maladie augmente géographiquement selon la latitude au nord et au sud de l équateur. En effet, le 45ème parallèle semble être une limite de la SEP. En outre, le développement de la SEP dans des populations ayant migré dans des régions où la prévalence de la maladie est moindre, a montré que l exposition à un facteur environnemental avant l âge de 15 ans est nécessaire au déclenchement de la maladie (Skegg, 1991). Ceci suggère que la prévalence de la SEP est liée à des facteurs comme le climat, l'hygiène, l'alimentation ou encore, à un ou plusieurs agents infectieux (Lauer, 1997). L'étude de Kurtze (Kurtzke and Hyllested, 1979) des îles Féroé corrobore cette dernière hypothèse. En effet, avant la deuxième guerre mondiale, aucun cas de SEP n'avait été signalé sur ces îles. Puis, suite à l'occupation anglaise, la prévalence de la maladie n'a cessé d'augmenter de 1941 à Il est par conséquent pensable que les troupes britanniques ont introduit dans ces archipels un agent infectieux persistant d où l'apparition tardive de la maladie. Bien que l'implication des virus dans la SEP demeure très plausible (voir p26), les études qui rapportent l'association de ceux-ci à la maladie restent discutées. III Facteurs génétiques Une prédisposition familiale est remarquable dans la SEP : jusqu à 23 % des malades ont un membre de leur famille souffrant de la même affection (Sadovnick et al., 1988). Chez les habitants de souche caucasienne de l Europe et d Amérique du nord, on retrouve une association entre la prédisposition à développer une SEP et le gène du complexe majeur d histocompatibilité (CMH) de classe II de type HLA-DR2. Par ailleurs, la prépondérance féminine de la SEP a été corrélée à la présence plus fréquente de cet allèle chez les femmes (Duquette et al., 1992). III Diagnostic Le diagnostic initial de la maladie a longtemps été délicat. Il repose sur l étude clinique pour la validation de deux critères majeurs : la dissémination des lésions dans le temps (présence d au moins deux épisodes neurologiques séparés par un intervalle d un mois) et dans l espace (au moins deux localisations anatomiques distinctes) (Schumacher et al., 1965). Ce diagnostic est facilité par l imagerie par résonance magnétique (IRM) et l analyse cytologique et biochimique du LCR. Poser, en 1983, a ainsi pu établir des critères de diagnostic de la maladie en relation avec l état clinique et paraclinique du patient (Poser et al., 1983) : - SEP cliniquement certaine : dissémination des lésions dans le temps et l espace. - SEP biologiquement certaine : LCR inflammatoire (ie présence de cellules immunes) et dissémination des lésions dans le temps ou dans l espace. - SEP cliniquement probable : dissémination des lésions dans le temps, seule, ou dissémination des lésions dans l espace, seule. - SEP biologiquement probable : LCR seul évocateur - SEP suspectée : autres cas Cette maladie neurologique évolue par poussées (symptômes et/ou signes neurologiques) avec des phases de rémission pouvant varier de quelques mois à plusieurs années. On distingue trois types évolutifs de la SEP : - Forme rémittente : apparition d'une ou de plusieurs poussées plus ou moins rapprochées. Cette forme de SEP est bénigne lorsqu'elle est pronostiquée chez des personnes jeunes (Visscher et al., 1984; Thompson et al., 1986). Elle touche 10 % des patients atteints de SEP d'après Weinshenker (Weinshenker et al., 1989). - Forme immédiate progressive : la maladie évolue de façon constante chez un même individu, mais d'un patient à l'autre, la progression peut être plus ou moins rapide. - Forme rémittente progressive : la progression de la maladie peut survenir très tardivement après son diagnostic (habituellement après 10 ans d'évolution) avec éventuellement des poussées surajoutées. Ces différentes formes de SEP pourraient présager différents processus de développement de la maladie. Anatomopathologie Selon les différentes formes de SEP, de larges plaques de démyélinisation sont distribuées dans la substance blanche périventriculaire et subcorticale, au niveau du nerf optique et des chiasma, dans le cervelet, le tronc cérébral et la moelle épinière (Lassmann et al., 1994). Histologiquement, l analyse des lésions de SEP montre des infiltrats inflammatoires (lymphocytes T CD4+ et CD8+ et macrophages) dans le parenchyme cérébral (Kwon and Prineas, 1994) ainsi que l activation des astrocytes et de la microglie. Selon le matériel utilisé (biopsie ou prélèvements post mortem) et les critères retenus (présence de cellules inflammatoires, activation des cellules gliales, perte axonale, coloration de la myéline, paramètres immunologiques), différentes classifications de ces lésions ont été décrites. Un consensus a été établi, il dénombre 5 stades de lésions (pour revue voir van der Valk and De Groot, 2000) : - lésion préactive : caractérisée par des anomalies discrètes de la substance blanche avec des cellules microgliales fortement HLA-DR+ et CD45+ et l'infiltration de quelques cellules inflammatoires périvasculaires mais sans démyélinisation. - lésion active démyélinisée caractérisée par la présence de macrophages ou d'inclusions MBP-positives - lésion active mais non démyélinisée - lésion chronique active caractérisée par une hypocellularité au centre et une hypercellularité sur le pourtour. - lésion chronique inactive définie comme une lésion hypocellulaire. EPHE Banque de Monographies SVT 11

12 Par ailleurs, l'analyse de l IRM des patients atteints de SEP montre une association entre les lésions actives et l altération de la BHE (Kermode et al., 1990; McDonald et al., 1992) (ie visualisation d un œdème car lecture de l eau). Une perte axonale de degré variable est également observée : de 10 à 20 % dans les stades précoces à plus de 80% dans les stades tardifs (Lassmann et al., 1994; Trapp et al., 1998). Ces observations expliqueraient l atrophie cérébrale et la dilatation des ventricules de ces patients (Lassmann et al., 1994; Losseff et al., 1996). Ces dernières données justifient que la SEP est actuellement considérée comme une atteinte à la fois neuro-inflammatoire et neurodégénérative. III Physiopathologie La SEP est caractérisée par une réponse inflammatoire souvent auto-immune. En effet, dans le LCR de patients en phase aiguë de la maladie, on détecte une inflammation caractérisée par une augmentation du taux de protéines et la présence de lymphocytes T. Dans la majorité des cas, une synthèse d immunoglobulines de type IgG avec un profil oligoclonal à l immunoélectrophorèse est également observée. L analyse de ces anticorps ainsi que celle des lymphocytes T infiltrés révèle une autoréactivité à plusieurs antigènes dirigés contre des constituants de la myéline (Myelin-associated glycoprotein (MAG), Myelin-oligodendrocyte glycoprotein (MOG), Myelin-basic protein (MBP), Proteolipid protein (PLP)) (Steinman, 1995; Garren et al., 1998). Par ailleurs, on retrouve, au niveau des plaques, la présence d'astrocytes et de cellules microgliales activés. L'expression de cytokines pro-inflammatoires (TNF-a, IFN-g) est détectée dans ces mêmes cellules et les cellules immunes infiltrées (Selmaj et al., 1991). L'ensemble de ces observations a conduit à considérer la SEP comme une maladie auto-immune de type Th1 (Olsson, 1994; Horiuchi et al., 2000) c'est à dire associée à la présence dans le SNC d'une population particulière de lymphocytes T favorisant l'action cytotoxique, et sécrétant des molécules pro-inflammatoires délétères pour les cellules constitutives du SNC (cytokines, FasL, monoxyde d'azote, radicaux libres...). Dans le sérum des patients atteints de SEP, des concentrations augmentées des molécules d adhérence cellulaires circulantes (ICAM- 1, VCAM-1) (Cannella and Raine, 1995; Hartung et al., 1995; Bo et al., 1996) ainsi que de MMP-9 (Lichtinghagen et al., 1999; Waubant et al., 1999) ont été rapportées. III Modèle de l encéphalomyélite allergique expérimentale (EAE) L'hypothèse d'un désordre du système immunitaire dans la physiopathogénie de la SEP est renforcée par l'existence d'un modèle animal de maladie démyélinisante autoimmune, l encéphalomyélite allergique expérimentale (EAE), mimant, en partie, la SEP. L EAE est induite chez la souris, le rat ou le singe par l'injection sous-cutanée de la protéine basique de la myéline (MBP) avec l'adjuvent complet de Freund (Pettinelli and McFarlin, 1981). Une à trois semaines plus tard, l'animal développe une encéphalomyélite aiguë et monophasique. Des variants de ce modèle sont obtenus en utilisant d'autres protéines de la myéline (MOG, PLP), en modifiant le mode d'inoculation et l'animal d'étude (différents systèmes CMH). L'EAE peut également être induite par transfert passif de lymphocytes T activés, issus d un animal immunisé contre ces mêmes antigènes, à un autre animal syngénique (Ben-Nun et al., 1981). Le rôle essentiel des lymphocytes T autoréactifs est démontré par le fait que l EAE ne peut se développer chez des animaux athymiques. Les clones de lymphocytes T autoréactifs issus des animaux immunisés contre MBP, MOG et PLP sécrètent des cytokines de type TH1 (IFN-g, TNF-a) (Ando et al., 1989). L étude de ces modèles a permis de proposer plusieurs mécanismes physiopathologiques pour la SEP. III Mécanismes physiopathologiques proposés pour la SEP D après les modèles d EAE et selon les critères de Witebsky et Rose (Rose and Bona, 1993), un processus d'auto-immunité est envisagé pour la physiopathologie de la SEP. Induction d une auto-antigénicité La phase d'induction de la SEP, étape encore mal comprise, semble causée par l'activation de lymphocytes T reconnaissant un antigène du soi, supposé de nature myélinique, mais qui pour l'instant est encore non identifié. Plusieurs hypothèses sont envisagées pour expliquer cette activation de lymphocytes auto-agressifs. Une réponse immunitaire mal contrôlée : Il existe chez les individus sains des lymphocytes B et T ainsi que des anticorps dirigés contre des antigènes du soi (Avrameas, 1991). La rupture de la tolérance du soi, chez les sujets susceptibles de développer une pathologie auto-immune, serait due à : - une stimulation du système immunitaire par un auto-antigène qui, soit se comporte comme un immunogène suite à une modification de sa structure, soit est identique à un antigène étranger (mimétisme moléculaire). - une dérégulation des processus moléculaire et cellulaire qui contrôlent les lymphocytes B et T auto-réactifs (balance cytokinique, cellules ou anticorps anti idiotypiques). - un système immunitaire déficient : il a été montré une association entre le gène HLA-DR2 et une prédisposition au développement de la SEP. Or les molécules HLA jouent un rôle crucial dans l initiation de la réponse immune médié par les cellules T et dans les sélections positive et négative de ces mêmes cellules au niveau du thymus. Une infection virale ou bactérienne perturbatrice de la réponse immunitaire EPHE Banque de Monographies SVT 12

13 De nombreux auteurs ont proposé une origine virale ou bactérienne à la SEP (Salmi et al., 1981; Johnson, 1985) en raison de l apparition de poussées (phase clinique active) après un épisode infectieux et des titres élevés d'anticorps dirigés contre de nombreux virus dans le LCR de patients atteints de SEP (Salmi et al., 1982; Baig et al., 1989). De nombreux virus qui ont été suspectés comme agent étiologique de la SEP. L existence de modèles animaux d infection virale (Ex : l encéphalomyélite murine de Theiler due à l infection d un picornavirus) avec l apparition de plaques de démyélinisation lorsque l infection devient persistante renforce cette hypothèse virale (Borzakian, 1993; Talbot, 1995). Afin de déclencher une réaction auto-immune, les mécanismes mis en place, suite à une infection virale ou bactérienne persistante, pourraient être : - un mimétisme moléculaire basé sur une antigénicité croisée de molécules virales ou bactériennes avec un antigène du soi (Lane and Hoeffler, 1980; Weinshenker et al., 1989) - l activation d un super antigène de nature virale ou bactérienne qui induit de façon non spécifique l'activation polyclonale de lymphocytes T, dont un clone autoréacif (Schiffenbauer et al., 1998) - la modification de l'antigénicité des tissus infectés qui expriment les antigènes du soi. Incapacité à remyéliniser La SEP est caractérisée par une démyélinisation. Celle-ci peut résulter soit d'une atteinte de la myéline elle-même, soit d'une toxicité vis à vis des oligodendrocytes, cellules myélinisantes du SNC. Dans les stades précoces, la présence d oligodendrocytes précurseurs (Wolswijk and Noble, 1992; Groves et al., 1993) et matures (Bruck et al., 1994) au sein des lésions suggère la possibilité d une remyélinisation (Raine and Bornstein, 1970; Scolding et al., 1998; Wolswijk, 1998; Wolswijk, 1998) avec une restauration des fonctions de conduction (Raine et al., 1981; Prineas et al., 1989). Toutefois, seuls les oligodendrocytes progéniteurs recrutés dans les régions voisines de la zone démyélinisée peuvent générer des oligodendrocytes remyélinisants (Blakemore and Keirstead, 1999). Ainsi, un défaut de prolifération ou de différenciation de ces précurseurs entraîne une incapacité à remyéliniser (Wolswijk, 1998; Wolswijk, 1998; Blakemore and Keirstead, 1999; Wolswijk, 2000). Néanmoins, ces phénomènes de remyélinisation, lents et tardifs, ne peuvent pas expliquer les rémissions, processus rapide. Ces dernières seraient dues à un retour de la conduction axonale grâce à un réarrangement des canaux sodiques et potassiques sur les axones démyélinisés (Waxman, 1998). Processus de perte axonale Dans les stades tardifs, une démyélinisation persistante des fibres nerveuses provoquée par une remyélinisation incomplète entraîne une perte axonale (Ferguson et al., 1997) et ainsi favorise le développement constant des déficits neurologiques. Plusieurs mécanismes de perte axonale ont été proposés : La perte axonale serait secondaire à une démyélinisation Il existe une interaction réciproque entre l axone et la myéline qui l entoure : les axones sont nécessaires à la prolifération et la différenciation des oligodendrocytes et produisent des facteurs mitogènes oligodendrocytaires comme le glial growth factor (Canoll et al., 1996). La myéline est également essentielle à la structure et à la fonction axonale. Sa perte peut conduire à une dégénérescence axonale secondaire à une démyélinisation persistante. Les dommages dus aux médiateurs inflammatoires La perte axonale, plus importante au niveau des sites inflammatoires, pourrait être due au recrutement de médiateurs inflammatoires ayant pris part dans la réponse immune. Ainsi, des enzymes protéolytiques comme les MMPs, produites par les macrophages ou d autres cellules inflammatoires pourraient jouer un rôle dans la désorganisation de la gaine de myéline. Par ailleurs, les cytokines proinflammatoires comme le TNF-a, dont le taux est fortement augmenté au niveau des sites de démyélinisation et dans le LCR des patients atteints de SEP juste avant les signes cliniques d aggravation (Sharief and Hentges, 1991; Rieckmann et al., 1995), semblent prendre une part importante dans la perte axonale. En effet, le TNF-a présente un effet toxique direct sur les oligodendrocytes in vitro (Selmaj and Raine, 1988) et est capable d induire une mort oligodendrocytaire par apoptose via l induction de l'expression de Fas (D'Souza et al., 1996). Enfin, les cytokines pro-inflammatoires stimulent les macrophages et les astrocytes afin de produire et de libérer des molécules toxiques pour la myéline (radicaux libres, NO, protéases). Les dommages dus à une réponse immune directe L inflammation est initialement médiée par les lymphocytes T. La cytotoxicité de ces cellules due à la sécrétion de perforine / granzyme ou, après reconnaissance de l antigène, à la sécrétion de FasL conduisant à la mort par apotose des cellules exprimant Fas (Golstein, 1995), pourrait entraîner une perte axonale si les cellules cibles sont des neurones ou des oligodendrocytes. Par ailleurs, les cytokines pro-inflammatoires agissant indirectement sur l ouverture de la BHE et permettant l augmentation de l expression des molécules du CMH de classe II sur les cellules présentatrices de l Ag contribuent ainsi au recrutement d'autres cellules immunes sur le site inflammatoire et permettent une amplification de la réponse inflammatoire. Enfin, pour qu il y ait une démyélinisation, la présence d anticorps opsonisants et du complément semble indispensable (Genain et al., EPHE Banque de Monographies SVT 13

14 1995). Ainsi, la présence d un fort taux d immunoglobulines, principalement IgG, avec souvent un profil oligoclonal, est détectée dans le LCR de patients atteints de SEP. Ces anticorps dirigés contre des antigènes spécifiques de la myéline renforce cette hypothèse. De plus, l identification d anticorps, dirigés contre les constituants des axones (neurofilaments, tubuline) et décrits dans le LCR de ces mêmes patients (Newcombe et al., 1985), pourrait induire une action directe sur les axones et entraîner leur perte. III Traitement de la SEP Il est important d accroître nos connaissances sur les facteurs qui facilitent le processus de remyélinisation ou limitent celui de la perte axonale afin de permettre le développement de stratégies thérapeutiques pour les maladies démyélinisantes comme la SEP. L une de ces stratégies est le traitement par injection d IFN-b1 qui, grâce à ses propriétés anti inflammatoires, permet de réduire la fréquence et la sévérité des crises de SEP. III Généralités Les interférons sont un groupe de glycoprotéines avec des propriétés anti virales, anti prolifératives et immuno-modulatrices. Ils comprennent les IFN-a et -b (type I) sécrétés respectivement par les leucocytes et les fibroblastes, et l IFN-g (type II) produit par les lymphocytes T activés et les cellules NK. Plusieurs préparations d IFN-b recombinant sont disponibles pour le traitement de la SEP. L IFN-b1b (Betaferon, Schering AG) est un produit recombinant non glycosylé obtenu chez Escherichia coli. Sa séquence d acides aminés diffère du produit naturel (substitution d une sérine en cystéine en position 17). L IFN-b1a (Rebif, Areas Serono ; Avonex Biogen Inc.), quant à lui, est secrété par des cellules eucaryotes (cellules de hamster). C est une protéine glycosylée dont la séquence est identique à l IFN-b natif. III Propriétés de l IFN-b1a Plusieurs études ont montré que l IFN-b possède des propriétés immuno-modulatrices pouvant expliquer son effet bénéfique dans le traitement de la SEP : (Rudick et al., 1997; Rudick et al., 1998). - inhibition de la prolifération des lymphocytes T auto-réactifs, - inhibition de l expression des molécules du CMH de classe II et des molécules d adhérence, - effet antagoniste des cytokines de type Th1 et inducteur des cytokines anti inflammatoires (Th2), - inhibition de la sécrétion de MMP-9 dans des cultures de lymphocytes T activés par l IL-2 (Leppert et al., 1996; Stuve et al., 1996). Dans ces expériences, le traitement par l IFN-b diminuait le passage de lymphocytes T à travers une membrane de vitronectine mimant la BHE et cela de façon dose dépendante (Leppert et al., 1995). L IFN-b1 permet également d augmenter les taux sériques de néoptérine, b2 microglobuline et le nombre de PBMC ou l activité de la synthase 2-5 oligoadénylate, de façon dose dépendante (Munafo et al., 1998; Rothuizen et al., 1999). Ces molécules, considérées comme marqueurs de l activité biologique de l IFN-b, sont analysées dans le suivi thérapeutique des patients sous traitement IFN-b. La pharmacocinétique de l'ifn-b Rebif n'a pas été évaluée chez des patients atteints de SEP, mais chez des volontaires sains. Après administration par voie sous-cutanée (injection de 60µg ou 16MUI), le pic de concentration maximale, mesuré par une méthode immunosérologique, est approximativement de 6 à 10 UI/ml, environ 3 heures après l injection. Ainsi, les taux sériques d IFN-b restent faibles mais encore décelables 12 à 24 heures après l injection. Dans la littérature, les données sériques obtenues chez les patients atteints de SEP, après traitement pendant 3 à 6 mois par une injection (intramusculaire - une fois par semaine) de 6MUI d IFN-b1b (Avonex) est comprise entre 68 et 86 UI/ml. Le niveau d'ifn-b1b est maximal à 8h et devient indétectable après 24h (Khan and Dhib-Jalbut, 1998). III Traitement et limite L efficacité clinique de l IFN-b chez les patients atteints de SEP a été rapportée pour la forme rémittente (Jacobs et al., 1996; PRISM Study Group, 1998) et la forme progressive (European Study Group, 1998) de cette maladie. Une diminution du nombre de crises, de l activité de la maladie et du délai de sa progression a été observée (Jacobs et al., 1981; Paty, 1994; Jacobs et al., 1996; Pozzilli et al., 1996). Toutefois, après les 18 premiers mois de traitement, certains patients développent des anticorps neutralisants dirigés contre IFN-b. L apparition de ces anticorps n est pas corrélée à la dose d IFN-b administrée, mais est associée à une diminution de l efficacité clinique de l IFN b (IFNB Multiple Sclerosis Study Group, 1996). III. 2 La TSP/HAM La TSP/HAM ou Tropical Spastic Paraparesis / HTLV-1 Associated Myelopathy est une atteinte neurologique démyélinisante chronique causée par le rétrovirus HTLV-1 (Human T cell lymphotropic Virus-1) (Gessain et al., 1985). III Le rétrovirus humain HTLV-1 III Historique HTLV-1 est un rétrovirus de type C appartenant à la sous-famille des Oncovirinae. Il a été isolé, en 1980, à partir de lymphocytes T d un patient ayant un lymphome cutané (Poiesz et al., 1980). C est le premier rétrovirus pathogène non endogène (génétiquement non EPHE Banque de Monographies SVT 14

15 transmissible) isolé chez l homme. HTLV-1 est fortement endémique au sud du Japon, aux Caraïbes, en Amérique latine, en Afrique centrale et en Malaisie, où il établit une infection persistante chez l homme. En 1991, en France métropolitaine, 0,039 pour 1000 donneurs de sang ont été diagnostiqués séropositifs pour HTLV-1 (Courouce et al., 1993). Dans le monde, on estime aujourd hui à millions le nombre de sujets infectés. Toutefois, plus de 95 % de ces personnes resteront asymptomatiques. III Structure de HTLV-1 HTLV-1 possède les caractères généraux des rétrovirus : une particule virale enveloppée, de 110 à 140 nm de diamètre, qui contient au sein de sa nucléocapside deux sous-unités d ARN monocaténaire identiques et les enzymes virales (inverse transcriptase, protéase, ARNase H et intégrase) permettant sa réplication. La structure génétique d HTLV-1 est dépourvue d'oncogène direct et se caractérise par sa complexité et une grande stabilité lors de la transmission de l'infection à d'autres cellules. Son génome est divisé en six régions principales : - deux régions LTR (Long Terminal Repeat) encadrant le génome viral, permettant la régulation de sa transcription et l intégration de l ADNc dans le génome de la cellule hôte, - les gènes gag, pol et env, communs aux autres rétrovirus animaux, codant respectivement pour des protéines de structure, un complexe enzymatique polymérasique et des protéines d enveloppe, - le gène px codant, en particulier, pour les protéines régulatrices Tax et Rev. La région px Cette région, unique parmi les rétrovirus, est une séquence d environ 2,1Kb. Elle contient 4 cadres de lecture et code pour 7 protéines différentes, impliquées dans la régulation de la réplication virale, dont les protéines Tax-1 et Rex. La protéine p40 Tax ou Tax-1 est une phosphoprotéine nucléaire. Elle est considérée comme le transactivateur du rétrovirus HTLV-1 par une action indirecte sur le LTR 5 via une stabilisation des facteurs cellulaires CREB/ATF sur l ADN (Baranger et al., 1995). Par ailleurs, en modulant la fonction de facteurs de transcription, Tax-1 stimule l expression d un grand nombre de gènes cellulaires dont ceux impliqués dans l activation et la prolifération des lymphocytes T (IL-2, IL-2Ra, IL-15 et GM-CSF). La protéine p27 Rex est une phosphoprotéine nucléolaire de 189 aa qui est exprimée à partir du même messager que Tax-1. Contrairement à Tax-1, Rex ne régule pas la transcription virale, mais les mécanismes post-transcriptionnels. Rex augmente l expression des protéines virales, structurales et enzymatiques en facilitant le transport dans le cytoplasme des messagers génomiques et monoépissés. Tax-1 et Rex sont exprimées à partir du même messager bi-épissé mais Tax-1 est exprimée préférentiellement à Rex. La stimulation de l expression virale par Tax-1 augmente progressivement celle de Rex qui facilite alors le transport des messagers génomiques et monoépissés dans le cytoplasme pour la traduction des protéines virales de structure, d assemblage et de bourgeonnement. Rex inhibe indirectement l expression du messager bi-épissé codant pour Tax-1. Rex jouerait un rôle important dans l établissement et le maintien de la latence virale. III Tropisme d HTLV-1 HTLV-1 est capable d infecter, in vitro, un grand nombre de types cellulaires (Sommerfelt et al., 1988), indiquant que son récepteur cellulaire est ubiquitaire. La nature de ce récepteur est encore inconnue. In vivo, la majorité du provirus (génome viral intégré dans le génome de la cellule hôte) est détectée dans des lymphocytes T de phénotype CD4+ CD8- CD45RO+ (Popovic et al., 1983; Suzuki et al., 1998). Une activation permanente des lymphocytes T CD4+ (sécrétion d IFN-g, expression d HLA-DR, CD25) résulte de l infection virale et implique plusieurs mécanismes dont le plus étudié est certainement celui induit par le transactivateur viral Tax-1 (pour revue voir Brady, 1996). Récemment, on a découvert que les lymphocytes T CD8+ étaient également infectés (Harper et al., 1986; Richardson et al., 1990; Wucherpfennig et al., 1992; Nagai et al., 2001). L'identification d'autres types cellulaires capables de répliquer le virus chez les individus infectés est difficile à réaliser car HTLV-1 établit une infection latente. Celle-ci se caractérise par la présence du provirus bien que l expression de produits viraux soit indétectable (ARNm et protéines). Toutefois, certains auteurs ont démontré la possibilité d infection ou la présence d HTLV-1 dans les monocytes/macrophages, les cellules dendritiques circulantes (Macatonia et al., 1992), les cellules progénitrices hématopoïétiques (Feuer et al., 1996), et les cellules nerveuses, en particulier les astrocytes (Lehky et al., 1995) (pour revue voir Grant et al., 2002). III Transmission du rétrovirus Les particules d HTLV-1 sont très peu infectieuses (Yamamoto et al., 1982). La transmission de l infection par HTLV-1 requiert un contact cellulaire direct avec les cellules infectées productives (lymphocytes T). Trois modes de transmission de l infection par HTLV-1, chez l'homme, ont été principalement démontrés : - transmission postnatale (de 15 à 25 %) : la transmission de la mère à l enfant s effectue principalement lors de l allaitement par ingestion de lymphocytes infectés présents dans le lait (Komuro et al., 1983; Osame et al., 1987; Monplaisir et al., 1993). - transmission sexuelle : HTLV-1 a été retrouvé dans les cellules mononucléées du sperme. Ceci suggère une transmission virale EPHE Banque de Monographies SVT 15

16 principalement de l homme vers la femme (Kajiyama et al., 1986; Stuver et al., 1993). - transmission par voie sanguine : lors de transfusion de produits sanguins contenant des lymphocytes infectés (sang total, concentré de globules rouges et plaquettes) (Okochi et al., 1984) ou de la manipulation de matériels contaminés en milieu médical (Osame et al., 1986) ou enfin lors d injection de drogues par voie intraveineuse chez les toxicomanes (Schwebke et al., 1994). III Pathologies associées à l infection par HTLV-1 Parmi les 15 à 20 millions de personnes infectées par HTLV-1 dans le monde, la majorité ne développera pas de pathologie et restera porteur sain ou asymptomatique. Environ 1 à 5 % des sujets séropositifs développeront au cours de leur vie une pathologie liée à HTLV-1 (Gessain, 1996). Actuellement, HTLV-1 est directement impliqué dans le développement : - d hémopathies : leucémies et lymphomes à cellules T de l adulte (ATL) (Yoshida et al., 1982) ; la transmission du virus est essentiellement postnatale. - d une neuromyélopathie chronique progressive : paraparésie spastique tropicale (TSP) ou myélopathie associée à HTLV-1 (HAM) (Gessain et al., 1985; Osame et al., 1986) ; le virus est transmis par voie sexuelle ou post-transfusionnelle. L'existence de ces deux pathologies suggère deux modes différents d'infection par le rétrovirus. HTLV-1 semble également associé à des syndromes inflammatoires dégénératifs tels que : uvéites, pneumopathies, arthrites, polymyosites, syndrome de Sjögren (sécheresse des muqueuses) (Vernant et al., 1988; Nishioka et al., 1989). III Leucémies / Lymphomes à cellules T de l Adulte (ATL) Le risque de développer une ATL pour un patient infecté par HTLV-1 est de 2 à 5%. III Leucémogenèse L ATL résulte de l expansion monoclonale de cellules T, généralement de phénotype CD4+, infectées par HTLV-1 (Yoshida et al., 1982). Au stade asymptomatique, l expansion clonale des lymphocytes T infectés est le principal mode de réplication du provirus. La survenue tardive de la leucémie (20 à 50 ans après l infection initiale) pourrait soit correspondre au délai nécessaire à l obtention d une quantité critique de cellules infectées (Brady, 1996), soit résulter d une défaillance du système immunitaire qui laisse échapper une cellule devenue leucémique. L expansion cellulaire ne dépend pas du positionnement d HTLV-1 dans le génome de la cellule cible, mais semble être favorisée par les protéines régulatrices, codées par la région px du génome viral. En effet, Tax-1, protéine transactivatrice du promoteur viral et de promoteurs de gènes cellulaires, module l expression de molécules pouvant intervenir dans le contrôle de la prolifération cellulaire. Par ailleurs, les lymphocytes T infectés par HTLV-1 présentent une dérégulation de la signalisation du récepteur à l IL-2 (Migone et al., 1995; Xu et al., 1995) leur conférant ainsi la capacité à proliférer indépendamment de la stimulation par l IL-2. III Aspects cliniques Le diagnostic de l ATL s effectue par l analyse du frottis sanguin. En effet, celui d un patient HTLV-1 positif permet l identification de cellules lymphoïdes de taille variable, à cytoplasme basophile, avec un noyau multilobé caractéristique en forme de trèfle (Uchiyama et al., 1977). Un tel diagnostic est confirmé par la détection de l intégration du provirus dans le génome des cellules des patients. III Evolution L évolution de l ATL est très rapide et fatale : la survie moyenne est estimée à 11 mois après l établissement du diagnostic. La survie à 4 ans s élève de 5 % dans les formes aiguës à 62,8 % dans la forme latente. III La paraparésie spastique tropicale ou myélopathie associée à HTLV 1 (TSP/HAM) III Incidence Le risque de développer une TSP/HAM pour un patient infecté par HTLV-1 est d environ 1%. Un lien entre cette pathologie et le rétrovirus a été mis en évidence lors d'apparitions neurologiques consécutives à une contamination transfusionnelle par HTLV-1 (Osame et al., 1990). Dans les pays où HTLV-1 est endémique, la TSP/HAM se développe suite à la transmission de l'infection par voie sexuelle. L'âge moyen d'apparition de cette neuromyélopathie est de 43 ans. Elle se déclare rarement dans l'enfance ou dans l'adolescence et est plus fréquente chez les femmes que chez les hommes avec un ratio femme/homme de 2,9 aujapon (Osame et al., 1990) ou de 3,5 en Martinique (Gessain et al., 1990). Elle débute, pour 92 % des patients, par une phase progressive. III Aspects cliniques La TSP/HAM est une maladie neurologique chronique caractérisée par le développement de paralysies spastiques des membres inférieurs atteignant très rarement les membres supérieurs. Des troubles sphinctériens, des déficits sensoriels ainsi qu une hyperreflexivité peuvent être des facteurs de pronostic. Certains signes neurologiques seraient au second plan : paresthésie des extrémités, sensation EPHE Banque de Monographies SVT 16

17 d engourdissement au niveau des membres inférieurs, tremblements des mains (Nakagawa et al., 1995). Les troubles de la marche et les douleurs fréquentes dans les stades initiaux sont les deux principales raisons de consultation (Osame et al., 1997). Chez les patients atteints de TSP/HAM, la formule sanguine est le plus souvent normale. Cependant, dans 50 % des cas, la présence de lymphocytes ATL-like à noyau multilobé est détectée dans le sang périphérique (Buisson and Vernant, 1990) et le LCR de ces malades (Osame et al., 1987). Certains patients présentent une pléïocytose modérée et une augmentation du taux de protéines dans le LCR (Osame et al., 1987). Anatomopathologie Dans la TSP/HAM, on observe une démyélinisation avec une perte axonale. Les lésions atteignent les axones et la myéline des faisceaux pyramidaux (tractus cortico-spinal et ventral moteur) de la moelle épinière. Elles sont importantes au niveau des segments lombaires et thoraciques et s atténuent lorsque le tractus atteint les segments cervicaux (Akizuki et al., 1987; Bhigjee et al., 1991). Leur profil est très particulier car elles intéressent la myéline entourant un même axone, particulièrement les plus longs (Cartier et al., 1997). Par ailleurs, cette démyélinisation est associée à une gliose astrocytaire. Des anomalies sont également détectées dans les étages supérieurs (thalamus, protubérance) (Cartier et al., 1997). En outre, une infiltration de lymphocytes T est observée principalement au niveau périventriculaire, dans la substance blanche et la substance grise, au sein des zones de démyélinisation mais parfois à distance de ces lésions (Gore et al., 1988; Iwasaki et al., 1989; Moore et al., 1989; Jacobson et al., 1990; Umehara et al., 1993). On note une domination des lymphocytes T de type CD4+ dans les premières phases de la maladie et de type CD8+ lorsque la maladie perdure (Umehara et al., 1993; Osame et al., 1997). Enfin, l ADN proviral d HTLV-1 a été détecté par PCR, dans les cerveaux de patients, principalement dans les lymphocytes T infiltrés (Moritoyo et al., 1996; Nagai et al., 2001). Ceux ci expriment le gène tax (Moritoyo et al., 1996). Sa protéine correspondante, Tax, est visualisée dans les lymphocytes T présents dans le LCR des patients (Moritoyo et al., 1999). Les lymphocytes T constitueraient le principal réservoir d HTLV-1 dans le SNC (Kuroda et al., 1994; Tangy et al., 1995) et pourraient être les effecteurs du processus neuropathologique. Toutefois, la capacité d HTLV-1 à infecter les cellules gliales in vitro ainsi que la détection de tax dans quelques rares astrocytes (Lehky et al., 1995) suggère que les cellules nerveuses peuvent être également une cible du virus. In vitro, HTLV-1 peut infecter les astrocytes et y induit rapidement une réplication défective et persistante (Szymocha et al., 2000). Sérologie Par définition, la sérologie HTLV-1 est toujours positive dans le sérum et le LCR de patients atteints de TSP/HAM. Elle est significativement supérieure à celle observée chez les sujets séropositifs asymptomatiques (Touze et al., 1996). Les taux d Ac (IgG, IgA, IgM) sont particulièrement élevés dans le LCR de patients développant une TSP/HAM avec souvent la présence de bandes oligoclonales (Ceroni et al., 1988). Certaines de ces bandes sont dirigées contre les protéines constitutives d'htlv-1 (Gessain, 1996). Par ailleurs, dans le sang périphérique de ces patients, on trouve des lymphocytes T activés qui ont la capacité de proliférer spontanément in vitro (Jacobson et al., 1988). Ce sont principalement des lymphocytes T cytotoxiques (CTL) circulants reconnaissant la protéine Tax (Jacobson et al., 1990), principalement le peptide Tax chez les patients exprimant l Ag HLA-A2 (Koenig et al., 1993; Sakai et al., 2001). Ces CTLs spécifiques de Tax ont une fréquence élevée dans le sang périphérique : de 1/75 à 1/320 des cellules CD8+ (Elovaara et al., 1993). Ils sont aussi présents dans le LCR (Jacobson et al., 1992; Elovaara et al., 1993). En outre, ils expriment des cytokines pro-inflammatoires, IFN-g et TNF-a (Greten et al., 1998; Kubota et al., 1998) dont l expression est corrélée à la charge virale (Kubota et al., 2000). La charge provirale La charge provirale, détectée en périphérie dans le sang est, dans le cas d'htlv-1 qui produit peu de virion infectieux, le nombre de cellules immunes hébergeant le provirus. Elle est 10 à 100 fois supérieure chez les patients atteints de TSP/HAM comparé aux patients infectés asymptomatiques (Nagai et al., 1998). Elle est corrélée, dans le LCR de patients TSP/HAM, à la concentration en néoptérine, marqueur de l'inflammation. Ceci démontre une relation entre le nombre de lymphocytes T infectés en périphérie et les processus inflammatoires intrathéquaux. La prévalence de TSP/HAM augmente de façon exponentielle avec le niveau de la charge provirale, dès que celui-ci excède 1 % des cellules mononucléés totales. La limitation de la charge provirale pourrait être une cible thérapeutique pour limiter l incidence de la maladie. III Evolution de la TSP/HAM La période d incubation, avant que la myélopathie ne se déclare, peut être de quelques années à plusieurs dizaines d années. Toutefois, chez un homme n habitant pas dans une zone endémique, la TSP/HAM est apparue 18 semaines après sa contamination par transfusion sanguine et 4 semaines après sa séroconversion (Gout et al., 1990). Dans la plupart des cas, la myélopathie progresse lentement. Elle semble plus rapide lorsqu elle est associée à une transfusion sanguine et lorsqu elle se déclare avant 15 ans. En effet, l intervalle entre l initiation de la maladie et l invalidité est négativement corrélé avec l âge auquel elle débute. Ainsi l âge du patient au moment de l infection semble être un facteur de risque important dans l évolution de la maladie sans qu aucune explication ne soit, à ce jour, retenue (Osame et al., 1997). EPHE Banque de Monographies SVT 17

18 Au cours de son évolution, apparaissent divers symptômes comme la constipation, une impotence, des troubles sexuels et urinaires entraînant une gêne fonctionnelle. Le déficit moteur et la spasticité pyramidale réduisent le périmètre de marche jusqu à l utilisation du fauteuil roulant. En effet, chez 40 % des patients, la marche est impossible après 10 ans d évolution (Vernant et al., 1986; Ossemann et al., 1996). III Hypothèses physiopathologiques pour la TSP/HAM Les observations anatomopathologiques et l effet positif des traitements anti-inflammatoires chez les patients TSP/HAM suggèrent l implication du système immunitaire dans cette pathologie. Trois hypothèses ont été proposées : Hypothèse autoimmune Le déclenchement d un processus auto-immunitaire peut s effectuer : - soit par un mimétisme moléculaire, - soit par démasquage d un auto antigène. Dans le premier cas, les récepteurs des lymphocytes T peuvent reconnaître des séquences peptidiques dégénérées favorisant une réactivité croisée entre peptides du soi et peptides viraux. Selon ce concept de mimétisme et dans le cas de l infection par HTLV-1, un clone de lymphocytes T réagissant à la fois contre les cellules infectées par le virus et contre un antigène inconnu de la moelle épinière, a été isolé chez un patient TSP/HAM (Nagai et al., 1996). Ainsi, une réactivité croisée entre la protéine Tax et des neurones pourrait expliquer la localisation des lésions observées dans la TSP/HAM (Levin et al., 1998; Levin et al., 2002). La seconde hypothèse implique l infection aléatoire des lymphocytes T CD4+. En effet, dans la population lymphocytaire T, des cellules spécifiques d antigène du soi pourraient être amplifiées par l infection virale. Chez les patients TSP/HAM, l infection virale de lymphocytes T CD4+ auto-réactifs contre les déterminants du SNC pourrait conduire à une prolifération de cette population lymphocytaire. Infiltrés dans le SNC, ces lymphocytes T auto-réactifs déclencheront une réponse immunitaire spécifique pouvant conduire à une démyélinisation si l Ag cible est un composant de la myéline. Hypothèse cytotoxique Les lymphocytes T CD4+ infectés/activés par HTLV-1 infiltrant le parenchyme cérébral pourraient infecter les cellules résidentes du SNC. Le taux élevé de CTL anti-htlv-1 présents dans le parenchyme cérébral favoriserait alors la reconnaissance et la destruction de ces cellules infectées. Une démyélinisation résulterait donc d'une lyse de ces cellules nerveuses qui, par libération de facteurs neurotoxiques, entraînerait la mort des oligodendrocytes. La reconnaissance par les lymphocytes T CD8+ suppose que ces cellules nerveuses infectées expriment à leur surface des protéines virales. Or, même si la présence de lymphocytes T CD8+ dans les lésions de TSP/HAM est détectée (Osame et al., 1997), l infection des cellules nerveuses du SNC reste controversée. Néanmoins, des études démontrant la détection du messager Tax dans la moelle épinière de patients TSP/HAM (Jacobson et al., 1990) et sa colocalisation avec la GFAP, laissent penser à une éventuelle infection des astrocytes par HTLV 1 (Lehky et al., 1995). Ceci suggère que si les astrocytes sont effectivement infectés par ce rétrovirus, ils sont éliminés par les CTL lors des phases actives de la maladie. Toutefois, l existence d une charge provirale élevée simultanément à une fréquence importante de lymphocytes T CD8+ cytotoxiques est paradoxale. Aussi, pour le groupe de Bangham, la réponse CTL serait davantage protectrice que pathologique : les CTL tuent les lymphocytes T CD4+ infectés. Chez des patients répondant faiblement (classe HLA particulière), ces lymphocytes T CD4+ infectés ne sont pas éliminés. On observe alors une forte charge virale et donc un plus grand nombre de cellules infectées capables d entrer dans le SNC. Ainsi, les malades seraient des répondeurs CTL faibles contrairement aux porteurs sains, répondeurs CTL forts (Daenke et al., 1996). Hypothèse d un effet bystander ou du lymphocyte pseudo innocent Cette dernière hypothèse suppose une réaction immune intrathécale non spécifique c est à dire non obligatoirement dirigée contre les antigène du soi des cellules nerveuses ou contre les antigènes viraux présentés par les cellules résidentes infectées par le virus (Ijichi et al., 1993). Ainsi, notre équipe a proposé que les lymphocytes T CD4+ infectés par HTLV-1 et infiltrés dans le SNC, activent, via la protéine virale Tax-1 et les cytokines exprimées à taux elevé, les cellules résidentes (astrocytes et cellules microgliales). Celles-ci sécrètent alors des cytokines pro-inflammatoires et en particulier du TNF-a (Giraudon et al., 1996; Szymocha et al., 2000). Or cette cytokine est connue pour être toxique envers les oligodendrocytes et pour affecter des processus cellulaire et moléculaire comme la migration cellulaire et l'activation entraînant une sécrétion d autres cytokines. Ainsi, le TNF-a, sécrété par les lymphocytes T infiltrés infectés activés et par les cellules nerveuses, en particulier les astrocytes activés par leur contact avec les lymphocytes T infectés, pourrait favoriser l'amplification des phénomènes inflammatoires et provoquer une démyélinisation par mort oligodendrocytaire. L astrocyte serait alors le relais amplificateur de l inflammation et l effecteur délétère vis à vis des autres cellules du tissu nerveux. Cet effet bystander de lymphocytes T activés par HTLV-1 vis à vis des cellules du SNC a été mis en évidence in vitro par notre équipe. Le TNF-a sécrété par les lymphocytes T infectés altère le métabolisme astrocytaire en modifiant la capture du glutamate extracellulaire et les enzymes impliquées dans son catabolisme, glutamine synthétase et glutamate deshydrogénase (Szymocha et al., 2000; Akaoka et al., 2001). Une modification pourrait avoir pour conséquence une mauvaise gestion du glutamate extracellulaire, principal neuromédiateur excitateur qui, en excès, a des effets délétères sur EPHE Banque de Monographies SVT 18

19 le neurone et l oligodendrocyte. Cette dernière hypothèse est envisageable dans la physiopathologie de la TSP/HAM, mais aussi pour d autres atteintes neuro inflammatoires caractérisées par la présence de lymphocytes T activés dans le SNC telles que la SEP. D autres part, les cytokines pro-inflammatoires sécrétées par ces lymphocytes T induisent la sécrétion de certaines MMPs et TIMPs par les cellules nerveuses, amplifiant ainsi l inflammation (Giraudon et al., 2000; Szymocha et al., 2000). La détection de MMP-9 et TIMP 3 dans le LCR et le parenchyme cérébral des patients TSP/HAM confirme cette observation (Giraudon et al., 1998; Lezin et al., 2000). Ainsi, dans la continuité des travaux déjà effectués au sein du laboratoire et en nous basant sur cette dernière hypothèse qui envisage un effet délétère des molécules inflammatoires (cytokines, MMPs) sécrétées par les lymphocytes T activés infiltrés, nous nous sommes proposés d'étudier l'expression des MMPs et TIMPs dans les pathologies neuro-inflammatoires telles que la SEP et la TSP/HAM, d analyser, in vitro, l effet des cytokines anti-inflammatoires sur leur expression gliale et, in vivo, l effet d un traitement par l IFN-b1a sur leur expression sérique chez des patients atteints de SEP. Bibliographie Abbas, A. K., Murphy, K. M. and Sher, A. (1996). "Functional diversity of helper T lymphocytes." Nature 383(6603): Ahonen, M., Baker, A. H. and Kahari, V. M. (1998). "Adenovirus-mediated gene delivery of tissue inhibitor of metalloproteinases-3 inhibits invasion and induces apoptosis in melanoma cells." 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