Approche par groupe de gènes pour les données longitudinales d expression génique avec une application dans un essai vaccinal contre le VIH

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1 Approche par groupe de gènes pour les données longitudinales d expression génique avec une application dans un essai vaccinal contre le VIH Boris Hejblum 1,2,3 & Rodolphe Thiébaut 1,2,3 1 Inserm, U897 équipe Biostatistique 2 Inria, équipe SISTM 3 ISPED, Bordeaux 5 e Rencontres des Jeunes Statisticiens Mardi 27 aout 2013

2 Exemple initial Essai DALIA-I Essai de phase I : vaccin thérapeutique 18 temps de mesure 18 patients 2 étapes TRAITEMENT HAART + vaccin DC-HIV LIPO-5 SUIVI Cd4<350 cells/mm3 HAART Interruption HAART Vaccinations weeks Fin de l essai Aphérèse Aphérèse Aphérèse 1/18

3 Exemple initial Essai DALIA-I Essai de phase I : vaccin thérapeutique 18 temps de mesure 18 patients 2 étapes TRAITEMENT HAART + vaccin DC-HIV LIPO-5 SUIVI Cd4<350 cells/mm3 HAART Interruption HAART Vaccinations weeks Fin de l essai Aphérèse Aphérèse Aphérèse Évolution de l expression génique au cours du temps? 1/18

4 Analyse par groupes de gènes Groupe de gènes Groupe de Gènes Un ensemble de gènes étant a priori co-régulés ou liés à une même fonction biologique Avantages : 1 capter des effets plus ténus 2 faciliter l interprétation des résultats 2/18

5 Analyse par groupes de gènes Groupe de gènes Groupe de Gènes Un ensemble de gènes étant a priori co-régulés ou liés à une même fonction biologique Avantages : 1 capter des effets plus ténus 2 faciliter l interprétation des résultats Bases de données : Gene Ontology, Kegg, Modules [Chaussabel et al., Immunity, 2008]... 2/18

6 Analyse par groupes de gènes Un groupe de gènes significatif? Time-course Gene Set Analysis (TcGSA) : Quels sont les groupes de gènes dont l expression varie significativement au cours du temps? 3/18

7 Analyse par groupes de gènes Un groupe de gènes significatif? Time-course Gene Set Analysis (TcGSA) : Quels sont les groupes de gènes dont l expression varie significativement au cours du temps? Median of standardized gene expression W24 W25 W26 W27 W28 Time W32 W36 W40 W44 3/18

8 Analyse par groupes de gènes Un groupe de gènes significatif? Time-course Gene Set Analysis (TcGSA) : Quels sont les groupes de gènes dont l expression varie significativement au cours du temps? Median of standardized gene expression Median of standardized gene expression W24 W25 W26 W27 W28 Time W32 W36 W40 W44 W24 W25 W26 W27 W28 Time W32 W36 W40 W44 3/18

9 Modélisation Expression génique dans un groupe de gènes Soit S un groupe de gènes. Pour tous les gènes g S : y gpi = µ + β g + c gp + f (t i ) + ε gpi (1) y gpi : i e expression du gène g chez le patient p µ : intercept β g : effet fixe du gène g c gp N (0,σ c ) : effet aléatoire du patient p pour le gène g t i : i e temps de mesure time f (t i ) peut être linéaire, polynomiale, etc ε gpi N (0,σ) : erreur 4/18

10 Modélisation Expression génique dans un groupe de gènes Soit S un groupe de gènes. Pour tous les gènes g S : y gpi = µ + β g + c p + f (t i ) + ε gpi (1bis) y gpi : i e expression du gène g chez le patient p µ : intercept β g N (0,σ β ) : effet aléatoire du gène g c p N (0,σ c ) : effet aléatoire du patient p t i : i e temps de mesure time f (t i ) peut être linéaire, polynomiale, etc ε gpi N (0,σ) : erreur 4/18

11 Modélisation Différentes fonctions du temps Afin de pouvoir détecter aussi bien les groupes de gènes homogènes qu hétérogènes, chaque coefficient de la fonction du temps f est séparé en 2 : un effet fixe plus un effet aléatoire. linéaire : f (t) = γ g,1 t polynome de degré 3 : f (t) = γ g,1 t + γ g,2 t 2 + γ g,3 t 3 où γ g, est toujours composé d un effet fixe η et d un effet aléatoire h g, : γ g, = η + h g, with h g, N (0,σ h ). 5/18

12 Test Significativité d un groupe de gènes Soit S ce groupe de gènes : (H 0 ) : les gènes de S sont stables au cours du temps (H 1 ) : les gènes de S varient significativement au cours du temps 6/18

13 Test Significativité d un groupe de gènes Soit S ce groupe de gènes : (H 0 ) : f ( ) = 0 (H 1 ) : f ( ) 0 6/18

14 Test Significativité d un groupe de gènes Soit S ce groupe de gènes : (H 0 ) : f ( ) = 0 (H 1 ) : f ( ) 0 Tous les coefficients de f sont testés à la fois, via un Test du Rapport de Vraisemblance mixte. 6/18

15 Test Test du Rapport de Vraisemblance (TRV) mixte Tester la significativité du groupe de gènes S : TRV de la fonction du temps f (tous les coefficients à la fois) Effets fixes et aléatoires sont testés simultanément la distribution sous H 0 du TRV n est pas évidente à calculer 7/18

16 Test Test du Rapport de Vraisemblance (TRV) mixte Tester la significativité du groupe de gènes S : TRV de la fonction du temps f (tous les coefficients à la fois) Effets fixes et aléatoires sont testés simultanément la distribution sous H 0 du TRV n est pas évidente à calculer Approximation [Self & Liang, 1987] : ( ) q+r r TRV H0 2 r χ 2 (k) k q k=q où q est le nombre d effets fixes, et r le nombre d effets aléatoires, à tester simultanément. 7/18

17 Test Multiplicité des tests Étude de 10aines, voire de 100aines de groupes de gènes à la fois 8/18

18 Test Multiplicité des tests Étude de 10aines, voire de 100aines de groupes de gènes à la fois Correction pour la multiplicité des tests Contrôle du False Discovery Rate par la procédure de Benjamini-Yekutieli [Benjamini & Yekutieli, Annals of Statistics, 2001] 8/18

19 Caractérisation des dynamiques Prédictions Best Linear Unbiased Predictor BLUP Lissage des tendances Median of standardized gene expression Median of standardized estimate W24 W25 W26 W27 W28 Time W32 W36 W40 W44 W24 W25 W26 W27 W28 Time W32 W36 W40 W44 M7.1 : Inflammation 9/18

20 Caractérisation des dynamiques Dynamique(s) d un groupe de gènes Comment déterminer le nombre optimal de dynamique(s) au sein d un groupe de gènes (potentiellement) hétérogène? (des centaines de groupes à étudier...) 2 Median of standardized estimate W24 W25 W26 W27 W28 Time W32 W36 W40 W44 10/18

21 Caractérisation des dynamiques Dynamique(s) d un groupe de gènes Comment déterminer le nombre optimal de dynamique(s) au sein d un groupe de gènes (potentiellement) hétérogène? (des centaines de groupes à étudier...) 2 Median of standardized estimate W24 W25 W26 W27 W28 Time W32 W36 W40 W44 La gap statistic [Tibshirani et al., JRSS-B, 2001] 10/18

22 DALIA I Design de DALIA-I Essai de phase I : vaccin thérapeutique 18 temps de mesure 18 patients 2 étapes TRAITEMENT HAART + vaccin DC-HIV LIPO-5 SUIVI Cd4<350 cells/mm3 HAART Interruption HAART Vaccinations weeks Fin de l essai Aphérèse Aphérèse Aphérèse 11/18

23 DALIA I TcGSA sur DALIA I avec les Modules Nombre d unités significatives dans DALIA I Pre-ATI Post-ATI Unité Gène-par-gène 0 7,534 sonde ARN a GSEA for time series 0 67 groupe de gènes b TcGSA lineaire groupe de gènes b TcGSA cubique groupe de gènes b TcGSA splines groupe de gènes b a 32,978 sondes ARN analysées après filtrage b 260 groupe de gènes analysés 12/18

24 DALIA I TcGSA sur DALIA I avec les Modules Nombre d unités significatives dans DALIA I Pre-ATI Post-ATI Unité Gène-par-gène 0 7,534 sonde ARN a GSEA for time series 0 67 groupe de gènes b TcGSA lineaire groupe de gènes b TcGSA cubique groupe de gènes b TcGSA splines groupe de gènes b a 32,978 sondes ARN analysées après filtrage b 260 groupe de gènes analysés L interruption de traitement est un événement majeur déclenche l expression de milliers de gènes L utilisation de polynômes cubiques améliore la sensibilité de la méthode 12/18

25 DALIA I Un exemple de gene set significatif Median of standardized gene expression W24 W25 W26 W27 W28 Time W32 W36 W40 W44 Median of standardized estimate W24 W25 W26 W27 Time W28 W32 W36 W40 W44 Cluster M 7.1 : Inflammation 13/18

26 M8.24 1/1 M7.22 1/1 M8.56 1/1 M8.69 1/1 M7.10 1/1 M8.36 1/2 M8.39 1/1 M8.18 1/1 M9.4 1/1 M8.81 1/2 M6.14 1/1 M8.51 1/1 M9.28 1/1 M7.20 1/1 M7.12 2/2 M8.7 1/1 M8.52 1/1 M5.9 1/1 M6.19 2/2 M4.1 1/3 M8.25 3/3 M8.8 2/2 M4.5 1/1 M8.70 1/2 M9.44 1/2 M8.73 2/2 M8.82 1/1 M8.77 1/2 M4.2 1/1 M8.44 1/1 M8.65 1/1 M8.79 1/1 M6.20 1/1 M5.14 1/1 M7.27 1/1 M5.7 1/1 M8.2 2/2 M7.31 1/1 M8.66 2/3 M4.13 1/1 M9.7 1/2 M3.2 1/1 M9.31 1/1 M8.1 1/1 M8.66 3/3 M9.48 3/4 M6.1 1/1 M3.1 1/2 M4.4 2/3 M9.13 1/2 M9.33 1/1 M /1 M8.12 1/1 M8.53 1/1 M8.26 1/1 M5.3 1/1 M6.18 1/1 M7.33 1/1 M3.1 2/2 M4.4 1/3 Introduction Méthodes Applications Conclusion M6.6 1/1 M6.3 1/1 M9.5 1/1 M5.1 1/1 M5.10 1/1 M3.5 1/1 M8.5 1/2 M5.6 1/1 M8.81 2/2 M8.13 1/1 M8.14 1/1 M7.8 1/1 M8.28 2/2 M /1 M7.6 1/1 M5.13 1/1 M9.46 2/3 M7.24 1/1 M8.17 1/2 M4.16 2/3 M8.36 2/2 M /3 M7.28 1/1 M7.32 2/3 M /1 M8.29 1/1 M5.4 1/1 M8.8 1/2 M8.64 1/1 M8.25 1/3 M6.7 1/1 M4.12 1/1 M6.12 1/1 M8.33 1/1 M7.19 1/1 M4.15 1/1 M6.19 1/2 M6.2 1/1 M8.61 1/1 M6.9 1/1 M7.5 1/1 M9.13 2/2 M7.4 1/1 M9.9 1/1 M7.11 1/1 M6.8 1/1 M8.74 1/1 M8.97 1/1 M8.78 1/1 M8.35 1/1 M6.17 1/1 M6.5 1/1 M8.57 2/2 M8.50 1/1 M8.59 2/2 M9.17 1/1 M9.14 1/1 M /1 M8.54 1/1 M7.30 1/1 M9.20 1/1 M7.9 1/1 M8.96 1/1 M /1 M4.16 1/3 M8.87 1/1 M8.48 1/1 M9.23 1/2 M7.16 1/4 M8.47 1/1 M8.92 1/1 M8.84 1/1 M8.4 1/1 M9.36 1/1 M7.21 1/1 M8.2 1/2 M8.38 1/1 M9.35 1/1 M /1 M8.42 1/2 M7.16 4/4 M9.48 4/4 M8.60 1/1 M8.42 2/2 M8.68 1/1 M /3 M8.22 1/1 M9.52 1/1 M8.59 1/2 M7.16 3/4 M3.6 1/1 M9.23 2/2 M9.21 2/2 M4.11 1/2 M8.89 1/1 M7.7 1/1 M7.32 1/3 M8.70 2/2 M9.44 2/2 M8.98 1/2 M4.11 2/2 M9.42 1/1 M6.16 1/4 M8.95 1/2 M9.46 3/3 M6.16 3/4 M3.3 1/1 M6.11 1/2 M6.11 2/2 M1.2 1/1 M3.4 1/1 M5.12 1/1 M9.48 2/4 M6.16 2/4 M8.85 1/1 M9.18 1/1 M5.8 1/1 M9.27 1/1 M7.25 1/1 M9.6 1/1 M6.4 1/1 M8.83 1/1 M7.17 1/1 M4.14 1/1 M8.20 1/1 M7.26 1/1 M7.3 1/1 M /1 M8.80 1/1 M8.46 1/1 M8.34 1/1 M9.25 1/1 M9.50 1/1 M8.43 1/1 M9.37 1/1 M4.9 1/1 M7.12 1/2 M4.1 3/3 M4.7 1/1 M5.5 1/1 M8.6 1/1 M8.5 2/2 M8.21 1/1 M9.45 1/1 M8.73 1/2 M8.32 1/1 M8.76 1/1 M4.10 1/1 M8.19 1/1 M4.3 1/1 M8.37 1/1 M9.51 1/1 M9.34 1/1 M5.15 1/1 M8.27 1/1 M9.12 1/1 M9.30 1/1 M8.31 1/1 M8.94 1/1 M8.62 1/1 M9.32 1/1 M9.2 1/1 M8.45 1/1 M9.16 1/1 M8.88 1/1 M9.3 1/1 M9.7 2/2 M7.32 3/3 M7.18 1/1 M /1 M8.16 1/1 M8.3 1/1 M8.99 1/1 M9.46 1/3 M /1 M9.11 1/1 M8.40 1/1 M8.25 2/3 M6.15 1/1 M8.55 1/1 M4.1 2/3 M8.86 1/1 M6.16 4/4 M9.48 1/4 M8.93 1/1 M8.28 1/2 M9.21 1/2 M /3 M7.23 1/1 M9.8 1/1 M9.26 1/1 M1.1 1/1 M9.19 1/1 M4.4 3/3 M8.63 1/1 M8.66 1/3 M9.40 1/1 M8.95 2/2 M2.1 1/2 M8.11 1/1 M7.14 1/1 M4.8 1/1 M9.24 1/1 M7.16 2/4 M4.6 1/1 M8.77 2/2 M4.16 3/3 M7.15 1/1 M8.98 2/2 M9.1 1/1 M6.13 1/1 M2.1 2/2 M8.17 2/2 M7.2 1/1 M7.35 1/1 M7.1 1/1 M9.15 1/1 M6.10 1/1 M8.90 1/1 M8.10 1/1 M5.11 1/1 M9.29 1/1 M8.30 1/1 M7.29 1/1 M8.75 1/1 M5.1 1/1 M8.67 1/1 M7.34 1/1 M9.22 1/1 M7.13 1/1 M9.41 1/1 M9.5 1/1 M8.41 1/1 M6.3 1/1 M8.57 1/2 M6.6 1/1 M8.24 1/1 M7.22 1/1 M8.56 1/1 M8.69 1/1 M7.10 1/1 M8.36 1/2 M8.39 1/1 M8.18 1/1 M9.4 1/1 M8.81 1/2 M6.14 1/1 M8.51 1/1 M9.28 1/1 M7.20 1/1 M7.12 2/2 M8.7 1/1 M8.52 1/1 M5.9 1/1 M6.19 2/2 M4.1 1/3 M8.25 3/3 M8.8 2/2 M4.5 1/1 M8.70 1/2 M9.44 1/2 M8.73 2/2 M8.82 1/1 M8.77 1/2 M4.2 1/1 M8.44 1/1 M8.65 1/1 M8.79 1/1 M6.20 1/1 M5.14 1/1 M7.27 1/1 M5.7 1/1 M8.2 2/2 M7.31 1/1 M8.66 2/3 M4.13 1/1 M9.7 1/2 M3.2 1/1 M9.31 1/1 M8.1 1/1 M8.66 3/3 M9.48 3/4 M6.1 1/1 M3.1 1/2 M4.4 2/3 M9.13 1/2 M9.33 1/1 M /1 M8.12 1/1 M8.53 1/1 M8.26 1/1 M5.3 1/1 M6.18 1/1 M7.33 1/1 M3.1 2/2 M4.4 1/3 M2.3 1/1 M2.2 1/1 M7.1 1/1 M7.2 1/1 M2.1 2/2 M9.1 1/1 M4.6 1/1 M4.8 1/1 M2.1 1/2 M4.4 3/3 M1.1 1/1 M9.8 1/1 M4.1 2/3 M8.3 1/1 M9.7 2/2 M9.3 1/1 M9.2 1/1 M4.3 1/1 M8.5 2/2 M8.6 1/1 M5.5 1/1 M4.7 1/1 M4.1 3/3 M4.9 1/1 M7.3 1/1 M6.4 1/1 M9.6 1/1 M5.8 1/1 M3.4 1/1 M1.2 1/1 M3.3 1/1 M7.7 1/1 M3.6 1/1 M8.2 1/2 M5.10 1/1 M3.5 1/1 M8.5 1/2 M5.6 1/1 M8.81 2/2 M8.13 1/1 M8.14 1/1 M7.8 1/1 M8.28 2/2 M /1 M7.6 1/1 M5.13 1/1 M9.46 2/3 M7.24 1/1 M8.17 1/2 M4.16 2/3 M8.36 2/2 M /3 M7.28 1/1 M7.32 2/3 M /1 M8.29 1/1 M5.4 1/1 M8.8 1/2 M8.64 1/1 M8.25 1/3 M6.7 1/1 M4.12 1/1 M6.12 1/1 M8.33 1/1 M7.19 1/1 M4.15 1/1 M6.19 1/2 M6.2 1/1 M8.61 1/1 M6.9 1/1 M7.5 1/1 M9.13 2/2 M7.4 1/1 M9.9 1/1 M7.11 1/1 M6.8 1/1 M8.74 1/1 M8.97 1/1 M8.78 1/1 M8.35 1/1 M6.17 1/1 M6.5 1/1 M8.57 2/2 M8.50 1/1 M8.59 2/2 M9.17 1/1 M9.14 1/1 M /1 M8.54 1/1 M7.30 1/1 M9.20 1/1 M7.9 1/1 M8.96 1/1 M /1 M4.16 1/3 M8.87 1/1 M8.48 1/1 M9.23 1/2 M7.16 1/4 M8.47 1/1 M8.92 1/1 M8.84 1/1 M8.4 1/1 M9.36 1/1 M7.21 1/1 M8.2 1/2 M8.38 1/1 M9.35 1/1 M /1 M8.42 1/2 M7.16 4/4 M9.48 4/4 M8.60 1/1 M8.42 2/2 M8.68 1/1 M /3 M8.22 1/1 M9.52 1/1 M8.59 1/2 M7.16 3/4 M3.6 1/1 M9.23 2/2 M9.21 2/2 M4.11 1/2 M8.89 1/1 M7.7 1/1 M7.32 1/3 M8.70 2/2 M9.44 2/2 M8.98 1/2 M4.11 2/2 M9.42 1/1 M6.16 1/4 M8.95 1/2 M9.46 3/3 M6.16 3/4 M3.3 1/1 M6.11 1/2 M6.11 2/2 M1.2 1/1 M3.4 1/1 M5.12 1/1 M9.48 2/4 M6.16 2/4 M8.85 1/1 M9.18 1/1 M5.8 1/1 M9.27 1/1 M7.25 1/1 M9.6 1/1 M6.4 1/1 M8.83 1/1 M7.17 1/1 M4.14 1/1 M8.20 1/1 M7.26 1/1 M7.3 1/1 M /1 M8.80 1/1 M8.46 1/1 M8.34 1/1 M9.25 1/1 M8.4 1/1 M9.50 1/1 M8.43 1/1 M9.37 1/1 M4.9 1/1 M7.12 1/2 M4.1 3/3 M4.7 1/1 M5.5 1/1 M8.6 1/1 M8.5 2/2 M8.21 1/1 M9.45 1/1 M8.73 1/2 M8.32 1/1 M8.76 1/1 M4.10 1/1 M8.19 1/1 M4.3 1/1 M8.37 1/1 M9.51 1/1 M9.34 1/1 M5.15 1/1 M8.27 1/1 M7.9 1/1 M6.5 1/1 M6.8 1/1 M9.9 1/1 M7.4 1/1 M7.5 1/1 M6.9 1/1 M6.2 1/1 M6.7 1/1 M8.8 1/2 M5.4 1/1 M7.6 1/1 M7.8 1/1 M5.6 1/1 M8.5 1/2 M3.5 1/1 M5.10 1/1 M3.5 1/1 M8.5 1/2 M5.6 1/1 M8.81 2/2 M8.13 1/1 M8.14 1/1 M7.8 1/1 M8.28 2/2 M /1 M7.6 1/1 M5.13 1/1 M9.46 2/3 M7.24 1/1 M8.17 1/2 M4.16 2/3 M8.36 2/2 M /3 M7.28 1/1 M7.32 2/3 M /1 M8.29 1/1 M5.4 1/1 M8.8 1/2 M8.64 1/1 M8.25 1/3 M6.7 1/1 M4.12 1/1 M6.12 1/1 M8.33 1/1 M7.19 1/1 M4.15 1/1 M6.19 1/2 M6.2 1/1 M8.61 1/1 M6.9 1/1 M7.5 1/1 M9.13 2/2 M7.4 1/1 M9.9 1/1 M7.11 1/1 M6.8 1/1 M8.74 1/1 M8.97 1/1 M8.78 1/1 M8.35 1/1 M6.17 1/1 M6.5 1/1 M8.57 2/2 M8.50 1/1 M8.59 2/2 M9.17 1/1 M9.14 1/1 M /1 M8.54 1/1 M7.30 1/1 M9.20 1/1 M7.9 1/1 M8.96 1/1 M /1 M4.16 1/3 M8.87 1/1 M8.48 1/1 M9.23 1/2 M7.16 1/4 M8.47 1/1 M8.92 1/1 M8.84 1/1 M8.4 1/1 M9.36 1/1 M7.21 1/1 M8.2 1/2 M8.38 1/1 M9.35 1/1 M /1 M8.42 1/2 M7.16 4/4 M9.48 4/4 M8.60 1/1 M8.42 2/2 M8.68 1/1 M /3 M8.22 1/1 M9.52 1/1 M8.59 1/2 M7.16 3/4 M3.6 1/1 M9.23 2/2 M9.21 2/2 M4.11 1/2 M8.89 1/1 M7.7 1/1 M7.32 1/3 M8.70 2/2 M9.44 2/2 M8.98 1/2 M4.11 2/2 M9.42 1/1 M6.16 1/4 M8.95 1/2 M9.46 3/3 M6.16 3/4 M3.3 1/1 DALIA I Visualisation globale Color Key des dynamiques en Post-ATI Value Color Key Time W24 W25 W26 W27 W28 W32 W36 W40 W Value Value Color Key Value Color Key Dynamics M5.10 1/1 M8.81 2/2 M8.13 1/1 M8.14 1/1 M8.28 2/2 M /1 M5.13 1/1 M9.46 2/3 M7.24 1/1 M8.17 1/2 M4.16 2/3 M8.36 2/2 M /3 M7.28 1/1 M7.32 2/3 M /1 M8.29 1/1 M8.64 1/1 M8.25 1/3 M4.12 1/1 M6.12 1/1 M8.33 1/1 M7.19 1/1 M4.15 1/1 M6.19 1/2 M8.61 1/1 M9.13 2/2 M7.11 1/1 M8.74 1/1 M8.97 1/1 M8.78 1/1 M8.35 1/1 M6.17 1/1 M8.57 2/2 M8.50 1/1 M8.59 2/2 M9.17 1/1 M9.14 1/1 M /1 M8.54 1/1 M7.30 1/1 M9.20 1/1 M8.96 1/1 M /1 M4.16 1/3 M8.87 1/1 M8.48 1/1 M9.23 1/2 M7.16 1/4 M8.47 1/1 M8.92 1/1 M8.84 1/1 M9.36 1/1 M7.21 1/1 M8.38 1/1 M9.35 1/1 M /1 M8.42 1/2 M7.16 4/4 M9.48 4/4 M8.60 1/1 M8.42 2/2 M8.68 1/1 M /3 M8.22 1/1 M9.52 1/1 M8.59 1/2 M7.16 3/4 M9.23 2/2 M9.21 2/2 M4.11 1/2 M8.89 1/1 M7.32 1/3 M8.70 2/2 M9.44 2/2 M8.98 1/2 M4.11 2/2 M9.42 1/1 M6.16 1/4 M8.95 1/2 M9.46 3/3 M6.16 3/4 M6.11 1/2 M6.11 2/2 M5.12 1/1 M9.48 2/4 M6.16 2/4 M8.85 1/1 M9.18 1/1 M9.27 1/1 M7.25 1/1 M8.83 1/1 M7.17 1/1 M4.14 1/1 M8.20 1/1 M7.26 1/1 M /1 M8.80 1/1 M8.46 1/1 M8.34 1/1 M9.25 1/1 M9.50 1/1 M8.43 1/1 M9.37 1/1 M7.12 1/2 M8.21 1/1 M9.45 1/1 M8.73 1/2 M8.32 1/1 M8.76 1/1 M4.10 1/1 M8.19 1/1 M8.37 1/1 M9.51 1/1 M9.34 1/1 M5.15 1/1 M8.27 1/1 M9.12 1/1 M9.30 1/1 M8.31 1/1 M8.94 1/1 M8.62 1/1 M9.32 1/1 M8.45 1/1 M9.16 1/1 M8.88 1/1 M7.32 3/3 M7.18 1/1 M /1 M8.16 1/1 M8.99 1/1 M9.46 1/3 M /1 M9.11 1/1 M8.40 1/1 M8.25 2/3 M6.15 1/1 M8.55 1/1 M8.86 1/1 M6.16 4/4 M9.48 1/4 M8.93 1/1 M8.28 1/2 M9.21 1/2 M /3 M7.23 1/1 M9.26 1/1 M9.19 1/1 M8.63 1/1 M8.66 1/3 M9.40 1/1 M8.95 2/2 M8.11 1/1 M7.14 1/1 M9.24 1/1 M7.16 2/4 M8.77 2/2 M4.16 3/3 M7.15 1/1 M8.98 2/2 M6.13 1/1 M8.17 2/2 M7.35 1/1 M9.15 1/1 M6.10 1/1 M8.90 1/1 M8.10 1/1 M5.11 1/1 M9.29 1/1 M8.30 1/1 M7.29 1/1 M8.75 1/1 M8.67 1/1 M7.34 1/1 M9.22 1/1 M7.13 1/1 M9.41 1/1 M8.41 1/1 M8.57 1/2 14/18

27 M8.24 1/1 M7.22 1/1 M8.56 1/1 M8.69 1/1 M7.10 1/1 M8.36 1/2 M8.39 1/1 M8.18 1/1 M9.4 1/1 M8.81 1/2 M6.14 1/1 M8.51 1/1 M9.28 1/1 M7.20 1/1 M7.12 2/2 M8.7 1/1 M8.52 1/1 M5.9 1/1 M6.19 2/2 M4.1 1/3 M8.25 3/3 M8.8 2/2 M4.5 1/1 M8.70 1/2 M9.44 1/2 M8.73 2/2 M8.82 1/1 M8.77 1/2 M4.2 1/1 M8.44 1/1 M8.65 1/1 M8.79 1/1 M6.20 1/1 M5.14 1/1 M7.27 1/1 M5.7 1/1 M8.2 2/2 M7.31 1/1 M8.66 2/3 M4.13 1/1 M9.7 1/2 M3.2 1/1 M9.31 1/1 M8.1 1/1 M8.66 3/3 M9.48 3/4 M6.1 1/1 M3.1 1/2 M4.4 2/3 M9.13 1/2 M9.33 1/1 M /1 M8.12 1/1 M8.53 1/1 M8.26 1/1 M5.3 1/1 M6.18 1/1 M7.33 1/1 M3.1 2/2 M4.4 1/3 Introduction Méthodes Applications Conclusion M6.6 1/1 M6.3 1/1 M9.5 1/1 M5.1 1/1 M5.10 1/1 M3.5 1/1 M8.5 1/2 M5.6 1/1 M8.81 2/2 M8.13 1/1 M8.14 1/1 M7.8 1/1 M8.28 2/2 M /1 M7.6 1/1 M5.13 1/1 M9.46 2/3 M7.24 1/1 M8.17 1/2 M4.16 2/3 M8.36 2/2 M /3 M7.28 1/1 M7.32 2/3 M /1 M8.29 1/1 M5.4 1/1 M8.8 1/2 M8.64 1/1 M8.25 1/3 M6.7 1/1 M4.12 1/1 M6.12 1/1 M8.33 1/1 M7.19 1/1 M4.15 1/1 M6.19 1/2 M6.2 1/1 M8.61 1/1 M6.9 1/1 M7.5 1/1 M9.13 2/2 M7.4 1/1 M9.9 1/1 M7.11 1/1 M6.8 1/1 M8.74 1/1 M8.97 1/1 M8.78 1/1 M8.35 1/1 M6.17 1/1 M6.5 1/1 M8.57 2/2 M8.50 1/1 M8.59 2/2 M9.17 1/1 M9.14 1/1 M /1 M8.54 1/1 M7.30 1/1 M9.20 1/1 M7.9 1/1 M8.96 1/1 M /1 M4.16 1/3 M8.87 1/1 M8.48 1/1 M9.23 1/2 M7.16 1/4 M8.47 1/1 M8.92 1/1 M8.84 1/1 M8.4 1/1 M9.36 1/1 M7.21 1/1 M8.2 1/2 M8.38 1/1 M9.35 1/1 M /1 M8.42 1/2 M7.16 4/4 M9.48 4/4 M8.60 1/1 M8.42 2/2 M8.68 1/1 M /3 M8.22 1/1 M9.52 1/1 M8.59 1/2 M7.16 3/4 M3.6 1/1 M9.23 2/2 M9.21 2/2 M4.11 1/2 M8.89 1/1 M7.7 1/1 M7.32 1/3 M8.70 2/2 M9.44 2/2 M8.98 1/2 M4.11 2/2 M9.42 1/1 M6.16 1/4 M8.95 1/2 M9.46 3/3 M6.16 3/4 M3.3 1/1 M6.11 1/2 M6.11 2/2 M1.2 1/1 M3.4 1/1 M5.12 1/1 M9.48 2/4 M6.16 2/4 M8.85 1/1 M9.18 1/1 M5.8 1/1 M9.27 1/1 M7.25 1/1 M9.6 1/1 M6.4 1/1 M8.83 1/1 M7.17 1/1 M4.14 1/1 M8.20 1/1 M7.26 1/1 M7.3 1/1 M /1 M8.80 1/1 M8.46 1/1 M8.34 1/1 M9.25 1/1 M9.50 1/1 M8.43 1/1 M9.37 1/1 M4.9 1/1 M7.12 1/2 M4.1 3/3 M4.7 1/1 M5.5 1/1 M8.6 1/1 M8.5 2/2 M8.21 1/1 M9.45 1/1 M8.73 1/2 M8.32 1/1 M8.76 1/1 M4.10 1/1 M8.19 1/1 M4.3 1/1 M8.37 1/1 M9.51 1/1 M9.34 1/1 M5.15 1/1 M8.27 1/1 M9.12 1/1 M9.30 1/1 M8.31 1/1 M8.94 1/1 M8.62 1/1 M9.32 1/1 M9.2 1/1 M8.45 1/1 M9.16 1/1 M8.88 1/1 M9.3 1/1 M9.7 2/2 M7.32 3/3 M7.18 1/1 M /1 M8.16 1/1 M8.3 1/1 M8.99 1/1 M9.46 1/3 M /1 M9.11 1/1 M8.40 1/1 M8.25 2/3 M6.15 1/1 M8.55 1/1 M4.1 2/3 M8.86 1/1 M6.16 4/4 M9.48 1/4 M8.93 1/1 M8.28 1/2 M9.21 1/2 M /3 M7.23 1/1 M9.8 1/1 M9.26 1/1 M1.1 1/1 M9.19 1/1 M4.4 3/3 M8.63 1/1 M8.66 1/3 M9.40 1/1 M8.95 2/2 M2.1 1/2 M8.11 1/1 M7.14 1/1 M4.8 1/1 M9.24 1/1 M7.16 2/4 M4.6 1/1 M8.77 2/2 M4.16 3/3 M7.15 1/1 M8.98 2/2 M9.1 1/1 M6.13 1/1 M2.1 2/2 M8.17 2/2 M7.2 1/1 M7.35 1/1 M7.1 1/1 M9.15 1/1 M6.10 1/1 M8.90 1/1 M8.10 1/1 M5.11 1/1 M9.29 1/1 M8.30 1/1 M7.29 1/1 M8.75 1/1 M5.1 1/1 M8.67 1/1 M7.34 1/1 M9.22 1/1 M7.13 1/1 M9.41 1/1 M9.5 1/1 M8.41 1/1 M6.3 1/1 M8.57 1/2 M6.6 1/1 M8.24 1/1 M7.22 1/1 M8.56 1/1 M8.69 1/1 M7.10 1/1 M8.36 1/2 M8.39 1/1 M8.18 1/1 M9.4 1/1 M8.81 1/2 M6.14 1/1 M8.51 1/1 M9.28 1/1 M7.20 1/1 M7.12 2/2 M8.7 1/1 M8.52 1/1 M5.9 1/1 M6.19 2/2 M4.1 1/3 M8.25 3/3 M8.8 2/2 M4.5 1/1 M8.70 1/2 M9.44 1/2 M8.73 2/2 M8.82 1/1 M8.77 1/2 M4.2 1/1 M8.44 1/1 M8.65 1/1 M8.79 1/1 M6.20 1/1 M5.14 1/1 M7.27 1/1 M5.7 1/1 M8.2 2/2 M7.31 1/1 M8.66 2/3 M4.13 1/1 M9.7 1/2 M3.2 1/1 M9.31 1/1 M8.1 1/1 M8.66 3/3 M9.48 3/4 M6.1 1/1 M3.1 1/2 M4.4 2/3 M9.13 1/2 M9.33 1/1 M /1 M8.12 1/1 M8.53 1/1 M8.26 1/1 M5.3 1/1 M6.18 1/1 M7.33 1/1 M3.1 2/2 M4.4 1/3 M2.3 1/1 M2.2 1/1 M7.1 1/1 M7.2 1/1 M2.1 2/2 M9.1 1/1 M4.6 1/1 M4.8 1/1 M2.1 1/2 M4.4 3/3 M1.1 1/1 M9.8 1/1 M4.1 2/3 M8.3 1/1 M9.7 2/2 M9.3 1/1 M9.2 1/1 M4.3 1/1 M8.5 2/2 M8.6 1/1 M5.5 1/1 M4.7 1/1 M4.1 3/3 M4.9 1/1 M7.3 1/1 M6.4 1/1 M9.6 1/1 M5.8 1/1 M3.4 1/1 M1.2 1/1 M3.3 1/1 M7.7 1/1 M3.6 1/1 M8.2 1/2 M5.10 1/1 M3.5 1/1 M8.5 1/2 M5.6 1/1 M8.81 2/2 M8.13 1/1 M8.14 1/1 M7.8 1/1 M8.28 2/2 M /1 M7.6 1/1 M5.13 1/1 M9.46 2/3 M7.24 1/1 M8.17 1/2 M4.16 2/3 M8.36 2/2 M /3 M7.28 1/1 M7.32 2/3 M /1 M8.29 1/1 M5.4 1/1 M8.8 1/2 M8.64 1/1 M8.25 1/3 M6.7 1/1 M4.12 1/1 M6.12 1/1 M8.33 1/1 M7.19 1/1 M4.15 1/1 M6.19 1/2 M6.2 1/1 M8.61 1/1 M6.9 1/1 M7.5 1/1 M9.13 2/2 M7.4 1/1 M9.9 1/1 M7.11 1/1 M6.8 1/1 M8.74 1/1 M8.97 1/1 M8.78 1/1 M8.35 1/1 M6.17 1/1 M6.5 1/1 M8.57 2/2 M8.50 1/1 M8.59 2/2 M9.17 1/1 M9.14 1/1 M /1 M8.54 1/1 M7.30 1/1 M9.20 1/1 M7.9 1/1 M8.96 1/1 M /1 M4.16 1/3 M8.87 1/1 M8.48 1/1 M9.23 1/2 M7.16 1/4 M8.47 1/1 M8.92 1/1 M8.84 1/1 M8.4 1/1 M9.36 1/1 M7.21 1/1 M8.2 1/2 M8.38 1/1 M9.35 1/1 M /1 M8.42 1/2 M7.16 4/4 M9.48 4/4 M8.60 1/1 M8.42 2/2 M8.68 1/1 M /3 M8.22 1/1 M9.52 1/1 M8.59 1/2 M7.16 3/4 M3.6 1/1 M9.23 2/2 M9.21 2/2 M4.11 1/2 M8.89 1/1 M7.7 1/1 M7.32 1/3 M8.70 2/2 M9.44 2/2 M8.98 1/2 M4.11 2/2 M9.42 1/1 M6.16 1/4 M8.95 1/2 M9.46 3/3 M6.16 3/4 M3.3 1/1 M6.11 1/2 M6.11 2/2 M1.2 1/1 M3.4 1/1 M5.12 1/1 M9.48 2/4 M6.16 2/4 M8.85 1/1 M9.18 1/1 M5.8 1/1 M9.27 1/1 M7.25 1/1 M9.6 1/1 M6.4 1/1 M8.83 1/1 M7.17 1/1 M4.14 1/1 M8.20 1/1 M7.26 1/1 M7.3 1/1 M /1 M8.80 1/1 M8.46 1/1 M8.34 1/1 M9.25 1/1 M8.4 1/1 M9.50 1/1 M8.43 1/1 M9.37 1/1 M4.9 1/1 M7.12 1/2 M4.1 3/3 M4.7 1/1 M5.5 1/1 M8.6 1/1 M8.5 2/2 M8.21 1/1 M9.45 1/1 M8.73 1/2 M8.32 1/1 M8.76 1/1 M4.10 1/1 M8.19 1/1 M4.3 1/1 M8.37 1/1 M9.51 1/1 M9.34 1/1 M5.15 1/1 M8.27 1/1 M7.9 1/1 M6.5 1/1 M6.8 1/1 M9.9 1/1 M7.4 1/1 M7.5 1/1 M6.9 1/1 M6.2 1/1 M6.7 1/1 M8.8 1/2 M5.4 1/1 M7.6 1/1 M7.8 1/1 M5.6 1/1 M8.5 1/2 M3.5 1/1 M5.10 1/1 M3.5 1/1 M8.5 1/2 M5.6 1/1 M8.81 2/2 M8.13 1/1 M8.14 1/1 M7.8 1/1 M8.28 2/2 M /1 M7.6 1/1 M5.13 1/1 M9.46 2/3 M7.24 1/1 M8.17 1/2 M4.16 2/3 M8.36 2/2 M /3 M7.28 1/1 M7.32 2/3 M /1 M8.29 1/1 M5.4 1/1 M8.8 1/2 M8.64 1/1 M8.25 1/3 M6.7 1/1 M4.12 1/1 M6.12 1/1 M8.33 1/1 M7.19 1/1 M4.15 1/1 M6.19 1/2 M6.2 1/1 M8.61 1/1 M6.9 1/1 M7.5 1/1 M9.13 2/2 M7.4 1/1 M9.9 1/1 M7.11 1/1 M6.8 1/1 M8.74 1/1 M8.97 1/1 M8.78 1/1 M8.35 1/1 M6.17 1/1 M6.5 1/1 M8.57 2/2 M8.50 1/1 M8.59 2/2 M9.17 1/1 M9.14 1/1 M /1 M8.54 1/1 M7.30 1/1 M9.20 1/1 M7.9 1/1 M8.96 1/1 M /1 M4.16 1/3 M8.87 1/1 M8.48 1/1 M9.23 1/2 M7.16 1/4 M8.47 1/1 M8.92 1/1 M8.84 1/1 M8.4 1/1 M9.36 1/1 M7.21 1/1 M8.2 1/2 M8.38 1/1 M9.35 1/1 M /1 M8.42 1/2 M7.16 4/4 M9.48 4/4 M8.60 1/1 M8.42 2/2 M8.68 1/1 M /3 M8.22 1/1 M9.52 1/1 M8.59 1/2 M7.16 3/4 M3.6 1/1 M9.23 2/2 M9.21 2/2 M4.11 1/2 M8.89 1/1 M7.7 1/1 M7.32 1/3 M8.70 2/2 M9.44 2/2 M8.98 1/2 M4.11 2/2 M9.42 1/1 M6.16 1/4 M8.95 1/2 M9.46 3/3 M6.16 3/4 M3.3 1/1 DALIA I Visualisation globale Color Key des dynamiques en Post-ATI Value Color Key Time W24 W25 W26 W27 W28 W32 W36 W40 W Value Value Color Key Value Color Key Dynamics L interruption de traitement est un événement majeur Des dynamiques variées M8.57 1/2 M8.41 1/1 M9.41 1/1 M7.13 1/1 M9.22 1/1 M7.34 1/1 M8.67 1/1 M8.75 1/1 M7.29 1/1 M8.30 1/1 M9.29 1/1 M5.11 1/1 M8.10 1/1 M8.90 1/1 M6.10 1/1 M9.15 1/1 M7.35 1/1 M8.17 2/2 M6.13 1/1 M8.98 2/2 M7.15 1/1 M4.16 3/3 M8.77 2/2 M7.16 2/4 M9.24 1/1 M7.14 1/1 M8.11 1/1 M8.95 2/2 M9.40 1/1 M8.66 1/3 M8.63 1/1 M9.19 1/1 M9.26 1/1 M7.23 1/1 M /3 M9.21 1/2 M8.28 1/2 M8.93 1/1 M9.48 1/4 M6.16 4/4 M8.86 1/1 M8.55 1/1 M6.15 1/1 M8.25 2/3 M8.40 1/1 M9.11 1/1 M /1 M9.46 1/3 M8.99 1/1 M8.16 1/1 M /1 M7.18 1/1 M7.32 3/3 M8.88 1/1 M9.16 1/1 M8.45 1/1 M9.32 1/1 M8.62 1/1 M8.94 1/1 M8.31 1/1 M9.30 1/1 M9.12 1/1 M8.27 1/1 M5.15 1/1 M9.34 1/1 M9.51 1/1 M8.37 1/1 M8.19 1/1 M4.10 1/1 M8.76 1/1 M8.32 1/1 M8.73 1/2 M9.45 1/1 M8.21 1/1 M7.12 1/2 M9.37 1/1 M8.43 1/1 M9.50 1/1 M9.25 1/1 M8.34 1/1 M8.46 1/1 M8.80 1/1 M /1 M7.26 1/1 M8.20 1/1 M4.14 1/1 M7.17 1/1 M8.83 1/1 M7.25 1/1 M9.27 1/1 M9.18 1/1 M8.85 1/1 M6.16 2/4 M9.48 2/4 M5.12 1/1 M6.11 2/2 M6.11 1/2 M6.16 3/4 M9.46 3/3 M8.95 1/2 M6.16 1/4 M9.42 1/1 M4.11 2/2 M8.98 1/2 M9.44 2/2 M8.70 2/2 M7.32 1/3 M8.89 1/1 M4.11 1/2 M9.21 2/2 M9.23 2/2 M7.16 3/4 M8.59 1/2 M9.52 1/1 M8.22 1/1 M /3 M8.68 1/1 M8.42 2/2 M8.60 1/1 M9.48 4/4 M7.16 4/4 M8.42 1/2 M /1 M9.35 1/1 M8.38 1/1 M7.21 1/1 M9.36 1/1 M8.84 1/1 M8.92 1/1 M8.47 1/1 M7.16 1/4 M9.23 1/2 M8.48 1/1 M8.87 1/1 M4.16 1/3 M /1 M8.96 1/1 M9.20 1/1 M7.30 1/1 M8.54 1/1 M /1 M9.14 1/1 M9.17 1/1 M8.59 2/2 M8.50 1/1 M8.57 2/2 M6.17 1/1 M8.35 1/1 M8.78 1/1 M8.97 1/1 M8.74 1/1 M7.11 1/1 M9.13 2/2 M8.61 1/1 M6.19 1/2 M4.15 1/1 M7.19 1/1 M8.33 1/1 M6.12 1/1 M4.12 1/1 M8.25 1/3 M8.64 1/1 M8.29 1/1 M /1 M7.32 2/3 M7.28 1/1 M /3 M8.36 2/2 M4.16 2/3 M8.17 1/2 M7.24 1/1 M9.46 2/3 M5.13 1/1 M /1 M8.28 2/2 M8.14 1/1 M8.13 1/1 M8.81 2/2 M5.10 1/ /18

28 Vaccin contre le pneumoccoque/grippe VS placebo Color Key Color Key Median trends Median trends Pneumo vs Saline Pneumo vs Saline Vaccin contre le pneumoccoque VS placebo Value Value M6.1 1/1 M4.9 1/1 M6.6: Apoptosis / Survival 1/1 M5.14 1/1 M6.20 1/1 M5.1: Inflammation 1/1 M6.13: Cell Death 1/1 M5.7: Inflammation 1/1 M3.2: Inflammation 1/1 M4.13: Inflammation 1/1 M4.6: Inflammation 1/1 M4.2: Inflammation 1/1 M6.9 1/1 M4.3: Protein Synthesis 1/1 M4.15: T cells 1/1 M5.11 1/1 M6.12: Mitochondrial Stress 1/1 M5.5 1/1 M4.1: T cell 1/1 M4.12 1/1 M5.8 1/1 M5.9: Protein Synthesis 1/1 M6.15 1/1 M3.6: Cytotoxic/NK Cell 1/1 M4.5: Protein Synthesis 1/1 M2.1 1/2 M4.8 1/1 M6.7 1/1 M4.7: Cell Cycle 1/1 M2.1 2/2 M5.2 1/1 M3.3: Cell Cycle 1/2 M3.3: Cell Cycle 2/2 M4.11: Plasma Cells 1/1 M6.10 1/1 M6.2: Mitochondrial Respiration 1/1 M4.16 1/1 M4.14: Monocytes 1/1 M5.13 1/1 M6.3 1/1 M5.15: Neutrophils 1/1 M5.12: Interferon 1/1 M1.2: Interferon 1/1 M3.4: Interferon 1/1 M5.3 2/2 M5.6: Mitochondrial Stress / Proteasome 1/1 M5.4 1/1 M1.1: Platelets 1/1 M3.5: Cell Cycle 1/1 M5.10: Mitochondrial Respiration 1/1 M6.14 1/1 M4.10: B cell 1/1 M2.2: Cell Cycle 1/1 M6.18: Erythrocytes 1/1 M2.3: Erythrocytes 1/1 M5.3 1/2 M4.4 1/1 M3.1: Erythrocytes 1/1 M3.2[100th pctile]: Inflammation 1/1 M4.6[98th pctile]: Inflammation 1/1 M5.1[96th pctile]: Inflammation 1/1 M4.13[95th pctile]: Inflammation 1/1 M4.2[93th pctile]: Inflammation 1/1 M5.7[91th pctile]: Inflammation 1/1 M1.1[90th pctile]: Platelets 1/1 M5.5[88th pctile] 1/1 M4.3[86th pctile]: Protein Synthesis 1/1 M3.5[85th pctile]: Cell Cycle 1/1 M3.1[83th pctile]: Erythrocytes 1/1 M4.12[81th pctile] 1/1 M6.13[80th pctile]: Cell Death 1/1 M4.1[78th pctile]: T cell 1/1 M5.14[77th pctile] 1/1 M4.15[75th pctile]: T cells 1/1 M5.8[73th pctile] 1/1 M4.11[72th pctile]: Plasma Cells 1/1 M5.9[70th pctile]: Protein Synthesis 1/1 M5.11[68th pctile] 1/1 M4.14[67th pctile]: Monocytes 1/1 M4.7[65th pctile]: Cell Cycle 1/1 M4.9[63th pctile] 1/1 M2.1[62th pctile] 1/2 M2.1[62th pctile] 2/2 M2.3[60th pctile]: Erythrocytes 1/1 M5.10[59th pctile]: Mitochondrial Respiration 1/1 M6.6[57th pctile]: Apoptosis / Survival 1/1 M5.12[55th pctile]: Interferon 1/1 M3.6[54th pctile]: Cytotoxic/NK Cell 1/1 M6.9[52th pctile] 1/1 M4.8[50th pctile] 1/1 M4.10[49th pctile]: B cell 1/1 M5.3[47th pctile] 1/2 M5.3[47th pctile] 2/2 M3.4[45th pctile]: Interferon 1/1 M4.4[44th pctile] 1/1 M1.2[42th pctile]: Interferon 1/1 M5.6[40th pctile]: Mitochondrial Stress / Proteasome 1/1 M6.15[39th pctile] 1/1 M6.20[37th pctile] 1/1 M4.16[36th pctile] 1/1 M6.3[34th pctile] 1/1 M6.12[32th pctile]: Mitochondrial Stress 1/1 M6.2[31th pctile]: Mitochondrial Respiration 1/1 M3.3[29th pctile]: Cell Cycle 1/2 M3.3[29th pctile]: Cell Cycle 2/2 M4.5[27th pctile]: Protein Synthesis 1/1 M6.14[26th pctile] 1/1 M6.1[24th pctile] 1/1 M2.2[22th pctile]: Cell Cycle 1/1 M6.10[21th pctile] 1/1 M5.4[19th pctile] 1/1 M5.2[18th pctile] 1/1 M6.7[16th pctile] 1/1 M6.18[14th pctile]: Erythrocytes 1/1 M5.13[13th pctile] 1/1 M5.15[11th pctile]: Neutrophils 1/1 D0 D1 D3 D7 D10 D14 D21 D28 D0 D1 D3 D7 D10 D14 D21 D28 Color Key Value Median trends FLu vs Saline 15/18

29 Vaccin contre le pneumoccoque/grippe VS placebo Color Key Color Key Median trends Vaccin contre Flu vs Saline la grippe VS placebo Value Value Median trends Flu vs Saline M4.12 1/1 M6.12: Mitochondrial Stress 1/1 M3.5: Cell Cycle 1/1 M4.3: Protein Synthesis 1/1 M5.9: Protein Synthesis 1/1 M6.16: Cell Cycle 1/2 M4.5: Protein Synthesis 1/1 M5.2 1/1 M4.10: B cell 1/1 M6.9 1/1 M4.1: T cell 1/1 M6.15 1/1 M4.7: Cell Cycle 1/1 M6.19 1/1 M5.5 1/1 M6.7 1/1 M5.8 1/1 M5.11 1/1 M4.15: T cells 1/1 M4.8 1/1 M2.1 1/1 M3.6: Cytotoxic/NK Cell 1/1 M5.10: Mitochondrial Respiration 1/1 M6.2: Mitochondrial Respiration 1/1 M4.16 1/1 M6.4 1/1 M6.10 1/1 M5.1: Inflammation 1/1 M5.14 1/1 M5.13 1/1 M5.7: Inflammation 1/1 M6.20 1/1 M5.6: Mitochondrial Stress / Proteasome 1/1 M6.3 1/1 M6.5 1/1 M5.4 1/1 M4.9 1/1 M4.4 1/1 M3.1: Erythrocytes 1/1 M5.3 1/1 M2.3: Erythrocytes 1/1 M6.18: Erythrocytes 1/1 M4.13: Inflammation 1/1 M4.6: Inflammation 1/1 M3.2: Inflammation 1/1 M4.2: Inflammation 1/1 M6.13: Cell Death 1/1 M5.12: Interferon 1/1 M6.6: Apoptosis / Survival 1/1 M4.14: Monocytes 1/1 M5.15: Neutrophils 1/1 M3.4: Interferon 1/1 M4.11: Plasma Cells 1/1 M6.16: Cell Cycle 2/2 M1.2: Interferon 1/1 M6.11: Cell Cycle 1/1 M1.1: Platelets 1/1 M6.14 1/1 M3.4[100th pctile]: Interferon 1/1 M1.2[98th pctile]: Interferon 1/1 M3.2[96th pctile]: Inflammation 1/1 M5.12[95th pctile]: Interferon 1/1 M2.1[93th pctile] 1/1 M4.6[91th pctile]: Inflammation 1/1 M4.13[90th pctile]: Inflammation 1/1 M4.14[88th pctile]: Monocytes 1/1 M5.1[86th pctile]: Inflammation 1/1 M5.5[85th pctile] 1/1 M4.1[83th pctile]: T cell 1/1 M5.7[81th pctile]: Inflammation 1/1 M5.2[80th pctile] 1/1 M5.8[78th pctile] 1/1 M5.11[77th pctile] 1/1 M4.15[75th pctile]: T cells 1/1 M4.9[73th pctile] 1/1 M4.2[72th pctile]: Inflammation 1/1 M3.5[70th pctile]: Cell Cycle 1/1 M3.6[68th pctile]: Cytotoxic/NK Cell 1/1 M1.1[67th pctile]: Platelets 1/1 M4.3[65th pctile]: Protein Synthesis 1/1 M4.8[63th pctile] 1/1 M6.9[62th pctile] 1/1 M6.13[60th pctile]: Cell Death 1/1 M4.12[59th pctile] 1/1 M4.7[57th pctile]: Cell Cycle 1/1 M6.15[55th pctile] 1/1 M4.10[54th pctile]: B cell 1/1 M5.9[52th pctile]: Protein Synthesis 1/1 M5.14[50th pctile] 1/1 M5.3[49th pctile] 1/1 M3.1[47th pctile]: Erythrocytes 1/1 M5.6[45th pctile]: Mitochondrial Stress / Proteasome 1/1 M5.10[44th pctile]: Mitochondrial Respiration 1/1 M5.4[42th pctile] 1/1 M6.6[40th pctile]: Apoptosis / Survival 1/1 M5.13[39th pctile] 1/1 M6.4[37th pctile] 1/1 M6.14[36th pctile] 1/1 M2.3[34th pctile]: Erythrocytes 1/1 M6.19[32th pctile] 1/1 M6.3[31th pctile] 1/1 M6.20[29th pctile] 1/1 M4.11[27th pctile]: Plasma Cells 1/1 M6.2[26th pctile]: Mitochondrial Respiration 1/1 M4.16[24th pctile] 1/1 M4.5[22th pctile]: Protein Synthesis 1/1 M5.15[21th pctile]: Neutrophils 1/1 M6.7[19th pctile] 1/1 M6.12[18th pctile]: Mitochondrial Stress 1/1 M4.4[16th pctile] 1/1 M6.5[14th pctile] 1/1 M6.11[13th pctile]: Cell Cycle 1/1 M6.10[11th pctile] 1/1 M6.16[9th pctile]: Cell Cycle 1/2 M6.16[9th pctile]: Cell Cycle 2/2 M6.18[8th pctile]: Erythrocytes 1/1 D0 D1 D3 D7 D10 D14 D21 D28 D0 D1 D3 D7 D10 D14 D21 D28 Color Key Value Median trends FLu vs Saline 16/18

30 Limites Correction des tests multiples : corrélation entre les groupes de gènes non prise en compte Corrélation entre les gènes non prise en compte Définition des groupes de gènes pertinence biologique, temps de calcul... 17/18

31 Conclusion Méthode exploratoire pour l analyse de données longitudinales d expression génique Modélisation flexible Tiens compte de l hétérogénéité au sein des groupes de gènes Robuste aux données deséquilibrées Possibilité de comparer plusieurs groupes de traitement Possibilité d étudier plutôt l hétérogénéité entre les patients package TcGSA 18/18

Analyse des données individuelles groupées

Analyse des données individuelles groupées Analyse des données individuelles groupées Analyse des Temps de Réponse Le modèle mixte linéaire (L2M) Y ij, j-ième observation continue de l individu i (i = 1,, N ; j =1,, n) et le vecteur des réponses

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