Interactions entre les virus de I'Immunodeflclence humaine et de I'hepatite C

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1 Rev Med Interne 1998 ; 19: Elsevier, Paris Mise au point Interactions entre les virus de I'Immunodeflclence humaine et de I'hepatite C S Pol, H Zylberberg Unite d' hepatologie, hopital Necker, 149, rue de Sevres, Paris. France (Recu Ie 7 novembre 1997; accepte Ie 14 mars 1998) Resume Introduction. - La prevalence de I'infection par Ie virus de l'hepatite C (VHC) chez les patients infectes par Ie VIH est d'environ 9 % et varie en fonction des modes de contamination; il importe d'en preciser I'impact reciproque. Actualites et points forts. - Chez les patients infectes par Ie VIH, I'infection par Ie VHC est habituellement associee IIune hepatite chronique avec viremie detectable. L'infection par Ie VIH majore la replication du VHC et expose II des lesions hepatiques plus severes et II une evolution plus rapide vers la cirrhose. Cela souligne la necessite d'une prise en charge diagnostique, voire therapeutique, precoce pour ne pas laisser evoluer une maladie severe. Perspectives et projets, - Meme si I'efficacite de l'interferon a reste mediocre quant a la reponse IIlong terme, un espoir d'amelioration des resultats est apporte par les combinaisons therapeutiques, notamment avec la ribavirine. L'impact de la tritherapie anti-vih, et de la restauration immunitaire qui lui est associee, sur I'histoire nature lie et Ie traitement de I'hepatite C doit etre imperativernent evalue car les concepts acceptes aujourd'hui pourraient etre modifies dans un futur proche Elsevier, Paris virus de l'immunodeflclence humaine I virus de I'hepatlte C I interferon a Summary - Interactions between human immunodeficiency and hepatitis C viruses. Introduction. - Prevalence ofhepatitis C virus (HCV) infection in human immunodeficiency virus (HIV)-infected subjects is around 9%, varying according to the mode ofcontamination. Reciprocal interactions between the two viruses have to be evaluated. Current knowledge and key points. - HCV infection is usually associated with chronic hepatitis and detectable viremia in HIV-infected Patients. HIV infection enhances HCV replication, leading to more severe liver lesions and to a more rapid occurrence ofcirrhosis. This underlines the need for both early diagnosis and therapy in order to avoid severe evolution ofthe liver disease. Future prospects and projects. - Even though the rate oflong-term responses to interferon a is low. improvement may be expectedfrom ~ombined therapies. especially with combination including ribavirin. The impact ofboth antiretroviral triple therapy and accompanying Immune restoration on natural history and treatment ofhcv infection has to be assessed. as the above mentionedconsensual conclusions may be modified in a near future Elsevier. Paris human immune deficiency virus I hepatitis C virus I interferon a Le virus de l'immunodeficience humaine (VIH) et le virus de I'hepatite e (VHe) partagent Ies memes voies de transmission (principalement parenterale, sexuelle et verticale). Cette superposition des groupes arisque rend ~ompte d'une frequence elevee de co-infection [1]. Les Interactions entre Ies infections par Ie VIH et Ie VHe sont en cours d'etude; Ie developpement des techniques de viremic quantitative et de genotypage en a recemment pennis une analyse plus precise. II importe de preciser les interactions reciproques des infections VIH et VHe sur Ie plan clinique, biologique, histologique, virologique et therapeutique, Les questions principales sont: 1) I'in fection par Ie VHe modifie-t-elle l'histoire naturelle de!'infection VIH? 2) L'infection par Ie VIH modifie-t-elle l'histoire naturelle de I'infection VHe et Ies reponses aux traitements antiviraux? 3) Les nouvelles strategies therapeutiques antiretrovirales (tritherapie) qui permet tent une restauration de Ia reponse immunitaire vont-elles modifier l'infection virale e des patients co-infectes? EPIDEMIOLOGIE ET HISTOIRE NATURELLE DE L'INFECTION VIRALE C DANS LA POPULATION GENERALE NON INFECTEE PAR LE VIH Elles ont ete Iargement developpees dans Ies deux conferences de consensus, francaise et americaine, sur Ie VHe [2, 3].

2 886 S Pol, H Zylberberg Modes de transmission Le VHC a une transmission principalement parente rale [2-4]. Elle rend compte de la prevalence des anticorps anti- VHC chez les patients ayant recu des transfusions sanguines ou des produits derives du sang avant l'introduction des marqueurs indirects d'infection non-a, non-b en novembre 1988 et avant le depistage des anticorps anti- VHC en mars 1990 (de l' ordre de 90 % chez les hemophiles avant les traitements par solvant/detergent, de 5 a 10 % chez les sujets transfuses ou ayant recu des lots de gammaglobulines polyvalentes ou specifiques anti D contaminees), Elle explique aussi l'infection observee chez environ 70 a 80 % des usagers de drogues par voie intraveineuse (voire nasale) et les 3 % d'infections chez le personnel soignant liees aux piqures accidentelles. Les effractions cutanees avec du materiel contarnine lors de tatouages, mesotherapie, percements unique ou multiples, acu puncture ou rasages collectifs sont susceptibles de transmettre Ie VHC, comme d'autre voie de conta mination parenterale (rnedecine traditionnelle par ventouses ou scarifications rituelles). Les transmissions non parenterales chez l'immu nocompetent restent controversees. La transmission sexuelle est theoriquement possible, bien que rare ment observee : la prevalence des anti- VHC est de l'ordre de 5 % chez les homosexuels ou hetero sexuels a partenaires multiples, mais on ne peut exclure que des modes de contamination autres que sexuels en rendent compte. La transmission verticale matemofeetale est notee chez environ 3 % des enfants, et exclusivement chez ceux nes de meres virerniques [5]. On peut donc considerer qu'il n'y a pas de contre-indication liee a l'infection virale C pour une grossesse normalement menee et delivree, Les conseils concernant l'allaite ment maternel sont plus difficiles a preciser : merne si la plupart des travaux ne trouvent pas de VHC dans le lait maternel, le risque d'une transmission favorisee par des ulcerations du teton ne peut pas etre exclu; la tendance actuelle en pediatrie est de ne pas contre indiquer l'allaitement. D'autres modes de contamina tion existent puisque, apres des interrogatoires pous ses, environ 20 % des patients ayant une infection par le VHC n'ont pas de facteur de risque identifie. Chez les donneurs de sang, la prevalence des tests anti-vhc positifs se situe autour de 0,3 % en France, mais elle est plus elevee dans les pays comme l'italie du sud, l'espagne et le Japon. Cette prevalence est constamment superieure dans les populations generales non selectionnees (1,2 % de la population des Francais realisant un examen de sante systematique de la securite sociale) [6]. ontage Carcinome 3 a5% Ian Fig 1. Resume de l'histoire naturelie de l'infection virale C. Histoire naturelle 90% asymptomatique 10% symptomatique Hepatite fulminante? Infection chronique?<6,5% Portage sain? L'histoire naturelle de l'infection virale C est caracteri see par une hepatite aigue survenant 5 a45 jours apres la rencontre avec le virus. Le syndrome preicterique (arthralgies, rash cutane ou fievre) est observe chez moins de 20 % des patients et l'ictere chez environ 10 % des patients. Ce caractere le plus souvent asympto matique de l'hepatite aigue explique que le diagnostic d'infection virale C est habituellement fait a un stade d'hepatite chronique (figure 1). La realite d'hepatites fulminantes liees au VHC reste discutee: elle est sugge ree par certaines etudes japonaises et reste exceptionnelle dans la plupart des etudes europeennes ou americaines, Apres l'hepatite aigue, le risque principal de l'infec tion virale C est l' evolution vers la chronicite, observee chez 70 a 80 % des patients. Cela signifie qu'environ 30 % des patients vont guerir spontanement: la gueri son est affirmee par des transaminases durablement normales, la presence, habituellement prolongee, des anticorps anti-vhc contrastant avec l'absence d' ARN du virus detectable dans le serum; elle ne releve d'au cune prise en charge diagnostique ou therapeutique, A l'inverse, en cas d'infection chronique, une hypertransaminasemie persistante, souvent moderee, est observee dans environ 85 % des cas: il n'est alors pas justifie de rechercher l' ARN viral C, qui serait present dans plus de 95 % des cas, mais il importe de realiser la biopsie hepatique afin d'apprecier l'activite de l'hepatopathie, sa severite et de preciser au mieux les indications therapeutiques. Chez environ 15 % des patients, les transaminases pourront etre normales: pour distinguer Ies patients viremiques a transami nases normales des patients gueris non viremiques, it est recommande de chercher l' ARN du VHC. Si cette recherche est positive, signant I'infection chronique, une biopsie hepatique sera realisee montrant dans Ia

3 Infection par Ie VIH et Ie VHC 887 moine des cas des maladies hepatiques minimes et dans I' autre moitie des maladies hepatiques plus actives, avec des scores de Knodell superieurs ou egaux a5 pouvant justifier un traitement. Le risque de l'hepatite chronique C est I'evolution vers la cirrhose dans 10 a 20 % des cas. La cirrhose elle-meme expose a ses propres complications d'hy pertension portale (hemorragie par rupture de varices resophagiennes, ascite) et d'insuffisance hepatocellu laire (asterixis ou encephalopathie, ictere, sensibilite aux infections) ainsi qu'a la survenue du carcinome hepatocellulaire avec une incidence annuelle de 3 a 5 % par an apartir de la constitution de la cirrhose [7]. Trois facteurs principaux participent au risque de cirrhose: la duree de I'infection virale (superieure a 20 ans), l'age au moment de la contamination (supe rieur a40 ans) et une alcoolisation associee. Ainsi, la cirrhose est observee chez environ 10 % des patients inrectes par voie parenterale ayant moins de 20 ans d'evolution et chez 24 % de ceux ayant plus de 20 ans d' evolution. Le temps pour developper une cirrhose est de 20 ans chez les sujets ayant rencontre Ie VHC avant 40 ans et de 9 ans chez ceux ayant rencontre Ie virus apres 40 ans [8-10]. Une infection associee par le VHB favorise aussi l'apparition de la cirrhose. De facon paradoxale, les facteurs virologiques tels que le genotype viral ou la viremic quantitative, qui condi tionnent la reponse au traitement antiviral [11], ne semblent pas influencer Ie risque cirrhogene. L'histoire naturelle de l'infection virale C justifie une prise en charge diagnostique et therapeutique pre coce afin d'eviter la cascade evolutive de I'hepatite aigue a l'hepatite chronique puis a la cirrhose et au carcinome hepatocellulaire. Certaines manifestations extrahepatiques peuvent compliquer I'evolution de l'infection virale C. II s'agit principalement de manifestations auto-irnmunes (cryoglobulinemie mixte, glomerulonephrite membra noproliferative, syndrome de Gougerot-Sjogren, hepa tite auto-immune de type II, lichen plan...) ou gene rales telles que la porphyrie cutanee tardive Sporadique de type I. Un certain nombre d'arguments suggere une association entre les thyrordites auto imrnunes (notamment d'hashimoto) et l'infection virale C, quoi que Ie lien reste controverse. Cela justi fie cependant la recherche d'une affection thyror dienne sous-jacente silencieuse dans la prise en charge de tous les patients ayant une infection par Ie VHC. IMPACT DE L'INFECTION VIRALE C SUR L'HISTOIRE NATURELLE DE L'INFECTION VIII II a ete suggere que des cofacteurs puissent influen cer la progression de l'infection VIH [12]. L'infec- Tableau I. Consequences significatives de J'infection VIH sur I'infection virale C. Prevalence accrue des anti VHC [I] Variations serologiques Tests Riba indetermines [20] Seroversicns [21] Augmentation relative de la replication virale Transmission sexuelle [18] Transmission maternofoetale [16.17] Cirrhoses [10.32] Frequen ce accrue Temps moyen de constitution reduit tion virale C ne semble pas en faire partie. Deux larges series prospectives, ayant analyse des patients infectes par Ie VIH dont certains avaient une hepa tite chronique C, n'ont pas montre d'influence signi ficative de l'infection virale C sur la progression de l'infection VIH [13, 14]: 17 % des patients ayant des anti-vhc compares a 37 % de ceux n'en ayant pas avaient un sida declare; 88 % des patients ayant des anti-vhc versus 44 % de ceux n'en ayant pas avaient un taux de cellules CD4 superieur a 200/mm 3 II n'existe done pas d'argument pour sug gerer que l'infection VHC augmente la severite de l'infection VIH. IMPACT DE L'INFECTION VIH SUR L'HISTOIRE NATURELLE DE L'INFECTION VIIC Prevalence accrue Sujets non infectes parle VIH 1% 5 % 0 % I ",0% <5% 11 % 19 ans Sujets infectes parle VIH 9% IOA25 % 10% x2a3 3% 20 % 22 % 14ans Chez les patients infectes par Ie VIH, la prevalence des anti-vhc varie selon Ie facteur de risque de contamination; elle est en moyenne de 9 % compa ree aux 1,2 % dans la population non infectee par Ie VIH [13, IS] (tableau I). Elle est d'environ 5 % chez les homosexuels et de 60 a90 % chez les hemophiles et les toxicomanes par voie veineuse [13]. La fre quence de la transmission matemofeetale du VHC est augmentee en cas de co-infection par Ie VIH (20 % versus 0 a 3 %) [16, 17]. II en va de meme pour la transmission sexuelie: les conjointes d'hemophiles ayant des anti- VHC sont infectees par Ie VHC dans 3 % des cas si leur partenaire a une seropositivite VIH associee (cinq sur 164), alors qu'on ne trouve pas d'infection (zero sur 30) si leur partenaire est seronegatif pour Ie VIH (p < 0,01) [18].

4 888 Modifications serovirologfques S Pol, H Zylberberg Modifications de l'histoire naturelle L'infection par Ie VIH entraine plusieurs modifica tions des caracteristiques serologiques de I'infection VHC. Comme dans d'autres situations d'immunodefi cience, on observe chez ces patients une diminution de reactivite vis-a-vis des antigenes du virus de I'he patite C, qui augmente Ia frequence des tests serolo giques Riba indetermines (loa 25 %), definis par une reactivite vis-a-vis d'un seul anti gene [19, 20]. De plus, il existe, dans 10 % des cas environ, des pheno menes de seroreversion, definis pas Ia negativation d'une serologic anti-vhc anterieurernent positive [21]. Cette frequence majoree de Riba indetermines et de seroreversion chez les patients infectes par Ie VIH rend necessaire la recherche de I' ARN serique du VHC par PCR, et ce d'autant plus qu'il n'existe pas, chez ces patients immunodeprimes, de correlation entre I'activite serique des transaminases et I' exis tence d'une hepatite chronique. La prevalence globale d'une virernie detectable n' est pas differente chez les patients infectes ou non par Ie VIH. Dans une etude prospective comparant Ies caracteristiques de I'infection VHC chez ISO patients ayant une hepatite chronique C infectes ou non par Ie VIH, l'arn du VHC etait detecte dans des propor tions comparables chez respectivement 91 et 83 % des patients [19]. Comme le laissait suggerer I' augmentation de la transmission maternofcetale et sexuelle de l'infection VHC en cas de co-infection par Ie VIH, une augmen tation de Ia replication du VHC est observee dans toutes Ies situations d'immunosuppression. Dans une etude comparative de Ia charge virale C selon Ie statut VIH, une virernie C superieure a 10 7 copies/ml etait observee chez 50 % des patients infectes par Ie VIH contre 1,5 % des patients non infectes [21]. Si Ia majorite des etudes n'a pas montre de correlation entre I'importance de Ia viremie C et la severite de l'hepatopathie chez les immunocompetents, il se peut que cette augmentation ait des consequences chez les irnmunodeprimes. La distribution des differents genotypes du virus de l'hepatite C est intimement liee aux facteurs de risque de contamination. Le genotype I b est predominant dans les contaminations post-transfusionnelles ou spo radiques, et les genotypes Ia et 3a sont majoritaires chez les toxicomanes par voie veineuse [II]. L'infec tion par Ie VIH ne modifie apparemment pas cette dis tribution genotypique, Les infections mixtes, c'est-a dire concernant au moins deux genotypes differents, ont ete decrites relativement frequernment chez Ies hernophiles et Ies toxicomanes (respectivement 30 et 10 % des cas) et ne semblent pas plus frequentes en cas d'infection VIH [22]. Comme chez les patients immunocompetents, l'hepa tite aigue liee au VHC est habituellement asymptoma tique. II n'existe pas de donnees ciaires indiquant un risque augmente de passage a Ia chronicite chez Ies patients infectes par Ie VIH; cela peut refleter que I'infection par Ie VHC a souvent precede l'infection par Ie VIH. Les mecanismes par lequel Ie VHC entraine des lesions hepatiques n'ont pas ete c1airement determines [23]. II existe a Ia fois des arguments pour une cyto toxicite directe telle que I'efficacite rapide de l'inter feron a et les lesions plus severes chez les patients immunodeprimes (transplantes), et des arguments pour des mecanismes lesionnels immuno-induits teis que I' absence de correlation entre la charge virale C et l'intensite des lesions hepatiques, les hepatites severes pouvant survenir au decours de chimiotherapies au moment du «rebond» immunitaire ou Ia correlation entre I'Infiltrat Iymphocytaire (CD4 et CD8) intrahe patique et l'activite des lesions observees [24-26]. La plupart des etudes ont montre, en cas d'infection chronique C et de co-infection VIH, une severite accrue des lesions histologiques, Une evolution, non seulement plus frequente mais aussi plus rapide, vers la cirrhose est habituellement observee [13, 27-31]. Dans notre experience des usages de drogue ou des hemophiles ayant une infection virale C, Ia cirrhose est deux a trois fois plus frequente chez les patients infectes par le VIH. Alors que chez Ies sujets contami nes avant I' age de 40 ans, une cirrhose est presente chez II % des immunocompetents (et se constitue en 19 ans environ), elle existe chez 22 % des immuno deprimes (et se constitue en moyenne apres 14 ans d'evolution) [10, 32]. Les mecanismes expliquant une majoration des lesions en cas d'infection par Ie VIH n'ont pas ete precisement analyses. L'alcoolisation chronique, qui est un des facteurs independamment associes au risque de cirrhose chez les immunocompe tents, semblait peu intervenir chez Ies sujets infectes par Ie VIH. II se peut que I'augmentation de la repli cation virale ait un role determinant puisque c'est la seule caracteristique clinicobiologique et virologique qui distingue les sujets infectes par Ie VHC et co infectes ou non par Ie VIH [32]. L'impact sur Ia survie des patients co-infectes par Ie VIH et Ie VHC a ete variablement apprecie, Dans une etude francaise multicentrique inciuant sujets infectes par le VIH, Ia mortalite liee a une infection hepatotrope n'etait que de 0,28 %; Ia mortalite liee a une cirrhose etait de 1,4 % et celle liee au carcinome hepatocellulaire de 0,07 % [33]. A. l'inverse, dans une cohorte d'hemophiles anglais dont on sait qu'ils sont majoritairement infectes par Ie VHC, une surmortalite

5 Infection par Ie VIR et Ie VHC 889 liee a une hepatopathie ou a un carcinome hepatocel lulaire etait respectivement 16,7 (intervalle de confiance: 12,5-22,0) et 5,6 (intervalle de confiance: 1,8-13,0) superieure a celie observee dans la popula tion generale, que les hemophiles soient ou non infec tes par le VIH [34]. TRAITEMENT DE L'HEPATITE CHRONIQUE C CHEZ LES PATIENTS INFECTES PAR LE VIH L'interferon a est le seul traitement ayant une effica cite prouvee dans le traitement de I'fiepatite chronique C. Ce traitement instaure a doses standard (3 MU trois fois par semaine par voie sous-cutanee pendant 6 ou 12 mois) induit une normalisation des transaminases chez environ la moitie des patients trai tes, definissant la reponse primaire. La moitie de ces patients rechute dans les 6 mois suivants I'interruption du traitement (rechuteurs) [35]. Vingt-cinq pour cent des sujets traites sont repondeurs a long terme. Une clairance precoce de la virernie apparait comme un facteur predictif positif de reponse primaire et prolongee, La reponse a I'Interferon est correlee a une viremic faible, une heterogeneite genomique faible, un genotype autre que 1b et a I'absence de cir rhose [11]. Chez les repondeurs a long terme, il existe, dans la moitie a deux tiers des cas, une clairance de I'ARN du virus C dans Ie serum, Ie foie et les cellules rnononucleees, pouvant correspondre a une guerison [36,37]. Les etudes ayant analyse I'efficacite du traitement par interferon a de l'hepatite chronique C chez des patients infectes par le VIH [38-40] concluent de fa~on discordante, suggerant que la reponse primaire (normalisation des transaminases a la fin du traite rnent) et la reponse prolongee (observee dans 0 a 20 % des cas en cas d'infection VIH) sont equiva lentes chez les patients infectes ou non par le VIH ou, au contraire, qu'elles sont plus rarement observees en cas de co-infection VIH (in [1]). II a ete suggere que la reponse au traitement puisse etre dependante du degre du deficit immunitaire et ne soit observee que lorsque le nombre de CD4 est superieur a 500/pI. Que Ie tau x de reponse soit ou non equivalent chez les patients infectes par le VIH, il importe que l'evalua tion de l'efficacite des traitements prenne en compte les donnees virologiques qui conditionnent largement la reponse. En particulier, la frequence plus impor tame de genotype «bon repondeur au traitement» (de ~ype 3, par exemple) chez les patients toxicomanes Infectes par le VIH pourrait expliquer un taux de reponse comparable a celui observe dans une popula tion non infectee par le VIH mais infectee par un genotype viral C «mauvais repondeur» comme le genotype 1b. CONSIDERATIONS POUR LE FUTUR Les donnees precedernment expo sees concernent prin cipalement les patients infectes par le VIH avant l'in troduction de la tritherapie antiretrovirale. Celle-ci a certainement permis une amelioration de la survie [41] ; on ne peut alors exclure que l'impact de l'infec tion virale C (encore peu important car responsable de moins de 1 % de la mortalite des sujets infectes par le VIH suivis dans les services de medecine interne et de pathologie infectieuse) n'en soit ainsi modifie en termes de morbidite et de mortalite. Devront etre pris en compte le retentissement des hepatites medicamen teuses induites par les inhibiteurs de proteases [42] ou par les analogues nucleosidiques [43], probablement minoritaire, et surtout de la reconstitution immuni taire. En effet, la restauration immunologique associee a la tritherapie pourrait activer des hepatopathies jusqu'a present silencieuses si la physiopathogenie de l'infection virale C est principalement immuno induite, notamment par l'induction de clones CD8 [44] : nous avons recernment observe, comme d'autres, plusieurs cas d'evclution cirrhogene rapide parallele a l'amelioration du statut immunitaire. A l'inverse, si la physiopathogenie est principale ment liee a la cytotoxicite directe du VHC, l'absence defficacite de la tritherapie sur la charge virale C (resultats personnels) pourrait dernasquer, du fait de la survie prolongee des patients, de rares fibroses hepa tiques cholestasiantes [45] et surtout favoriser la sur venue de cirrhoses aboutissant a des insuffisances hepatocellulaires mortelles. Ces risques justifient la constitution d'observatoires visant a identifier de tels evenements. Entin, la diffusion des combinaisons the rapeutiques, associant ribavirine et interferon a, dont on connait la superiorite par rapport a l'interferon a seul, risque de modifier les resultats therapeutiques encore trop insuffisants chez les sujets infectes par le VIH [46-48]. En conclusion, la prevalence globale de l'infection VHC chez les patients infectes par le VIH est d'envi ron 9 %. L'infection par le VHC est habituellement associee a une hepatite chronique avec une virernie detectable. L'infection par le VIH rnajore la replica tion du VHC et expose a des lesions hepatiques plus severes et a une evolution plus rapide vers la cirrhose. L'efficacite de l'interferon-rr reste mediocre en termes de reponse a long terme. Si l'impact de l'infection virale C en termes de mortalite reste au second plan par rapport ad'autres problemes, il est toutefois important, du fait des espoirs lies a l'efficacite de la tritherapie, de mieux definir : 1) les patients pouvant beneficier d'un traitement antiviral; 2) les modalites therapeutiques (association a la ribavirine, augmenta tion des doses et des durees) pour obtenir une diminu-

6 890 S Pol, H Zylberberg tion de la mortalite et de la morbidite liee aleur hepa tite chronique C; 3) Ie retentissement des nouveaux traitements antiretroviraux sur l'infection virale C, Nous entrons dans une nouvelle ere dont it ne faut meconnaitre ni les espoirs ni les dangers. REFERENCES Zylberberg H, Pol S. Reciprocal interactions between human immunodeficiency virus and hepatitis C virus infections. Clin Infect Dis 1996; 23: Conference de consensus. Hepatite C: depistage et traitement. Gastroenterol Clin 8iol1997 ; 20 (suppl) : NIH Consensus Development Conference. Management of hepatitis C. Hepatology 1997 ; 26 (suppl) : Serfaty L. Noubaum JB, Elghouzzi MH. Giral P, Legendre C. Poupon R. Prevalence. severity and risk factors of liver disease in blood donnors positive in a second generation anti-hepatitis virus screening test. Hepatology 1995 ; 2 : Ohto H. Terazawa S. Sasaki N. Sasaki N. Hino K. Ishiwata C et al. Transmission of hepatitis C virus from mother to infants. 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