D o s s i e r. Traitements de la sclérose en plaques. d u C N H I M. Revue d évaluation sur le médicament SOMMAIRE ÉVALUATION THÉRAPEUTIQUE 1999, XX,1

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1 D o s s i e r d u C N H I M Revue d évaluation sur le médicament Publication bimestrielle 1999, XX, 1 SOMMAIRE ÉVALUATION THÉRAPEUTIQUE Traitements de la sclérose en plaques 1999, XX,1 Centre National Hospitalier d Information sur le Médicament ISSN

2 Sommaire Dossier du CNHIM 1999 Tome XX, 1 Tous les articles publiés dans DOSSIER sont le fruit d'un travail collectif, sur le fond et sur la forme, entre les Rédacteurs-Signataires, le Comité de Rédaction, et la Rédaction du CNHIM d'une part, le Comité de lecture et certains experts, spécialistes du sujet traité, d'autre part. Sur chaque sujet, DOSSIER du CNHIM ne publie donc pas les opinions de tel ou tel, mais réalise une analyse scientifique critique, la plus objective possible. Directeur de la Publication : J.M. Kaiser RÉDACTION Rédacteur en chef : M.C. Husson Secrétaire de rédaction : C. Fréville Comité de rédaction : P. Arnaud (Rouen), B. Bastia (Marseille), I. Debrix (Paris), C. Demange (St Dié), J.E. Fontan (Paris), C. Guérin (Paris), B. Sarrut (Paris). Secrétariat : M. Bouchot, F. Prince COMITÉ DE LECTURE : C. Advenier (Versailles), P. Assayag (Paris), A. Baumelou (Paris), P. Beaufils (Paris), P. Bernades (Clichy), J.P. Blayac (Montpellier) D. Brossard (Saint-Germain en Laye), D. Cabrol (Paris), A. Certain (Paris), A. Escousse (Dijon), J.M. Extra (Paris), P. Faure (Paris), M. Feuilhade de Chauvin (Paris), P. Gayral (Paris), P.M. Girard (Paris), J.P. Giroud (Paris), J.C. Koffel (Strasbourg), C. Kreft (Paris), C. Larousse (Nantes), A. Le Hir (Paris), P. Maire (Lyon), G. Massé (Paris), C. Montagnier (Bayonne), B. Quinet (Paris), Ch. M. Samama (Paris), X. Sauvageon (Paris), E. Singlas (Paris), M. Torck (Lille),, G. Vedel (Paris), J.M. Vetel (Le Mans), T. Vial (Lyon) IMPRESSION : Express Service Est - 19, Bd Georges Bidault, Croissy-Beaubourg - Rythme de parution: 6 numéros par an N ISSN N de commission paritaire: CENTRE NATIONAL HOSPITALIER D'INFORMATION SUR LE MÉDICAMENT (CNHIM) 7, rue du Fer à Moulin Paris - Tél. : + 33(0) Fax : + 33(0) Le CNHIM est une association indépendante à but non lucratif (loi 1901) dont la vocation est de dispenser une information rigoureuse et scientifique sur le médicament. Président : J.M. Kaiser Président fondateur : A. Mangeot Directeur : M.C. Husson Promotion : C. Grevot Secrétariat-Abonnement : M. Bouchot, F. Prince Conseil d'administration : H. Allemand (Paris), P. Arnaud (Rouen), A. Baumelou (Paris), A. Becker (Paris), F. Berthet (St Maurice), M.C. Bongrand (Marseille), O. Brault (Paris), Ch. Doreau (Paris), S. Ferry (Lyon), J.E. Fontan (Paris), B. Fragonard (Paris), M.C. Gaillot (Paris), F. Gimenez (Paris), A. Graftieaux (Chalon sur Marne), G. Hazebroucq (Paris), J.M. Kaiser (Paris), J.F. Latour (Lyon), A.V. Lebelle (Angers), R. Leverge (Paris), A.M. Liebbe (Compiègne), Ch. Marty (Paris), N. Nocton (Senlis), C. Penot- Ragon (Marseille), JP Reynier (Marseille), M. Ricatte (Paris), A. Sarfati (Ivry), B. Sarrut (Paris), B. Van Bockstael (Lomme), G. Willoquet (Évry). Membres d'honneur : J.M. Alexandre, G. Bardelay, J Gaulin, M. Legrain. Les articles de Dossier du CNHIM sont indexés dans BIBLIO- GRAPHIF. Le CNHIM a la propriété des textes publiés dans ce numéro et se réserve tous les droits de reproduction (même partielle), d adaptation, de traduction, pour tous les pays et par quelque procédé que ce soit (loi du 11 mars 1957, art. 40 et 41 du Code Pénal art. 425). ÉCHOS DU CNHIM Pr Roger Leverge ÉVALUATION THÉRAPEUTIQUE : Éditorial Pr Bruno Brochet 1ère PARTIE : GÉNÉRALITÉS Introduction Épidémiologie - Facteurs environnementaux - Facteurs génétiques Physiopathologie - Troubles anatomopathologiques - Hypothèse infectieuse - Hypothèse immunologique Clinique - Formes de début - Formes cliniques - Formes évolutives - Facteurs pronostic - Évolution de la maladie - Diagnostic - Cotation du handicap 2ème PARTIE : TRAITEMENTS Traitement des poussées aiguës : Corticothérapie - ACTH - Méthylprednisolone Traitement de fond - Immunomodulateurs : interféron bêta-1a et interféron-1b - Immunomodulateurs en cours d évaluation (acétate de glatiramère, immunoglobulines normales,) - Immunosuppresseurs en cours d évaluation (azathioprine cyclophosphamide, ciclosporine A, méthotrexate, mitoxantrone) Traitement symptomatique Rééducation Stratégie thérapeutique Conclusion Annexes Bulletin d abonnement Ventes 1999 (prix TTC) Abonnement : Institutions Hospitalières et Particuliers : 922,00 F, Laboratoires : 1844,00 F, Numéro : Institutions Hospitalières et Particuliers : 174,00F Laboratoires : 348,00 F (tarif dégressif envisageable).

3 É chos du CNHIM POUR UNE RECONNAISSANCE DEFINITIVE DU PHARMACIEN HOSPITALIER Depuis deux décennies les pharmaciens des hôpitaux réfléchissent, exposent, écrivent sur un circuit du médicament adapté aux contraintes de l hôpital et à une thérapeutique de qualité pour les patients. Mais les réalisations sont encore rares et souvent incomplètes, malgré l existence de textes réglementaires. Il a manqué à tous la conviction et l énergie suffisante pour convaincre les partenaires concernés : médecins frileux et susceptibles, directeurs économes des deniers hospitaliers pour toute opération peu valorisante de leur image. «.Un technocratisme économique poussé jusqu à la caricature...» (plaidoirie de l avocat général au récent procès du sang contaminé! ) empêche toute initiative éventuellement coûteuse dès lors qu elle constitue un investissement de bon sens, mais sans lustre, ni retentissement scientifique et médical de type médiatique. Ainsi le pharmacien, «gardien des poisons», et «comptable matière» dans sa fonction traditionnelle, n arrive pas à justifier de ses aptitudes et compétences dans un domaine où pourtant les patients en bénéficieraient certainement. La profession, épisodiquement, réagit avec enthousiasme pour lancer telle ou telle initiative d optimisation du circuit du médicament, notamment en soutenant depuis 20 ans les réalisations du CNHIM, dans le cadre d une information objective sur tous les médicaments disponibles par des moyens écrits et informatisés, récemment illustrées par le passage sur Internet de la base Thériaque. Celle-ci a atteint un degré de maturité remarquable qui la rend seule utilisable dans les systèmes experts de prescription informatisée à l hôpital, permettant ainsi d initier un circuit du médicament sûr et économique au bénéfice de tous, patients et praticiens. Il faut donc dépasser les dernières réticences, ou résistances, en démontrant le bien fondé de toute notre démarche. Parmi les moyens disponibles, pourquoi ne pas regarder lucidement outre-atlantique : là où les avocats et les compagnies d assurance ont rendu la qualité des soins impérative, les pharmaciens des hôpitaux sous l égide de l ASHP et de l USP, continuent d apporter les preuves de la nécessité de leur action, en lançant sur tous les hôpitaux des Etats-Unis l opération «audit des erreurs médicamenteuses à l hôpital». Nous devons suivre un tel exemple professionnel en organisant dans les mois à venir une démarche similaire, avec des procédures aussi rigoureuses*, sous la forme par exemple d une enquête d un jour sur ce thème dans tous les hôpitaux français. Professeur Roger Leverge Vice-président du CNHIM Pharmacien des hôpitaux Hôpital Lariboisière, AP-HP * Dossier 1999, XX, 1 3

4 É d i t o r i a l La sclérose en plaques (SEP) est la première cause de handicap neurologique non traumatique du sujet jeune. Les sujets touchés par cette maladie chronique sont le plus souvent des adultes jeunes en période d'activité professionnelle. Même s'il existe des formes plus bénignes que d'autres le handicap généré par cette maladie peut être considérable et durable. La SEP est caractérisée par son polymorphisme clinique et évolutif. Il existe plusieurs formes évolutives, rémittentes, progressives primaires et progressives secondaires. Il est clairement établi que le pronostic des formes progressives est plus sévère que celui des formes de début rémittent mais le pronostic fonctionnel peut être fort variable à l'échelon individuel. Il n'existe pas à l'heure actuelle de moyen satisfaisant clinique ou paraclinique de prédire dès le début de la maladie la constitution d'un handicap sévère. La mise à disposition depuis quelques années de nouvelles thérapeutiques agissant sur le processus lésionnel comme l'interféron bêta ou l'acétate de glatiramère laisse envisager la possibilité de prévenir l'évolution du handicap. Mais l'action de ces médicaments portera avant tout sur la prévention des poussées et de la formation de nouvelles plaques en imagerie par résonance magnétique (IRM). Cependant l'évolution des concepts physiopathologiques concernant la maladie suggère que les marqueurs habituels de l'activité de la maladie, c'est-à-dire les poussées cliniques et leur corollaire les lésions inflammatoires vues sur l'irm, doivent être reconsidérés. Il a été montré par de nouvelles techniques IRM que le processus lésionnel est en fait plus diffus. Récemment l'attention a été portée sur la précocité des phénomènes d'atteinte axonale qui peuvent intéresser la substance blanche en dehors des plaques. Enfin la fréquence des poussées et des nouvelles plaques en IRM ne prédit pas correctement l'évolution progressive tardive. La contribution à la progression du handicap d'un processus diffus atteignant les axones parait ainsi probable. Une prescription à un stade précoce des nouvelles thérapeutiques sera probablement nécessaire pour prévenir l'évolution vers un handicap sévère. Une réduction significative du risque d'une telle évolution pourrait induire une réduction importante des coûts et constituerait une justification économique de ces thérapeutiques. Cependant leur coût impose de disposer de marqueurs fiables et validés de l'évolution permettant de prédire le pronostic dès le début de la maladie et de démontrer l'efficacité de ces traitements à long terme. Bruno Brochet Professeur de Neurologie, Service de Neurologie CHU Pellegrin, Bordeaux Cedex & Laboratoire de Neurobiologie des Affections Acquises de la Myéline, Université Victor Segalen, Bordeaux Cedex Dossier 1999, XX, 1 5

5 Évaluation thérapeutique Avec la participation de A Forestier*, S Galliano*, J Serratrice**, Ph Siouffi* et du Comité de Rédaction * Service Pharmacie - Hôpital de la Conception - Assistance Publique - Hôpitaux de Marseille ** Service Médecine Interne - Hôpital de la Timone - Assistance Publique - Hôpitaux de Marseille Remerciements : B Brochet (Bordeaux), C Masson (Clichy) La sclérose en plaque (SEP) est la principale des maladies démyélinisantes inflammatoires du système nerveux central. Sa prévalence est fonction de facteurs environnementaux et génétiques. Elle est caractérisée par la présence de plaques de démyélinisation localisées de façon prépondérante au niveau de la substance blanche du cerveau, résultant d un processus inflammatoire, d une démyélinisation, et d une sclérose. Une éventuelle remyélinisation termine la séquence. Deux grandes hypothèses physiopathologiques - infectieuses (virales) et immunologiques (syndrome dysimmunitaire, impliquant à la fois les lymphocytes T, les lymphocytes B, les cellules macrophagiques) ont été avancées. Classiquement, la SEP débute par une atteinte isolée des fibres nerveuses longues (responsable des troubles sensitivomoteurs ou sphinctériens), une atteinte des nerfs optiques ou bien une atteinte du tronc cérébral. Trois principaux modes d évolution peuvent être distingués : la forme rémittente caractérisée par une succession de périodes de rémission et de poussées, la forme rémittente progressive, caractérisée par un fond déficitaire d aggravation lente, la forme progressive d emblée ou secondairement. Après de longues années s installe une forme chronique caractérisée par un déficit permanent stable. Les traitements visent soit à lutter contre la réaction auto-immune ou les phénomènes inflammatoires, soit à promouvoir la remyélinisation et la réparation des lésions. L'hormone adréno-corticotrope hypophysaire (ACTH) et les corticoïdes de synthèse - méthylprednisolone et prednisolone -, utilisés à fortes doses, permettent d obtenir une amélioration significative à court terme sur les poussées même dans les formes progressives de SEP mais sont sans effet sur la prévention des rechutes. Les interférons bêta-1b et -1a sont bénéfiques dans les formes rémittentes de SEP, notamment sur les phénomènes inflammatoires. L interféron bêta-1a ralentit la progression du handicap et diminue la fréquence des rechutes sur 2 ans. L interféron bêta-1b n a pas d effet sur le handicap. Les résultats obtenus dans les formes secondairement progressives et débutantes permettront peut-être d élargir leur intérêt. L acétate de glatiramère (copolymère 1) permet de diminuer le nombre de nouvelles poussées et améliorer significativement les SEP rémittentes. Son effet sur l évolution de la maladie reste modeste. Les immunoglobulines normales intraveineuses contribueraient au retour à l équilibre du réseau immunitaire. Elles auraient un effet bénéfique sur le nombre annuel de poussées et l évolution du handicap. D autres immunosuppresseurs sont en cours d évaluation : l'azathioprine réduit le nombre de poussées mais n a pas montré d effet sur le handicap ; la ciclosporine A présente un effet très faiblement significatif, même à posologies relativement élevées s accompagnant de nombreux effets indésirables ; le cyclophosphamide, administré par voie IV sur une période d un an, semble intéressant pour infléchir l évolutions des formes chroniques progressives ; le méthotrexate présente un effet marginal dans les formes en poussées mais est intéressant pour les formes progressives ; la mitoxantrone est efficace sur l apparition de lésions en IRM et sur la fréquence des poussées et le handicap (mais il faut tenir compte de sa toxicité cardiaque). Le traitement symptomatique fait appel à divers médicaments : vitamine B12 pour les troubles sensitifs (hypoesthésie et dyesthésie) ; clonazépam et amitriptyline pour les troubles sensitifs douloureux ; clonazépam ou carbamazépine pour les manifestations paroxystiques (dysarthries paroxystiques et signes de Lhermitte) ; baclofène, dantrolène, techniques invasives (infiltrations locales, stimulation électrique médullaire, techniques de neurochirurgie) pour la spasticité ; oxybutynine et desmopressine pour l hyperactivité vésicale ; urécholine, néostigmine pour les troubles de la vidange vésicale : alpha-bloquants pour l hyperactivité du sphincter lisse de l urètre. La rééducation doit aider à la correction des symptômes sur le mouvement, mais aussi apporter des compensations pour une meilleure adaptation à la vie courante. La prise en charge thérapeutique de la SEP se limite actuellement à traiter les poussées et à prévenir la survenue de nouvelles poussées ou l installation d un handicap. La stratégie reste fondée sur les techniques immunosuppressives même si d autres voies sont envisagées pour favoriser la remyélinisation des lésions ou la conduction de l influx nerveux dans les lésions démyélinisés. Mots clés : ACTH, Azathioprine, Ciclosporine, Copolymère, Cyclophosphamide, Immunoglobuline, Interféron bêta, Méthylprednisolone, Méthotrexate, Mithoxantrone, Prednisolone, Rééducation, Sclérose en plaques Dossier 1999, XX, 1 6

6 PREMIÈRE PARTIE : GÉNÉRALITÉS INTRODUCTION ÉPIDÉMIOLOGIE PHYSIOPATHOLOGIE CLINIQUE Dossier 1999, XX, 1 7

7 INTRODUCTION La sclérose en plaque (SEP) est la principale des maladies démyélinisantes inflammatoires du système nerveux central. Elle se définit par une caractéristique anatomo-pathologique : disséminée dans l espace et le temps, la destruction multifocale des gaines de myéline matures normales du système nerveux central, associée à un syndrome inflammatoire. Inégalement répartie dans le monde, elle affecte près d un million de jeunes adultes chez qui elle représente la première cause de handicap neurologique. C est une affection chronique évoluant le plus souvent par poussées plus ou moins agressives aboutissant à un déclin physique sur plusieurs dizaines d années. Les premières descriptions anatomiques ont été faites par Cruveilhier ( ) et Carswell (1838) ; plus tard Charcot et Vulpian (1868) réalisent une description précise de la symptomatologie clinique. Malgré un intérêt précoce des équipes de recherche, de nombreuses zones d ombres subsistent, notamment sur le mécanisme précis de la démyélinisation. Longtemps considérée comme une maladie incurable, des avancées importantes dans le diagnostic et le traitement ont été réalisées depuis une conférence internationale sur les essais thérapeutiques tenue aux Etats-Unis en Les médicaments disponibles actuellement ont pour but de prévenir les poussées et l aggravation progressive du handicap. La prise en charge de ces patients est pour une part médicamenteuse (traitement des poussées aiguës par les corticoïdes et traitement de fond par les Immunomodulateurs, associé à un traitement symptomatique), mais fait aussi une large place à la rééducation. ÉPIDÉMIOLOGIE En bref La sclérose en plaques touche davantages les femmes que les hommes. Elle débute généralement entre 20 et 40 ans. Sa prévalence est fonction : 1) de facteurs environnementaux comme la latitude (elle est plus grande dans les pays tempérés que dans les pays chauds), les flux migratoires, les habitudes alimentaires..., 2) de facteurs génétiques de susceptibilité (les haplotypes HLA DRB1, HLA DQA10102, et HLA DQB10602 semblent déterminants) ; ainsi, le risque de développer une SEP chez les membres d une famille où une personne est atteinte de la maladie est augmenté et plus encore en cas de gémellité homozygote. Généralités La sclérose en plaques (SEP) est une pathologie touchant davantage les femmes que les hommes : 1,7 femme pour 1 homme. Elle touche personnes en France, avec une incidence de 2000 nouveaux cas par an. L âge habituel du début de la maladie est compris entre 20 et 40 ans. Cependant, il existe des maladies à début précoce (dans l enfance) et d autres à début tardif (7, 24). L étude épidémiologique de la SEP révèle certaines spécificités. Ainsi, plusieurs facteurs semblent être sinon déterminants tout au moins prédisposants : facteurs environnementaux (latitude, mouvements migratoires) et facteurs génétiques (gène de susceptibilité, gémellité). Facteurs environnementaux 1. Latitude La caractéristique épidémiologique principale de la SEP est sa répartition géographique hétérogène à la surface du globe (6, 7, 31). La maladie est très rare dans les pays tropicaux (plus généralement dans les pays chauds) alors que sa fréquence augmente dans les pays tempérés. Les études menées à partir des années 1960 ont rapidement permis de mettre en évidence la relation entre la prévalence de la sclérose en plaque et la latitude (1). La prévalence dans l hémisphère Nord (principalement aux Etats-Unis et en Europe) est plus élevée dans le nord que dans le sud ; un gradient en sens inverse est observé dans l hémisphère Sud (1). Dossier 1999, XX, 1 8

8 L hémisphère Nord peut être divisé en trois zones épidémiologiques : - la première limitée par le 20 ème parallèle, où la prévalence est inférieure à 5/ habitants, - la deuxième entre le 20 ème et le 40 ème parallèle, où la prévalence varie entre 5 et 30/ habitants, - la troisième située au delà du 65 ème parallèle où la prévalence devient supérieure à 30/ habitants (1). La prévalence de la SEP en France est de 50/ habitants. Cependant, la latitude ne permet pas d interpréter toutes les variations de prévalence constatées (20) ; ainsi, la prévalence de la SEP dans des pays comme le Japon et la Sardaigne (9), n est pas celle qui correspond à leur latitude (1, 10). 2. Les mouvements migratoires L étude des populations migrantes permet de connaître l influence de l environnement et des facteurs génétiques sur la survenue de la SEP. Ainsi, il a été établi que l immigration de populations venant d Europe (zone de forte prévalence) vers Israël (zone de faible prévalence) a entraîné une diminution de la prévalence globale de la SEP dans l état hébreu (12, 20). L immigration d un pays de faible prévalence vers un pays de forte prévalence donne des résultats inverses, mais le risque augmente peu. Par ailleurs, la prévalence dans la population migrante est fonction de l âge de migration : - elle est proche de celle du pays d accueil si l immigration a lieu avant l âge de 15 ans, - elle reste celle du pays d origine quand l immigration se produit à l âge adulte. 3. Conclusion La prévalence de la SEP peut être reliée à la latitude en tenant compte que celle-ci est le reflet d un grand nombre de facteurs environnementaux (agents infectieux ou toxiques, climat, habitudes alimentaires...) qu il faut encore préciser. En fait, la latitude est surtout un bon reflet des spécificités génétiques des populations concernées. Facteurs génétiques 1. Gènes de susceptibilité L existence d une susceptibilité génétique à la SEP résulte de l observation de l influence des flux migratoires sur la prévalence de la maladie. Une étude (12) a montré que la migration de populations venant d Europe (zone de forte prévalence) vers l Afrique du Sud a augmenté la prévalence de la SEP dans la population blanche mais pas dans la population noire. Cette constatation s ajoute à celle faite aux États-Unis où la SEP est faiblement rencontrée dans la population noire (22). L étude de la population asiatique montre la rareté de la SEP au Japon, en Chine, chez les esquimaux, mais aussi dans les populations d origine japonaise aux USA (5). Une corrélation entre SEP et molécules du complexe majeur d histocompatibilité (CMH) a été mise en évidence (19). Les haplotypes HLA A3 et B7 (classe I) ou plus récemment, l haplotype DR2 (classe II) ont été retrouvés chez des patients de race blanche de type caucasien atteints de SEP en Europe et en Amérique du Nord. Dans certaines populations (21, 17), les haplotypes HLA DR4 ou DR6 ont été retrouvés associés à la SEP. Depuis peu, la Polymerase Chain Reaction a permis de spécifier d avantage la susceptibilité génétique à la SEP. Les haplotypes HLA DRB1, HLA DQA10102, et HLA DQB10602 semblent déterminants. D autres susceptibilités antigéniques, comme les gènes impliqués dans la réponse immune (codants pour les récepteurs des lymphocytes T, pour la protéine basique de la myéline, pour le TNFα), ont été recherchées mais sans résultat probant. 2. Risque héréditaire - Gémellité Une étude (33) concernant 352 patients montre que 14 % d entre eux sont issus de familles à cas multiples de maladies auto-immunes. Le risque de développer une SEP chez les membres d une famille où une personne est atteinte de la maladie est multiplié par 30 (7). L étude de paires de jumeaux monozygotes et dizygotes est instructive bien que certaines fois discordantes. L étude réalisée en France (2) montre un taux de concordance respectivement de 5,9 % (pour les monozygotes) et 2,7 % (pour les dizygotes). Les mêmes études réalisées au Canada (13, 32, 33) révèlent des taux de concordances nettement supérieurs. Dossier 1999, XX, 1 9

9 Deux faits peuvent expliquer cette différence, d une part la prévalence de la maladie deux fois supérieures au Canada qu en France, et d autre part le nombre de paires de jumeaux testées dans l étude Française plus faible (17 paires monozygotes et 37 paires dizygotes). Conclusion La SEP est une maladie multifactorielle qui apparaîtrait chez des sujets génétiquement prédisposés, vivant dans un environnement géographique et psychologique favorisant. Taux de concordance entre paire de jumeaux monozygotes et dizygotes d après différentes études Monozygote Dizygote Étude Française (5,9%) (2,7%) Ebers (1986) 7/27 (26 %) 1/43 (2,3 %) Sadovnick (1993) 8/29 (27 %) 2/43 (4,6 %) PHYSIOPATHOLOGIE En bref La définition de la SEP est à l heure actuelle toujours anatomoclinique. La SEP est caractérisée par la présence de plaques de démyélinisation localisées de façon prépondérante au niveau de la substance blanche du cerveau, résultant d un processus inflammatoire, d une démyélinisation, et d une sclérose. La remyélinisation termine la séquence. Des plaques jeunes, actives et des plaques chroniques inactives démyélinisées et sclérosées cohabitent. L étude du LCR de patients atteints de SEP montre une augmentation modérée de la protéinorachie et du taux des immunoglobulines (sécrétées localement). La physiopathologie de la SEP repose sur deux grandes hypothèses : infectieuses (virales : paramyxoviridae, herpesviridae) et immunologiques (syndrome dysimmunitaire, impliquant à la fois les lymphocytes T et B et les cellules macrophagiques). Le facteur déclenchant de la maladie à l origine d une activation des cellules du système lymphocytaire par un antigène environnemental serait d origine virale. Par la suite, probablement par le biais de déterminant antigénique commun entre certains peptides viraux et des protéines de la myéline, se développe une réaction immunitaire croisée qui aboutit à la destruction des gaines de myéline. La définition de la SEP est à l heure actuelle toujours anatomoclinique (34). La physiopathologie de la SEP repose sur deux grandes hypothèses : infectieuses et immunologiques. Troubles anatomopathologiques 1. Les plaques de démyélinisation (4, 5, 8, 18) 1.1. Aspect anatomique Macroscopiquement, le cerveau de patients atteints de SEP évoluée est caractérisé avant tout par la présence de plaques de démyélinisation visibles à l oeil nu, ainsi que par une atrophie cérébrale localisée au niveau de la moelle. Ces plaques sont hétérogènes en taille, en forme et en couleur. Elles présentent des lésions inflammatoires et démyélinisantes. L observation microscopique révèle qu elles sont centrées sur les vaisseaux. Elles sont localisées de façon prépondérante au niveau de la substance blanche mais s observent aussi dans la substance grise. Il existe une corrélation évidente entre leur localisation sur le trajet du SNC et les signes cliniques observés au niveau des nerfs optiques, de la moelle épinière, des hémisphères cérébraux, et de la protubérance. Il est également observé des phénomènes de rupture axonale (38) Formation Le processus lésionnel de la substance blanche aboutit à la formation de plaque et comporte plusieurs étapes : un processus inflammatoire, une démyélinisation, une sclérose, et enfin une remyélinisation. * L inflammation résulte d une ouverture de la barrière hématoencéphalique, suivi d un œdème et d infiltration cellulaire. Dossier 1999, XX, 1 10

10 * La démyélinisation (correspond à la phagocytose de la myéline par les macrophages). Les oligodendrocytes - cellules qui synthétisent les gaines de myéline - sont à ce stade très rares au sein des plaques. Il est noté une perte axonale précoce (38). Cette dissociation myélino-axonale explique la possibilité d une récupération. * Gliose Les oligodendrocytes sont la cible privilégiée de l action toxique des cytokines issues de la réaction inflammatoire (interféron γ, TNF α). Détruits, ils ne remplissent plus leurs fonctions de synthèse de la myéline. La gliose se produit alors et résulte d une infiltration astrocytaire réactionnelle. Les lésions sont diffuses et non confinées aux plaques (38). * Remyélinisation La remyélinisation termine la séquence. Cette étape représente la deuxième possibilité de récupération clinique. Elle est fonction de la présence des oligodendrocytes au sein des lésions, de leurs progéniteurs, mais surtout de l intégrité axonale (3). Ces zones de remyélinisation correspondent aux «Shadow Plaques» observées macroscopiquement (5). Au sein de lésions récentes, les plaques jeunes actives remyélinisées peuvent être le siège d une nouvelle attaque de la myéline Plaques jeunes et anciennes L examen microscopique permet de distinguer : - des plaques jeunes, actives caractérisées par une hypercellularité contenant des amas lymphocytaires, des polynucléaires neutrophiles, et des cellules microgliales ainsi que des macrophages incluant des débris de myéline (4), - des plaques chroniques inactives démyélinisées et sclérosées. Au bout d un an d évolution, les produits de dégradation de la myéline apparaissent ; les plaques deviennent alors des lésions chroniques. Les plaques évoluent indépendamment les unes des autres,. Les plaques jeunes et les plaques anciennes cohabitent (4) et parfois il y a réactivation d une plaque ancienne. 2. LCR et SEP L étude du LCR de patients atteints de SEP montre une hyperprotéinorachie, une augmentation du taux des immunoglobulines (sécrétées localement) dont le profil électrophorétique est oligoclonal (4, 34), et une pléïocytose (4) avec un nombre de cellule variant entre 4 et 35/ml. Les lymphocytes (essentiellement des lymphocytes T CD4+) représentent 85 % des cellules retrouvées au niveau du LCR. Ils expriment à leur surface, de façon accrue, des récepteurs à l interleukine 2 et des molécules HLA de classe II. L étude du LCR de patients en phase active montre des concentrations importantes d IL2, alors que le TNFα est inconstamment retrouvé (4). Hypothèses infectieuses 1. Historique L hypothèse d un agent infectieux responsable de la SEP a été avancée après l analyse de son développement dans les îles Faroes (22). Bien que ces îles soient situées dans une zone de forte prévalence (latitude de 62 N), la SEP y était inconnue jusqu à l occupation par les troupes Britanniques en Sa prévalence passe alors de 41/ habitants en 1950 à 64/ habitants en 1961 et diminue en 1977 avec 34/ habitants. D où l hypothèse émise par Kurtzke d un agent infectieux apporté par les Britanniques, responsable de la SEP. * Généralités 2. Virus impliqués Les virus (11, 25) incriminés dans le développement de la SEP sont nombreux, notamment : - les paramyxoviridae : varicelle, rougeole, rubéole, - les herpesviridae : Epstein-Barr virus, herpes simplex virus de type 1 ou HSV 1, et plus récemment le human herpès virus de type 6 ou HHV 6, ainsi qu un rétrovirus le HTLV 1... Aucun à ce jour n a fait la preuve de son rôle dans la SEP. Il est possible que les virus jouent un rôle non spécifique de déclenchement de la maladie chez certains patients et non un rôle pathogène. * Implication du virus d Epstein-Barr Le virus d Epstein-Barr (25) a été l un des plus étudié. 99 % des patients atteints de SEP ont une sérologie EBV positive contre 85 % à 95 % pour un groupe témoin non malade (25). * Implication du virus de la rougeole De nombreuses études (26) ont mis en évidence la présence dans le LCR de patients atteints de SEP de forte concentration d anticorps antirougeole (qui peut aller jusqu à 50% des patients) (10). Cette présence d anticorps pourrait signifier une responsabilité virale dans le déclenchement de la SEP. Dossier 1999, XX, 1 11

11 * Implication du virus MSRV Un rétrovirus (oncovirus de type C) dénommé MSRV (Multiple Sclerosis RetroVirus) a été identifié et séquencé à partir de cellules du plexus choroïde de malades atteints de SEP (28). Ce virus est présent chez 5 patients sur 10 atteint de SEP, alors qu il est totalement absent dans le LCR de patients atteints d autres maladies neurologiques. L épidémiologie devra bien entendu confirmer la présence de ce virus chez tous les patients atteints de SEP. Hypothèses immunologiques (3, 4, 7, 34) La description des lésions cérébrales induites par la SEP n est qu un élément de compréhension de cette maladie. Il reste à mettre en évidence le mécanisme conduisant à la destruction de la gaine de myéline mais surtout à en identifier les causes exactes. L hypothèse de l origine dysimmunitaire de la SEP résulte de plusieurs constations dont la présence au sein du SNC d une réaction inflammatoire anormale et de lymphocytes activés. 1. Le modèle expérimental : l Encephalomyélite Allergique Expérimentale Un parallélisme clinique et anatomopathologique peut être fait entre la SEP et l Encéphalomyélite Allergique Expérimentale (EAE), modèle animal expérimental pour l étude des maladies auto-immunes. L EAE est obtenue soit par injection d un homogénat de moelle épinière, de cerveau ou de protéine purifiée du SNC en particulier la protéine basique de la myéline (PBM) ou bien par transfert de lymphocytes T issus de ganglions d animaux malades ou de lymphocytes T purifiés spécifiques de la PBM (36). Ainsi, l EAE devient un très bon moyen d étude des mécanismes auto-immuns de la SEP, bien qu elle ne soit pas directement superposable (27). 2. Les auto-antigènes La PBM est l auto-antigène le plus étudié (37). Il existe d autres protéines susceptibles de se comporter comme des auto-antigènes : la protéolipide myélinique (PLP), la myelin oligodendrocyte glycoprotéine (MOG), ou myelin-associated glycoprotein (MAG). Ces auto-antigènes sont des protéines de la myéline. Récemment, un nouvel auto-antigène potentiel intervenant à des stades précoces a été rapporté, l αb-crystalline (36). Cette protéine est encéphalitogène chez la souris. 3. L hypothèse immunitaire La physiopathologie de la SEP met en jeu un profond syndrome dysimmunitaire, impliquant à la fois les lymphocytes T (32), les lymphocytes B, et les cellules macrophagiques. Toutefois, les éléments à l origine de son déclenchement sont l objet de controverses. Le facteur déclenchant de la maladie à l origine d une activation des cellules du système lymphocytaire par un antigène environnemental serait d origine virale. Par la suite, probablement par le biais de déterminant antigénique commun entre certains peptides viraux et des protéines de la myéline, se développe une réaction immunitaire croisée qui aboutit à la destruction des chaînes de myéline. Deux types d immunités sont envisagés : - l une à médiation cellulaire de type Th1, retrouvée au cours de la période active (30) et pendant laquelle sont sécrétées l interféron gamma, l IL2, TNFα (8), - l autre à médiation humorale de type Th2 (sécrétions de IL6 et IL10), prépondérante dans les périodes de rémissions. Les lymphocytes T restreints par le CMH font intervenir des molécules d adhésion (ICAM-1 et VCAM-1) lors de leur fixation aux cellules endothéliales. Ces molécules facilitent la traversée de la barrière hématoencéphalique par les lymphocytes. Le TNFα en favorisant leur expression serait un élément essentiel dans la pathogenèse de la SEP. Au plan expérimental le modèle de l EAE a mis en évidence les capacités du TGFb (Transforming Growth Factor) à inhiber l expression de l IFNγ chez des patients porteurs d'une SEP. Cette dernière cytokine pourrait représenter un potentiel thérapeutique majeur. Enfin, l immunité humorale entre en jeu comme le montre le profil électrophorétique oligoclonal du LCR. La synthèse d anticorps spécifique de la myéline concourrerait au processus de démyélinisation (3). Chez l homme aucun résultat probant ne permet de conclure à la responsabilité de l un ou l autre de ces auto-antigènes. Dossier 1999, XX, 1 12

12 CLINIQUE En bref. Après quelques années d évolution, le tableau clinique observé est polysymptomatique. Les atteintes multiples du névraxe ont laissé des séquelles. L évolution naturelle de la maladie est imprévisible et très variable d un patient à l autre. Trois principaux modes d évolution peuvent être distinguées : - la forme rémittente caractérisée par une succession de périodes de rémission et de poussées, - la forme rémittente progressive, caractérisée par un fond déficitaire d aggravation lente, - la forme progressive d emblée ou secondairement. Ces trois formes aboutissent après de longues années à une forme chronique caractérisée par un déficit permanent stable. Le devenir d un patient atteint de SEP est imprévisible. Les facteurs pronostics sont peu nombreux et inconstants. La combinaison de la clinique et des anomalies de la substance blanche, objectivées à l IRM, des potentiels évoqués, du LCR permet de poser un diagnostic différentiel de SEP. La cotation du handicap dans la SEP peut être réalisée par la cotation et les échelles de Kurtzke. La dissémination dans le temps évoque la succession des poussées au cours des années d évolution de la maladie. Il n est pas réellement possible de dresser une liste des signes inauguraux de la maladie tant ils sont nombreux. Par contre il est possible de décrire les plus évocateurs d entre eux sans tenir compte de leur fréquence, ni de leur ordre d apparition. En début de la maladie rien ne permet de prédire le mode d évolution ; plusieurs années d observation seront nécessaire pour savoir s il s agit d une forme bénigne ou sévère. Forme de début Classiquement, dans 45 à 65 % des cas, le début est monosymptomatique (17), avec : - une atteint isolée des fibres longues dans 50 % des cas (responsable des troubles sensitivomoteurs ou sphinctériens), - une atteinte des nerfs optiques dans 15 % des cas - ou bien une atteinte du tronc cérébral dans 10 % des cas. GÉNÉRALITÉS Le début de la maladie varie d un individu à l autre. Il peut se révéler : - soit à la suite d une poussée à la symptomatologie bruyante, - soit, au contraire de manière beaucoup plus frustre. Dans ce deuxième cas, les symptômes sont peu caractéristiques et ne conduisent pas forcément le patient à une consultation, alors qu il s agit déjà de la première poussée. C est à l occasion d une atteinte neurologique ultérieure, plus importante, que le malade consulte et se souvient de cet épisode. En fait, il y a «dissémination dans l espace» et de «dissémination dans le temps» (5). La dissémination dans l espace est due à une atteinte multifocale des voies nerveuses ; la symptomatologie sera différente suivant le lieu de l atteinte de la substance blanche. Forme cliniques Tableau I Après quelques années d évolution, le tableau clinique observé est polysymptomatique. Les atteintes multiples du névraxe ont laissé des séquelles. Formes évolutives L évolution naturelle de la maladie est imprévisible et très variable d un patient à l autre. Néanmoins, 3 principaux modes d évolution peuvent être distinguées (cf Annexe 1) : - la forme rémittente, - la forme rémittente progressive - et la forme progressive, d emblée ou secondairement. Dossier 1999, XX, 1 13

13 1. La forme rémittente La forme rémittente est la plus fréquente caractérisée par une succession de périodes de rémission et de poussées. Elle concerne 80 % des patients, ; 1/3 d entre eux reste sous forme rémittente pure. Une poussée est caractérisée par l apparition ou l aggravation de signes neurologiques durant plus de 24 heures (de quelques jours à plusieurs mois) et espacée de la précédente de plus d un mois (35). 4. Évolution Ces trois formes différentes par leur modalités d évolution aboutissent, après de longues années, à une forme chronique. Toutefois, il existe des formes bénignes, n entraînant pas d incapacité après plusieurs décennies d évolution. Facteurs pronostics Au cours de la première poussée, les troubles moteurs pyramidaux sont les plus fréquents (40 % des poussées initiales) (27), puis surviennent les troubles de coordinations, les troubles visuels et sensitifs. Les premières poussées régressent en général de façon incomplète. Lors des poussées suivantes, les séquelles persistent et sont responsables d un déficit permanent qui augmente avec le nombre de poussées. Le délai moyen entre deux poussées est d environ 3 ans (7). Le nombre de poussées n a pas de valeur pronostique. C est plutôt le temps qui sépare deux poussées qui est intéressant (s il est long la maladie évoluera plutôt sur un mode bénin). La fréquence des poussées diminue avec le temps. Dossier 1999, XX, 1 2. La forme rémittente progressive (ou secondairement progressive) La deuxième phase d évolution de la maladie, intermédiaire entre une forme évolutive et une forme chronique, est la forme rémittente progressive (ou secondairement progressive). Elle fait suite à la forme rémittente après environ 7 années d évolution( 7) et concerne en moyenne les sujets de plus de 35 ans. Cette forme est caractérisée par un fond déficitaire d aggravation lente sur lequel se greffent parfois des poussées suivi de phases de récupération plus ou moins complète. 3. La forme progressive d emblée (ou progressive primaire) La forme progressive d emblée (ou progressive primaire) représente 15 à 20 % des cas. Le début de la maladie survient de manière progressive d emblée, chez des patients en général plus âgés que ceux atteints de forme rémittentes (37 ans). Son évolution semble plus grave. Les patients présentent un déficit paraparétique progressif pyramidal d évolution progressive c est à dire sans poussée, ou atteinte cérébelleuse progressive. 14 Le devenir d un patient atteint de SEP est imprévisible. Les facteurs pronostics sont peu nombreux et inconstants. Globalement la maladie évolue durant 6 années avant qu un handicap coté 3 sur l échelle de Kurtzke (EDSS) soit atteint. À ce stade le handicap est modéré, le patient est autonome pour la marche. Douze années sont nécessaires pour atteindre un score de 6 (le patient se déplace alors avec une aide, une canne par exemple). Le malade est confiné à son domicile après 18 ans d évolution et la survie semblerait être de 35 ans. Les formes rémittentes avec un début avant 40 ans semblent plutôt de bon pronostic, d autant plus que la première rémission est de longue durée, mais toutes ne sont pas de bons pronostics. À l inverse la forme progressive à un âge supérieur à 40 ans, avec début tardif, et ayant présenté un intervalle de temps court entre deux poussées, est de mauvais pronostic. Ces chiffres sont des moyennes, masquant des différences individuelles souvent importantes. Évolution de la maladie La maladie est émaillée de manifestations non spécifiques qui sont la conséquence de certains symptômes particuliers ou de conditions de vie du patient. - Le déficit moteur et la spasticité sont susceptibles d entraîner des déséquilibres musculaires pouvant aboutir à des rétractions musculaires ou une ankylose avec raideur articulaire, sources supplémentaires d invalidité du sujet. - L état d immobilité engendre de nombreuses complications particulièrement redoutées. Les escarres, les complications pulmonaires (essentiellement liées à la stase et à la difficulté d expectoration mais aussi à de nombreuses fausses routes, les accidents veineux des membres inférieurs et enfin la survenue d ostéoporose sont les plus fréquentes. Ces complications doivent être prévenues. Ceci nécessite une surveillance précise et une intervention éventuelle auprès de spécialistes. Elles constituent toujours un facteur irritatif pouvant majorer la spasticité ou déséquilibrer une fonction urinaire précaire, souvent à l origine d épisodes infectieux.

14 Tableau I : Principaux signes cliniques observés au cours d une Sclérose en Plaque Les troubles moteurs et pyramidaux - Déficit lors de la réalisation d une tache habituelle: maladresse dans les gestes, difficulté à l écriture, associé très souvent à une faiblesse musculaire. - Membres inférieurs sont atteints en premier de manière unilatérale réalisant un tableau d une atteinte hémiparétique (19) ; des tableaux de paraparésie avec hypertonie musculaire sont fréquents (27). - Réflexes ostéotendineux peuvant être exagérés avec un signe de Babinski bilatéral à l examen. - Les signes pyramidaux décrits sont des réflexes vifs associés à une spasticité. Les signes pyramidaux sans déficits sont assez fréquents. Le plus courant est l abolition des réflexes cutanés abdominaux. Les troubles sensitifs - Le signe de Lhermitte (décharge électrique parcourant le névraxe et les membres inférieurs voire supérieurs lors d une flexion de la tête) est le plus caractéristique, mais n est pas constant. On voit plus fréquemment des fourmillements, et des engourdissements, ou des picotement des extrémités, une sensation d eau chaude et froide coulant sur le corps (7). - Une douleur est habituellement décrite par les patients. L hypertonie pyramidale, le déficit moteur s exprimant cliniquement par des lombalgies et des sciatiques, en sont probablement responsables. La névralgie du trijumeau (douleur neurologique autonome à type de douleur cordonale) en est l expression la plus aiguë (7). Les troubles cérébelleux - Le tremblement (l un des signes constituant la triade de Charcot) est le plus fréquent d entre eux et se rencontre quelque soit la forme évolutive de la maladie. - Dans les formes progressives ou rémittentes, on décrit aussi l ataxie locomotrice sévère, les dyskinésies d attitude associées à une dysarthrie cérébelleuse, l adiadococinésie et les hypotonies. Les troubles sphinctériens et sexuels - L atteinte de la sphère uro-génitale constitue l une des causes les plus importantes du handicap dans la SEP, d autant qu il existe une corrélation directe entre la gravité de ces signes et le degré d atteinte neurologique. Les manifestations cliniques sont très diverses: rétention urinaire, miction impérieuse ou incomplète, énurésie voire même incontinence. - Des complications à type de lithiase et d infection urinaire ou une altération du détrusor ne sont pas rares et sont souvent aggravées par la position couchée. - Les troubles sexuels existent, notamment les troubles de l érection. L atteinte spinale en est la principale cause mais l hypothèse d une composante psychologique n est pas à écarter. Dossier 1999, XX, 1 15

15 Tableau I : Principaux signes cliniques observés au cours d une Sclérose en Plaque (suite) Les troubles oculaires Les atteintes oculaires sont fréquentes, d origines diverses et responsables de signes cliniques hétérogènes. - La névrite optique rétrobulbaire (NORB), est la plus fréquente d entre elles. Elle désigne l atteinte du nerf optique au cours d une poussée et constitue un signe révélateur de la maladie, notamment au début. Cette névrite est la conséquence d une atteinte aiguë du nerf optique (15). Les patients consultent après une baisse brutale et unilatérale de l acuité visuelle associée à une douleur rétro-oculaire. Elle dure de quelques heures à un ou deux jours. A ce stade, l examen du champ visuel montre un scotome central ou paracentral alors que le fond d oeil s avère normal. L amélioration de l acuité visuelle se fait spontanément mais, après plusieurs poussées des séquelles définitives apparaissent comme par exemple une amputation centrale du champ visuel. Dans les rares cas d évolution vers une cécité grave, le fond d oeil révèle alors une atrophie optique (pâleur anormale du secteur temporal de la papille) qui peut être totale et responsable d une amaurose à la suite de plusieurs atteintes. La cécité survient après plusieurs années d évolution de la maladie. - Le nystagmus est la conséquence d une atteinte du tronc cérébral et des voies vestibulaires. C est un signe fréquent retrouvé chez 50 à 70 % de patients atteints de SEP. Il peut être uni ou bilatéral. - Les troubles oculomoteurs à type de diplopie, de paralysie (nucléaire, internucléaire et supranucléaire) se retrouvent chez 30 % de patients. Les troubles psychiques Ils sont essentiellement de deux ordres: thymiques et cognitifs. - Un état dépressif s observe chez 25 à 55 % des patients (selon les séries). Pour certains (14) la dépression précède la SEP, mais pour d autre, elle en est la conséquence. En fait les troubles neurologiques apparaissent avant les troubles dépressifs. La dépression est surtout caractérisée par une irritabilité et de l inquiétude, avec des taux de suicides entre 2 et 3%. - Il est plus déroutant de rencontrer une euphorie démesurée probablement réactionnelle («euphoria sclerotica»). Les patients pourtant conscients de leur état montrent un optimisme et une satisfaction inexplicable. - La perte de mémoire et la démence sont les signes les plus francs de la présence de troubles cognitifs associés à la SEP. Il semblerait que ces troubles dépendent de l état d avancement de la maladie. La perte de mémoire est faible si l atteinte neurologique est modérée (5). Elle touche essentiellement la mémoire récente mais aussi les raisonnements abstraits et conceptuels. Autres signes Cette maladie n altère en aucun cas ni le système nerveux périphérique ni le cortex cérébral, d où l absence de signes associés tels que l aphasie, l apraxie, ou l épilepsie. - La fatigue est décrite fréquemment de façon précoce (7) sans qu il soit possible d établir une corrélation avec l évolution de la maladie, c est à dire avec le déficit moteur. - Manifestations paroxystiques : les crises tonicocloniques et les névralgies faciales. La triade de Charcot Elle associe nystagmus, tremblement intentionnel et marche ataxo-spasmodique, et correspond au tableau clinique des formes évoluées de SEP. Dossier 1999, XX, 1 16

16 - Le décès des patients est exceptionnellement dû à une poussée de la maladie (poussée bulbaire par exemple avec des troubles respiratoires et de la déglutition). La SEP influe peu sur l espérance de survie. Le décès intervient au décours d une complication de décubitus (escarres, infections urinaire ou respiratoire, avec risque d embolie). Diagnostic La combinaison de la clinique, des anomalies de la substance blanche, objectivées à l IRM, du LCR et des potentiels évoqués, permet de poser un diagnostic différentiel de SEP. 1. Critères cliniques Le diagnostic de SEP est avant tout clinique (16, 35). Il repose sur des critères de dissémination : - dans le temps : évolution par poussées successives, - dans l espace : présence d au moins deux lésions distinctes dans le SNC (névraxe et nerf optique). L examen neurologique doit mettre en évidence une atteinte du système nerveux central donnant à l examen clinique des signes traduisant une atteinte prédominante de la substance blanche (atteinte des faisceaux moteurs ou sensitifs, du tronc cérébral, du cervelet). L évolution est caractérisée soit par une progression des symptômes sur au moins 6 mois, soit par la survenue de 2 poussées séparées par un intervalle d au moins un mois. Enfin, un âge de début compris entre 18 et 50 ans vient compléter le tableau clinique. L absence d une autre affection pouvant expliquer les symptômes et signes doit être prouvée (en l absence d un critère de certitude, autre que l anatomopathologie) 2. Imagerie par résonance magnétique nucléaire L imagerie par résonance magnétique nucléaire (IRM) a permis de bouleverser à la fois l analyse, la compréhension et la connaissance de l histoire naturelle de la SEP. Les lésions de démyélinisation apparaissent sous la forme de zone d hypersignal en T2. Elles prédominent dans les régions riches en myéline. L'injection de gadolinium (qui traverse la barrière hématoencéphalique) permet de rehausser les signaux et de localiser les plaques datant de moins de 3 mois, permettant de distinguer les lésions récentes des anciennes et donc de suivre l évolution de la maladie. L'IRM encéphalique est l'examen de choix lorsqu'une SEP, est suspectée. Elle est anormale dans près de 90 % des cas. Les lésions prédominent au contact des ventricules cérébraux. Les aspects observés lors de l IRM ne sont pas spécifiques et peuvent être rencontrées au cours d autres affections (neurosarcoïdose, collagénose, lésions vasculaires...). L analyse de l IRM est aujourd hui une étape essentielle. Il ne faut pas assimiler «plusieurs anomalies du signal de la substance blanche en T2» et SEP. Le diagnostic automatique est dangereux. 3. Étude LCR Le LCR est anormal dans 90 % des cas de SEP définie et dans 40 % de SEP probable. - Le taux des immunoglobulines G est élevé du fait d une synthèse intrathécale. Leur distribution est oligoclonale et reste stable en cours d'évolution. Toutefois, il existe une contamination du LCR par le sérum, consécutive à la perturbation de la barrière hématoencéphalique (BHE) qui entraîne aussi une élévation du taux d'igg. Il est donc nécessaire de distinguer cette transsudation de la synthèse intrathécale en se fiant à l'index d'igg (quotient du rapport IgG/albumine du LCR et du rapport IgG/albumine du sérum). Un index supérieur à 0,70 est considéré comme traduisant une synthèse intrathécale. - Il coexiste une hypercytose modérée faite de lymphocytes normaux, compris entre 5 et 20 éléments/mm 3 ; un taux supérieur à 50/mm 3 doit faire rediscuter le diagnostic de SEP, une hyperprotéinorachie modérée. Aucune de ces anomalies n est spécifiques. Elles peuvent être observées dans d autres affections inflammatoires ou infectieuses du système nerveux central (atteintes neurologiques du SIDA, syphilis, neurobrucelloses, méningites). 4. Potentiels évoqués L'étude des potentiels évoqués (PE) visuels, auditifs, somesthésiques et moteurs permet de détecter une dissémination infraclinique des lésions mais il n'y a pas de corrélation nette avec la clinique (cf Tableau II). Des potentiels évoqués anormaux renforcent la notion de dissémination dans l'espace des lésions de sclérose en plaques. 5. Critères de diagnostic selon Poser (29) Tableau III Poser a proposé en 1983 de combiner les résultats de l IRM, les potentiels évoqués et l étude du LCR afin d établir un diagnostic plus précoce dans l évolution de la maladie (35). Dossier 1999, XX, 1 17

17 Tableau II : Corrélation entre le taux d anormalité des PE et le caractère de la SEP PE visuels PE auditifs PE somesthésiques PE moteurs SEP définie 80 % 60 % 75 % 90 % SEP probable 50 % 40 % 50 % 60 % Tableau III : Critères diagnostic de la SEP selon Poser et al. Catégories Poussées Signes Signes IgG antérieures cliniques paracliniques oligoclonales (nombre) (nombre) (IRM, PEV,...) dans le LCR A) SEP définie A1 2 2 cliniquement A2 2 1 et 1 B) SEP définie B1 2 1 ou 1 + à l aide d examen B de laboratoire B3 1 1 et 1 + C) SEP probable C1 2 1 cliniquement C2 1 2 C3 1 1 et 1 D) SEP probable D1 2 à l aide d examens de laboratoire L ensemble des critères permet de définir deux groupes de SEP (définie ou probable). Chaque sous-groupe est subdivisé en deux sous-groupes selon les critères cliniques ou biologiques. Ils sont basés sur le nombre de poussées et de signes cliniques, les signes paracliniques (IRM, potentiels évoqués, bilan urodynamique) et la distribution oligoclonale des IgG dans le LCR. Cotation du handicap (cf Annexes 2 et 3) La cotation du handicap dans la SEP peut être réalisée par la cotation et les échelles de Kurtzke, définies en 1955 et révisées en 1983, restent encore aujourd hui les outils les plus utilisés (23). 1. Cotation de Kurtzke La cotation est basée sur l étude de tous les paramètres fonctionnels évalués un à un. Les fonctions pyramidale, cérébelleuse, du tronc cérébral, sensitive, du transit intestinal ainsi que les fonctions urinaire, visuelle, cérébrale, mentale et autres fonctions sont étudiées. Chacune de ces huit fonctions est cotée de 0 à 6. Un score de 0 correspond à une fonction normale, un score de 6 à une perte totale de la fonction (cf annexe 2). 2. Échelles de Kurtzke : DSS et EDSS À partir de cette cotation, une échelle a été établie : DSS (Disability Status Scale), notée de 0, stade de normalité des fonctions physiologiques sus-citées à 10 correspondant au décès lié à la SEP. N étant pas assez sensible aux changements, chaque grade a été divisée en deux (27), constituant l échelle étendue EDSS (Expanded Disability Status Scale), désormais utilisée (cf annexe 3). L utilisation de l EDSS comme critère de jugement n est pas considéré par certains auteurs comme un indicateur fiable de la progression de la maladie. 3. Autres critères Il existe également d autres scores permettant l évaluation de l atteinte du patient tels l index ambulatoire, (Ambulatory Index : AI); l indice de gravité de la maladie de Mickey, ISS (Illness Severity Score), le score de l examen neurologique standard, SNE (Standard Neurologic Examination Score) et le B.B.T. (Box and Block Test) et le 9 H.P.T. (9 Hole Peg Test). Dossier 1999, XX, 1 18

18 RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES 1 - Alperovitch A. Épidémiologie de la sclérose en plaque. Méd Thérap 1995 ; 1 : (6) : Alperovitch A, Patois E. Les études de jumeaux dans la sclérose en plaques. In twins and multiple sclerosis. Ed John Libbey. 3 - Amor S. Baker D. Multiple Sclerosis: variations on a theme. Immunol Today 1997 ; 18 (8) : Bach MA, Bach JF. Sclérose en plaque. Traité d immunologie. Médecine Science, chap 41, p ,. 5 - Brochet B. Aspects physiopathologiques, cliniques, thérapeutiques et actuels de la sclérose en plaques. Encycl. Med Chir, Neurologie, B-10, 1995,19p. 6 - Compston A. The Epidemiology of Multiple Sclerosis: principes, achievments, and recommendations. Ann Neurol 1994 ; 36 : s211-s Confravreux C. Sclérose en plaque : Epidémiologie, diagnostic, évolution, pronostic. Rev Prat 1993 ; 43 : Carrieri PB. The role of cytokines in the pathogenesis of multiple sclerosis. Int MSJ 1994 ; 1 : Cranieri E, Rosati G. Italy : a médium or hight risk area for multiple sclerosis. An epidemiologic study in Sardinia, Southern Italy. Neurology 1982 ; 32 : Currier RD. Meales Vaccination has had no effect on the occurrence of multiple sclerosis. Arch Neurol 1996 ; 53 : 12 : Dalgleish AG. Viruses and Multiple Sclerosis. Acta Neurol Scand 1997 ; suppl 169 : Dean G, Kurtzke JF. On the risk of multiple sclerosis according to the age of immigration to South Africa. Br Med J 1971 ; 3 : Ebers GC, Bulmman DE. A population-based study of multiple sclerosis in twins. N Engl J Med 1986 ; 315 : Ferrey G. Troubles psychiques et sclérose en plaques. Encycl Med Chir Paris, Psychiatrie, A45, Georges JL, Martin-Beuzat. S. Manifestations ophtalmiques de la sclérose en plaques. Encycl Med Chir ORL- Ophtalmologie 1989, 3630, Gout O, Fontaine O. Diagnostic de la sclérose en plaque. Med Thérap 1995 ; 1 (6) : Haegert DG, Marrosu MG. Genetics susceptibility to Multiple Sclerosis. Ann Neurol 1994 ; 36 (S2) : S204-S Hauw JJ, Hénin D. Neuropathologie de la SEP. «La SEP et les affections de la substances blanches cérébrales chez l adulte. Ed Saurams Médical p Jersild C, Haussen GS. Histocompatibility determinants in multiple sclerosis with special reference to clinical course. Lancet 1973 ;2 : Dossier 1999, XX, Julien J, Ferrer X. Multiple sclerosis: an overview. Biomed Pharmacother 1989 ; 43 : Kurdi A. Different B lymphocyt alloantigen associated with MS in Arabs and Northern Europeans. Lancet 1977 ; 1 : Kurtzke JF, Hyllested K. Multiple sclerosis in the Faroes Islands. Neurology 1986 ; 36 : Kurtzke JF. Rating neurologic impairment in MS : an expanded disability status scale (EDSS). Neurology 1983 ; 33 : Martyn CN, Gale CR. The Epidemiology of multiple sclerosis. Acta Neurol Scand 1997 ; S169 : Munch M, HvasJ. The implications of Epstein-Barr virus in multiple sclerosis - a review. Acta Neurol Scand 1997 ; S169 : Norby E, Link H. Measles virus antibodies in MS. Arch Neurol 1974 ; 30 : Orgogozzo JM, Brochet B. SEP aspects cliniques et évolutifs ; «La SEP et les affections de la substance blanches cérébrale chez l adulte». Ed Saurans Médical p Perron H, Garson JA. Molecular identification of a novel retrovirus repeatedly isolated from patients with multiple sclerosis. Proc Natl Acad Sci 1997 ; 94 : Poser CM, Paty DW, Scheinberg et al. New diagnostic criteria for MS : guidelines for research protocols. Ann Neurol 1983 ; 13 ; Romagnani S. Biology of Human TH1 and TH2. J Clin Immunology 1995 ; 15 (3) : Rosati G. Descriptive Epidemiology of Multiple sclérosis in Europe in the 1980s: a Critical Overview. Ann Neurol 1994 ; 36 (S2) : S Raine CS. Multiple sclerosis pivotal role for the T cells in lesion development. Neuropathol Appl Neurobiol 1991 ; 17 : Sadovnick AD, Armstrong H. A population-based study of MS in twins: update. Ann Neurol 1993 ; 33 : Shanmugan A, Tournier-Lasserve E. Physiopathologie de la sclérose en plaque. Méd Thérap 1995 ; 1 (6) : Schumacher GA, Beebe GW, Kibblers RF, Problems of experimental trials of therapy in MS. Ann NY Acad Sci 1965 ; 122 : Van Noort J.M. Immun intervention strategies und EAE. Int MSJ 1994 ; 1 : Wucherpfennig KW, Weiner. T cell recognition of myelin basic protein. Immun Today 1991 ; 12 : Trapp BD, Peterson J Ransohoff RM, Rudick R, Möek S, Bö L. Axonal transection in the lesions of multiple sclerosis. N Engl J Med 1998 ; 338 :

19 DEUXIÈME PARTIE : TRAITEMENTS TRAITEMENT DES POUSSÉES AIGUËS : CORTICOTHÉRAPIE ACTH Méthylprednisolone TRAITEMENT DE FOND Immunomodulateurs : Interféron bêta-1a et Interféron bêta-1b Immunomodulateurs en cours d évaluation Acétate de glatiramère (Copolymère 1) Immunoglobulines normales Immunosuppresseurs en cours d évaluation Azathioprine Cyclophosphamide Ciclosporine A Méthotrexate Mitoxantrone TRAITEMENT SYMPTOMATIQUE Troubles sensitifs (Vitamines B 12) Troubles sensitifs douloureux Manifestations paroxystiques Spasticité Troubles urinaires Fatigue RÉÉDUCATION STRATÉGIE THÉRAPEUTIQUE Dossier 1999, XX, 1 20

20 INTRODUCTION Parmi les approches thérapeutiques de la sclérose en plaques (SEP), certaines visent à lutter contre la réaction auto-immune ou les phénomènes inflammatoires, d autres à promouvoir la remyélinisation et la réparation des lésions. Enfin, la rééducation doit aider à la correction des symptômes sur le mouvement, mais aussi apporter des compensations pour une meilleure adaptation à la vie courante. Plusieurs phases dans la progression du handicap fonctionnel vont nécessiter des prises en charges spécifiques : la phase autonome, la phase d autonomie en fauteuil et la phase de dépendance. TRAITEMENT DES POUSSÉES AIGUÊS : CORTICOTHÉRAPIE En bref L'hormone adréno-corticotrope hypophysaire (ACTH) ou tétracosactide apporte une amélioration significative à court terme (mais qui n'est plus présente à 6 mois) dans le traitement de la SEP en poussées (par accélération de la récupération) mais elle est sans effet sur la prévention des rechutes. Les corticoïdes de synthèse - méthylprednisolone et prednisolone - utilisés à fortes doses, permettent d obtenir une amélioration significative à court terme (quelques mois) même dans les formes progressives de SEP, une amélioration de la fonction pyramidale, un raccourcissement de la période de récupération après exacerbation mais est sans effet sur la prévention des rechutes. Ils agissent par leur activité anti-œdémateuse, anti-inflammatoire et immunosuppressive. Une grande variabilité de réponse est observée. La plupart des patients sont répondeurs au début mais développent une résistance secondaire Le traitement par les corticoïdes est symptomatique puisqu'il ne semble pas modifier l'état des patients à long terme. Il n'a pas été montré de différence significative entre ACTH et méthylprednisolone. Hormone adréno-corticotrope hypophysaire (ACTH) (AMM) SYNACTHENE IMMEDIAT IM et IV 0,25 mg SYNACTHENE RETARD IM 0,5 et 1 mg Tableau IV 1. Renseignements généraux et galénique 2. Mécanisme d'action L'hormone adréno-corticotrope hypophysaire (ACTH) ou tétracosactide est une corticostimuline de synthèse stimulant la sécrétion des hormones corticosurrénaliennes naturelles (glucocorticoïdes, androgènes et aldostérone). Les propriétés pharmacologiques utilisées dans le traitement de la SEP sont celles des stéroïdes de synthèse (détaillées plus loin). Tableau VI 3. Evaluation clinique dans la SEP Les premières études d efficacité des stéroïdes dans le traitement de la SEP ont été menées avec l ACTH. Lors de la première étude réalisée dans le traitement de la SEP en poussées, sur un faible effectif, l administration de 60 UI d ACTH deux fois par jour par voie IM pendant 2 semaines, a permis d obtenir une amélioration clinique significative (19). Une étude portant sur un effectif plus important (197 patients) (2) est souvent citée comme référence en faveur du traitement par l ACTH. Hors le bénéfice rapporté semble modeste, compte tenu des 69 % de patients sous placebo améliorés. En fait, les auteurs ne donnent pas d'argument en faveur de l utilisation de l ACTH dans le traitement des poussées.` Depuis, il a été montré que l ACTH apporte une amélioration significative à court terme (mais qui n'est plus présente à 6 mois) dans le traitement de la SEP en poussées (par accélération de la récupération) mais qu il est sans effet sur la prévention des rechutes (16). Dossier 1999, XX, 1 21

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