traitements ayant montré leur efficacité dans les SEP rémittentes au moins à court et moyen termes ont été testés dans les formes progressives.

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1 3 Le traitement des formes progressives Les molécules évaluées dans les formes primaires progressives et secondairement progressives n Les avancées thérapeutiques dans la sclérose en plaques rémittente-récurrente n ont malheureusement, actuellement, peu ou pas profité aux formes progressives de SEP. Les formes secondairement progressives, notamment à leur début et si elles gardent une composante inflammatoire, ont une indication avec certains traitements médicamenteux. En revanche, aucune molécule n a montré une efficacité sur la progression du handicap dans les formes primaires progressives. Néanmoins, plusieurs essais thérapeutiques sont en cours, permettant d espérer l apport de nouvelles stratégies thérapeutiques à proposer à nos patients. Sophie Pittion-Vouyovitch * Les formes primaires progressives () représentent 15 % des patients atteints de SEP avec une évolution progressive pure ou avec poussées surajoutées. Le délai de survenue est plus tardif ( 40 ans) et un sexe ratio proche de 1/1. La forme secondairement progressive (SEP- SP) fait suite à la forme rémittente récurrente, et survient dans un délai médian de 15 à 20 ans, qui varie en fonction de certains facteurs comme l âge au début de la maladie (plus l âge des 1 ers symptômes est tardif, plus le délai d entrée dans la phase secondairement progressive est court), un nombre important de poussées dans les 1 res années, les poussées initiales avec séquelles ou polysymptomatiques. Elle peut également s accompagner de poussées surajoutées, notamment dans les premières années. Même si les caractéristiques cliniques sont différentes au début, à partir d un ni- * Service de neurologie, CHU de Nancy veau de handicap correspondant à l EDSS 4, l accumulation de l incapacité semble identique quel que soit le mode évolutif initial. La plupart des traitements actuellement testés ont comme cible l inflammation. En effet, de nombreux traitements ayant montré leur efficacité dans les SEP rémittentes au moins à court et moyen termes ont été testés dans les formes progressives. Probablement qu une meilleure connaissance des mécanismes physiopathologiques permettra de développer d autres cibles dans les années à venir. immuno modulateurs Les interférons bêta Dans les L étude européenne (1) évaluant l efficacité de l interféron bêta-1b dans les inclut 718 patients (358 sous placebo/360 sous IFNβ- 1 b). Le critère de jugement principal était le délai d aggravation du handicap confirmé mesuré par une augmentation de l EDSS de 1 point confirmé à 3 mois, ou d un demi-point si l EDSS initial était à 6.0 ou 6.5. A 33 mois, il fut montré une différence significative entre les deux groupes en faveur de l interféron β-1b (p = 0,008). A 30 mois, 60 % des patients traités n avaient pas progressé, contre 48 % des patients sous placebo. L étude nord-américaine (2) testant l efficacité l IFNβ-1b chez 939 patients présentant une SEP- SP montra des résultats négatifs sur la progression du handicap entre les groupes traités et placebo. En revanche il existait une différence significative sur les poussées et les données IRM (lésions rehaussées par le gadolinium et charge lésionnelle T2). Une analyse combinée des deux études (3) montra des différences dans la sélection des patients expliquant les résultats divergents : les patients de l étude européenne 206 Neurologies Mai 2012 vol. 15 numéro 148

2 étaient plus jeunes, avaient une durée de la maladie plus courte, un taux de poussées plus élevé dans les 2 ans précédant l inclusion et une proportion plus importante de lésions prenant le contraste à l IRM comparativement aux patients de l étude américaine. Les critères d inclusion étaient, dans l étude européenne, la survenue d au moins deux poussées ou une aggravation de 1 point ou plus du score EDSS pendant les 2 années précédentes, et, dans l étude américaine, seulement l accentuation de l EDSS d au moins 1 point dans les 2 ans. L étude multicentrique SPEC- TRIMS (4) testa l IFNβ-1a (deux doses : 22 et 44 μg) vs placebo chez 618 patients atteints de présentant encore des poussées, pendant 3 ans. Le critère principal était le délai confirmant une progression du handicap ; aucune différence significative ne fut mise en évidence entre les groupes. Les résultats sur les poussées et l IRM étaient positifs. L étude IMPACT (5) inclut 436 patients atteints de randomisés en 2 groupes, l un traité par IFNβ-1a (1 IM/semaine) et l autre par placebo, durant une période de 2 ans. L échelle composite MFSC, critère de jugement principal, fut significativement améliorée dans le groupe traité par rapport au groupe placebo. Il existait également une différence significative au profit de l IFNβ sur les poussées et l IRM (lésions T2 et T1 rehaussées par le gadolinium). Aucun effet sur l EDSS ne fut mis en évidence. En conclusion L interféron bêta semble avoir un effet bénéfique dans la SEP de forme secondairement progressive récente et présentant encore des stigmates inflammatoires (poussées, prise de contraste à l IRM). Dans la Une étude monocentrique espagnole (6) évalua l efficacité de l IFNβ-1b dans la. 73 patients furent inclus dans un essai de phase II randomisé en double aveugle contre placebo pendant 2 ans. Le critère principal était la sécurité d emploi et la tolérance de l IFNβ-1b. Le critère d efficacité était le délai de progression du handicap (EDSS) confirmé à 3 mois. Dans le groupe traité, une plus grande proportion de patients présentèrent au moins un effet indésirable lié au traitement (94,4 % vs 45,9 % ; p < 0,001). Concernant les autres variables sur la sécurité d emploi, aucune différence significative ne fut retrouvée entre les 2 groupes. La proportion de patients sans progression de l EDSS n était pas différente entre les deux groupes. Une différence significative en faveur du bras traité fut retrouvée avec le MFSC, sur les variations du volume lésionnel T1 et T2 à 12 et 24 mois, le nombre moyen de lésions actives et la proportion de patients avec des lésions actives à 24 mois. Ce travail fut poursuivi par une réévaluation de ces patients dans les 5 ans après la fin du protocole thérapeutique et non traités (7). Les patients du groupe IFNβ-1b obtinrent des scores meilleurs au 9-hole peg test (p = 0,02), aux tests de fluences verbales (p < 0,001) et un taux de transfert d aimantation dans la substance blanche d apparence normale significativement plus élevé. Considérant la période du début du protocole à la fin des 5 années de suivi, le groupe placebo montra une diminution plus importante de la fraction parenchymateuse cérébrale (p = 0,004). L augmentation du nombre de lésions IRM était corrélée à l aggravation du score EDSS pour les deux groupes pendant ces 5 années (p = 0,004). Cette étude suggère un effet extrêmement modeste de l IFN bêta dans ces formes primaires progressives de SEP. L acétate de glatiramère L étude PROMISE (8) eut pour objectif de déterminer si l acétate de glatiramère (AG) ralentissait la progression du handicap dans les formes primaires progressives. 943 patients furent randomisés dans un essai thérapeutique en double aveugle vs placebo. L étude fut interrompue prématurément, suite aux résultats de l analyse intermédiaire ne mettant pas en évidence d effet significatif de l AG comparativement au placebo à 2 ans. L analyse post hoc suggéra que la Copaxone pouvait diminuer la progression du handicap dans une sous-population d hommes ayant une progression rapide sans traitement. immuno suppresseurs Le cyclophosphamide Le cyclophosphamise (CYC) est un agent alkylant utilisé dans la SEP depuis plus de 40 ans, les premières publications datant de la fin des années soixante. Les essais thérapeutiques réalisés dans les formes progressives sont difficilement comparables et ont donné des résultats contradictoires liés à une méthodologie différente, des protocoles également différents (initialement les essais utilisaient le CYC en cures d induction) et des populations hétérogènes (dans certains travaux, les patients atteints de et étant regroupés sous une même entité SEP progressives, avec des durées de maladies extrêmement variables). Le plus souvent, il s agit d études incluant un faible nombre de patients et donc compromettant leur puissance. Neurologies Mai 2012 vol. 15 numéro

3 Les premières études concernaient surtout des protocoles d induction. En 1975, Hommes et al. avaient traité 86 patients atteints de SEP progressive avec un protocole en cures courtes associant CYC 400 mg IV et 1 g de prednisone/j. 69 % des patients pésentaient une stabilisation clinique pendant 1 à 5 ans (9). Hauser et al., en 1983, dans une étude en ouvert randomisée incluant 58 patients présentant une SEP progressive, montrèrent une stabilisation clinique à 1 an chez 80 % des patients recevant du CYC IV haute dose en cure courte + ACTH, chez 50 % de ceux traités par faible dose IV de CYC + ACTH + plasmaphérèse et chez 20 % de ceux traités par ACTH seule (10). En 1991, les Canadiens publièrent des résultats négatifs d une étude randomisée en simple aveugle réalisée chez 168 patients répartis en 3 groupes : CYC IV + prednisone, CYC IV + prednisone + plasmaphérèse, placebo oral + plasmaphérèse (11). L étude française rétrospective (12) inclut 490 patients atteints de (n = 362) et (n = 128). Le protocole thérapeutique comprenait du CYC 700 mg/ m 2 /mois associé à la méthylprednisolone 1 g. A 1 an de traitement, 78,6 % des patients présentant une et 73,5 % des stabilisèrent ou améliorèrent leur score EDSS. Les patients améliorant leur EDSS à 1 an avaient une durée moyenne de la forme progressive plus courte (5,1 ans) comparativement à ceux stabilisés ou ayant aggravé leur handicap (7,1 ans) (p = 0,02). Les faibles répondeurs à 6 mois étaient aussi faibles répondeurs à 12 mois (p < 0,001). L étude rétrospective de Delmont et al., chez 54 patients (47 et 7 ), montra une efficacité du CYC chez les patients avec une phase progressive récente et une aggravation rapide du handicap (13). L étude PROMESS, protocole thérapeutique multicentrique national coordonné par Bordeaux, évaluant l efficacité du CYC (700 mg/ m 2 ) vs méthylprednisolone (1 g) dans les formes secondairement progressives récentes de SEP, vient de s achever et nous sommes en attente des résultats. Le critère de jugement principal est la progression du handicap mesurée par l EDSS. Il s agit d une étude prospective randomisée en double aveugle avec une méthodologie rigoureuse. Il n existe pas de réel consensus actuellement comme dans les autres traitements de fond de la SEP approuvé par l Agence du médicament. Néanmoins, en pratique courante, le protocole le plus souvent utilisé est le cyclophosphamide (600 à 700 mg/m 2 ) associé ou non à de la méthylprednisolone, à la fréquence d une perfusion mensuelle la 1 re année puis bimestrielle la seconde année, voire trimestrielle la 3 e année. Concernant la tolérance du cyclophosphamide, les effets indésirables communs sont les nausées, les vomissements, les cystites, une alopécie modérée (14). Ces effets sont le plus souvent réversibles. Les effets indésirables graves sont les cystites hémorragiques (4,5 %), le risque de néoplasie vésicale notamment chez les patients sondés (incidence 0,7 %) (15). Une étude récente ne mit pas en évidence d augmentation du risque de néoplasmes tout confondus chez les patients traités par cyclophosphamide (16). Comme tout immunosuppresseur, il existe un risque d aménorrhée chez la femme en âge de procréer (33,3 % dans la série de Portaccio et al.) (17). Chez l homme l azoospermie apparaît dose-dépendante. Une étude en ouvert (18) compara le cyclophosphamide, à la posologie de 700 mg/m 2 mensuellement la première année puis bimestriellement la seconde, et la mitoxantrone (MX) à la posologie de 8 mg/m 2 mensuellement 3 mois, puis trimestriellement (dose totale 120 mg/m 2 ). 75 patients reçurent de la mitoxantrone (31 SEP-RR, 44 ) et 78 du cyclophosphamide (15 SEP-RR, 63 ). A 3,6 ans en moyenne de suivi, aucune différence significative ne fut mise en évidence concernant le délai survenue de la 1 re poussée, alors que le délai de progression d au moins 1 point d EDSS fut légèrement plus long avec la mitoxantrone (MX = 3,8 ans/ CYC = 3,6 ans ; p = 0,04). A 12 mois, l activité IRM était réduite de 69 % dans le groupe mitoxantrone et 63 % dans le groupe CYC, sans différence significative. La mitoxantrone La mitoxantrone (MX) est un agent antinéoplasique, cytostatique appartenant à la famille des anthracyclines. Son mode d action principal est l activité intercalante au niveau de l ADN. Il s agit d un puissant agent immunosuppresseur non sélectif. Deux essais thérapeutiques randomisés (19, 20) ont permis d approuver l utilisation de cette molécule dans les formes agressives de SEP-RR et les, et d obtenir l autorisation de mise sur le marché. L étude MIMS (Mitoxantrone in Multiple Sclerosis Study Group) incluait 194 patients atteints de SEP rémittentes et secondairement progressives ayant une aggravation de l EDSS d au moins 1 point dans les 18 mois précédents et un EDSS compris entre 3 et 6. Ils furent randomisés en 3 groupes (placebo, MX 5 mg/m 2, MX 12 mg/ m 2 ) ; le traitement était administré 208 Neurologies Mai 2012 vol. 15 numéro 148

4 tous les 3 mois pendant 24 mois. Les résultats furent significativement positifs en faveur de la MX 12 mg/m 2 pour toutes les variables du critère de jugement principal (p < 0,0001) (variation de l EDSS, variation de l index ambulatoire, nombre de poussées traitées, délai de survenue de la 1 re poussée traitée, et variation du status neurologique standard) et également pour les critères secondaires : le nombre de patients avec une progression d au moins 1 point d EDSS confirmée à 3 et 6 mois était plus faible dans le groupe MX 12 mg/m 2 comparativement au groupe placebo, il en fut de même pour le nombre de patients sans poussées à 24 mois (p = 0,02). La mitoxantrone commercialisée sous le nom d Elsep pour l indication dans la SEP a reçu l autorisation de mise sur le marché en octobre 2003 en France. Ce traitement est donc indiqué dans les formes agressives de SEP-RR ou chez les patients ayant présenté 2 poussées avec séquelles au cours des 12 derniers mois et 1 nouvelle lésion rehaussée par le gadolinium sur une IRM de moins de 3 mois ou une progression de 2 points à l EDSS au cours des 12 mois précédents et 1 nouvelle lésion rehaussée par le gadolinium sur une IRM de moins de 3 mois. La mitoxantrone n a pas l indication dans les formes primaires de SEP. La posologie d Elsep recommandée est 12 mg/m 2 une fois par mois pendant 6 mois sans dépasser 20 mg par perfusion. La dose maximale cumulée est limitée à 72 mg/m 2, avec une dose totale cumulée de 120 mg en raison de sa toxicité cardiaque et hématologique, notamment leucémogène, partiellement dose-dépendante. Dernièrement, deux études viennent d être publiées sur les risques de leucémies après mitoxantrone (21, 22) : la cohorte française comprenant 802 patients suivis de façon prospective sur une période d au moins 5 ans après l initiation de la mitoxantrone identifia 2 cas de leucémies myéloïdes aiguës sur une période moyenne de 6,7 ans correspondant à une incidence de 0,25 % (95%CI : 0,07-0,90 %). La cohorte italienne retrouva 30 cas de leucémies myéloïdes aiguës/3 220 patients suivis sur une période de 49 ± 29 mois correspondant à un taux d incidence nettement plus élevé à 0,93 % (95% CI : 0,60-1,26 %). Concernant le risque cardiaque, un cas d insuffisance cardiaque aiguë fut décrit dans la cohorte française et 39 patients présentèrent une diminution de la fraction d éjection du ventricule gauche < 50 % (persistante dans 11 cas, réversible dans 27 cas). La mitoxantrone peut également entraîner une aménorrhée chez la femme en âge de procréer. Dans la cohorte française, sur 317 patientes 45 ans au début du traitement, 17, 3 % développèrent une aménorrhée persistante. Une étude de phase II ne montra pas de bénéfice de la mitoxantrone sur la progression du handicap comparativement au placebo à 2 ans chez des patients atteints de SEP primaire progressive (23). Le méthotrexate Le méthotrexate (MTX) n a pas montré d efficacité significative dans la ou SP. Un essai randomisé en double aveugle évaluant l efficacité du MTX à la posologie de 7,5 mg/ sem vs placebo inclut 60 patients (18, 42 ). A 2 ans l évaluation effectuée à l aide d une score composite (EDSS, index ambulatoire, Box and Block Test, 9-Hole Peg test), montra une moindre progression dans le groupe MTX (p = 0,01) ; l effet concernait notamment les fonctions des membres supérieurs (évaluées par le test de dextérité manuelle). Cette étude n a pas montré d effet significatif sur la progression du handicap (EDSS) (24). Une étude utilisant le MTX intrathécal (25) fut réalisée chez 121 patients (87 et 34 SEP- PP) présentant des critères d activité, dans l année précédente, définis par au moins 1 poussée, une aggravation d au moins 0,5 point d EDSS et une majoration des lésions à l IRM avec ou sans lésion rehaussée par le gadolinium. Une injection intrathécale de 12,5 mg fut effectuée toutes les 8 à 11 semaines jusqu à un maximum de 8. Aucun effet indésirable sévère ne fut rapporté. L EDSS resta stable ou s améliora chez 89 % des patients atteints de forme secondairement progressive avec une amélioration des scores moyens de l EDSS significatif entre la baseline et la phase post-thérapeutique (p = 0,014). Chez 82 % des patients, l EDSS fut stabilisé. Bien que la tolérance fût satisfaisante au cours de l essai, il s agit d un traitement lourd non dénué de risque. En effet, le MTX intrathécal présente une toxicité avérée pour le SNC avec de graves complications potentielles : paraplégie, ataxie, convulsions, encéphalopathie avec coma Par conséquent, la prescription de ce type de traitement au cours de la SEP ne paraît pas raisonnable. L azathioprine L azathioprine n a montré aucun bénéfice sur la progression du handicap dans les formes progressives de SEP. Neurologies Mai 2012 vol. 15 numéro

5 Le mycophénolate mofetil Le mycophénolate mofetil n a pas fait l objet d études dans les formes progressives de SEP. anticorps monoclonaux Le rituximab Le rituximab, anticorps monoclonal sélectif anti-cd20, ayant démontré son efficacité chez les patients atteints de SEP rémittente active lors d un essai de phase II, fut testé chez les patients présentant une (26). Une étude nordaméricaine randomisée (2/1) inclut 439 patients recevant 2 perfusions de mg de rituximab ou placebo toutes les 24 semaines pendant 96 semaines. Le critère de jugement principal était le délai confirmant une progression du handicap maintenu à 3 mois. Il ne fut pas montré de différence significative entre les 2 groupes (p = 0,14). Pendant la période de l étude, les patients sous rituximab eurent une plus faible majoration du volume lésionnel T2 comparativement au groupe placebo (p < 0,001). Les variations de volume cérébral restèrent similaires dans les 2 groupes (p = 0,62). Les analyses en sous-groupe montrèrent que le délai confirmant une progression du handicap était retardé chez les patients traités par rituximab âgés de moins de 51 ans (hazard ratio [HR] = 0,52 ; p = 0,01), chez ceux ayant des lésions rehaussées par le gadolinium (HR = 0,41 ; p = 0,007), et chez ceux combinant un âge < 51 ans et la présence de lésions rehaussées par le gadolinium (HR = 0,33 ; p = 0,009) comparés au placebo. Bien que l étude soit négative pour le critère de jugement principal, le rituximab pourrait avoir un intérêt notamment au début de la maladie s il existe une composante inflammatoire. L alemtuzumab L alemtuzumab (Campath-1H), anticorps monoclonal anti-cd-52, fut testé dans les années 90 chez les patients atteints de SEP secondairement progressive. Les résultats montrèrent une réduction significative du taux annualisé de poussées mais pas d effet sur la progression du handicap (27). L ocrelizumab L ocrelizumab est un nouvel anticorps monoclonal anti-cd20 humanisé ayant montré des résultats positifs dans une étude de phase II dans les SEP de forme rémittente (28). Cette molécule fait l objet actuellement de protocoles de phase III dans les formes rémittentes et primaires progressives. autres molécules évaluées dans la SEP L érythropoïétine recombinante L érythropoïétine recombinante, agent neuroprotecteur, fit l objet d une 1 re étude pilote réalisée chez seulement 8 patients atteints de et SP ne permettant pas de conclure (29). Une étude de phase II randomisée en double aveugle contre placebo est actuellement en cours. La lamotrigine La lamotrigine fut testée dans un essai thérapeutique randomisé en double aveugle vs placebo dans les, avec l objectif de montrer une action neuroprotectrice (bloqueurs de canaux sodium). Le critère de jugement principal était la variation d une partie du volume cérébral. Aucune différence significative ne fut montrée entre les 2 groupes à 24 mois, avec même une augmentation réversible de la perte de volume cérébral avec la lamotrigine (30). La fampridine Bien que les thérapeutiques symptomatiques ne fassent pas l objet de ce travail, citons la fampridine, traitement symptomatique visant à améliorer la vitesse de marche des patients présentant une limitation de leur périmètre de marche. Une phase III inclut 301 patients (formes rémittentes, primaire et secondairement progressives) avec un EDSS moyen à 5,8 ± 1,1 randomisés en 2 groupes : fampridine (10 mg 2 fois/j ; n = 229) vs placebo (n = 72), pendant 14 semaines. 35 % des patients du groupe fampridine étaient répondeurs comparés à 8 % dans le groupe placebo (p < 0,0001). Une 2 e étude de phase III inclut 339 patients (formes rémittentes, primaires et secondairement progressives) avec un EDSS moyen à 5,7 ± 1,1 randomisés en 2 groupes : fampridine (10 mg 2 fois/j ; n = 120) versus placebo (n = 119), pendant 9 semaines. 42,9 % des patients du groupe fampridine étaient répondeurs vs à 9,3 % dans le groupe placebo (p < 0,0001). Les principaux effets secondaires étaient des épisodes d infections urinaires, une insomnie, une asthénie, des céphalées, des nausées et des troubles de l équilibre. Un patient a présenté une crise d épilepsie (31). Cette molécule a obtenu l AMM et nous attendons sa commercialisation. Plusieurs molécules sont actuellement testées dans les formes primaires et secondairement progressives de SEP au cours d essais thérapeutiques de phases II et III répertoriés sur le website Clinical- Trials.gov (liste non exhaustive : Tab. 1.). Conclusion Les possibilités thérapeutiques dans les formes progressives de 210 Neurologies Mai 2012 vol. 15 numéro 148

6 Tableau 1 - Molécules évaluées dans les formes progressives de la SEP. Molécules Formes de la maladie Design de l étude Status Références Cyclophosphamide Phase III (randomisée, en double aveugle vs méthylprednisolone, efficacité) Protocole PROMESS FTY 720 Phase III (randomisée, en double aveugle vs placebo, efficacité, tolérance et sécurité d emploi) Ocrelizumab Phase III (randomisation 2 :1, en double aveugle, vs placebo, efficacité, tolérance et sécurité d emploi) Natalizumab Phase III (randomisée, en double aveugle, vs placebo, efficacité) Masitinib (inhibiteur de la tyrosine kinase avec pour cible les mastocytes) Masitinib Phase III (randomisée, en double aveugle, 2 doses - 3 mg/kg/j et 6 mg/kg/j - vs placebo, variation du MSFC à 1an) Phase IIb/III (randomisée, en double aveugle, 6 mg/kg/j, vs placebo, efficacité, tolérance et sécurité d emploi) Rituximab Phase I/II (randomisée en double aveugle, rituximab IV et intrathécal vs placebo, efficacité, tolérance et sécurité d emploi) MIS416 (immunomodulateur IV) Idebenone (antioxydant) Erythropoïétine Dirucotide (peptide synthétique correspondant à une portion de la protéine basique de la myéline) Greffe de cellules mésenchymateuses autologues Carbonate de lithium Sunphenon EGCG (anti-inflammatoire, neuroprotecteur) Phase I/II (étude en ouvert, tolérance et sécurité d emploi, posologie) Phase I/II (randomisée, en double aveugle contre placebo, tolérance et sécurité d emploi, efficacité) Phase II (randomisée, en double aveugle contre placebo, efficacité) Phase III (randomisée, en double aveugle contre placebo, efficacité, tolérance et sécurité d emploi) Phase I/II (randomisée, vs placebo, tolérance et sécurité d emploi, efficacité) Phase I/II (randomisée, 2 doses, simple aveugle, cross over, tolérance et sécurité d emploi, efficacité) Phase III (randomisée, en double aveugle vs placebo, efficacité) Hydroxyurée Phase II/III (randomisée, en double aveugle vs placebo, tolérance et sécurité d emploi, efficacité) Acide lipoïque (anti-oxydant) Greffe de cellules mésenchymateuses autologues Greffe de cellules mésenchymateuses autologues SEP-RR Phase II/III (randomisée, en double aveugle vs placebo, tolérance et sécurité d emploi, efficacité) Phase I/II (randomisée, vs placebo, tolérance et sécurité d emploi, efficacité) Phase I (faisabilité, tolérance et sécurité d emploi) En cours, phase de recrutement terminée En cours, phase de recrutement terminée Etude terminée Pas de publication actuellement Pas d effet sur le délai de progression d au moins 1 point d EDSS confirmé à 6 mois, ni les critères secondaires (32) : SEP Neurologies secondairement Mai progressive 2012 vol. ; 15 numéro : SEP primaire 148 progressive ; NIH : U.S. National Institutes of Health. 211

7 SEP sont actuellement restreintes. Dans la forme PP, aucun traitement n a fait la preuve de son efficacité et n est validé. Certaines molécules sont prescrites hors AMM, comme les immunosuppresseurs, notamment le cyclophosphamide en début de maladie, avec pour objectif une stabilisation du handicap. Dans les formes SP, certains IFNβ ont l indication s il persiste des poussées ; la mitoxantrone a l AMM en cas de phase agressive répondant aux critères sus-cités ; le cyclophosphamide est également utilisé dans cette forme. Plusieurs essais thérapeutiques sont actuellement en cours : le fingolimod et l ocrélizumab pour les formes PP, le natalizumab pour les formes SP, le masitinib pour les formes PP et SP. A côté des traitements de fond, la prise en charge symptomatique multidisciplinaire est essentielle. n Correspondance Dr Sophie Pittion-Vouyovitch Service de neurologie CHU de nancy s.pittion@chu-nancy.fr Mots-clés : Sclérose en plaques, Formes primaires progressives, Formes secondairement progressives, Interférons, Acétate de glatiramère, Cyclophosphamide, Mitoxantrone, Rituximab, Alemtuzumab, Ocrelizumab, Erythropoïétine recombinante, Lamotrigine, Fampridine Bibliographie 1. European Study Group on interferon beta-1b in secondary progressive MS. Placebo-controlled multicentre randomised trial of interferon beta- 1b in treatment of secondary progressive multiple sclerosis. Lancet 1998 ; 352 : Panitch H, Miller A, Paty D, Weinshenker B, for the North American Study Group on Interferon beta-1b in Secondary Progressive MS. Interferon beta-1b in secondary progressive MS: results from a 3-year controlled study. 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